溶剂残留的检验方法

残留溶剂分析方法验证方案

残留溶剂分析方法验证方案引言：残留溶剂是指在制药、食品、化妆品、印刷等工业生产过程中可能残留在最终产品中的有机溶剂。

残留溶剂的检测和分析对于保障产品质量和消费者的健康非常重要。

本文将介绍一个残留溶剂分析方法验证的方案，确保该方法能够准确、可靠地检测残留溶剂。

一、验证目的和范围1.验证目的：验证残留溶剂分析方法的准确性、精密度、特异性、灵敏度和线性范围等性能指标。

2.验证范围：本验证方案适用于残留溶剂分析方法的验证。

二、验证实验设计1.准备样品：收集一批含有已知浓度残留溶剂的样品，确保样品的浓度分布能够覆盖方法的线性范围。

2.准备溶剂标准品：根据实际需要，准备残留溶剂的标准品，浓度与样品中的残留溶剂浓度相对应。

3.确定分析方法：根据实际情况，选择一种适用的残留溶剂分析方法，确保该方法能够准确地检测样品中的残留溶剂。

4.验证参数：(1)准确性：通过对样品添加已知浓度的残留溶剂标准品，并进行多次重复测定，计算准确度参数。

(2)精密度：通过对样品进行多次重复测定，计算精密度参数。

(3)特异性：通过对样品进行干扰试验，判断分析方法是否能够准确检测出残留溶剂。

(4)灵敏度：通过对样品进行逐步稀释，测定最低检测限，并评估方法的灵敏度。

(5)线性范围：通过对样品不同浓度的残留溶剂进行测定，并绘制标准曲线，估算线性范围和相关系数。

三、验证结果和数据分析1.准确性参数：根据重复测定数据，计算准确度参数，如相对标准偏差（RSD）和回收率。

2.精密度参数：根据重复测定数据，计算精密度参数，如RSD。

3.特异性结果：记录干扰试验结果，判断方法是否能够准确检测出残留溶剂。

4.灵敏度结果：记录最低检测限，并评估方法的灵敏度。

5.线性范围结果：通过绘制标准曲线，记录线性范围和相关系数。

四、验证结论和建议1.准确性和精密度：根据验证结果，评估方法的准确性和精密度，并根据实际需要确定接受范围。

2.特异性：确认方法的特异性，并排除其他可能的干扰物。

残留溶剂测定法

残留溶剂测定法残留溶剂测定法1 简述药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。

本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。

本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。

2 仪器和用具2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。

2.2 计算机，安装工作站软件。

2.3 色谱柱2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。

2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。

2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。

2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。

2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。

2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。

3 供试品溶液和对照品溶液的制备3.1 供试品溶液的制备3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。

残留溶剂分析方法验证方案DOC

残留溶剂分析方法验证方案DOC一、目的和范围该验证方案的目的是验证残留溶剂分析方法的适用性和可靠性，以确保其在实际样品中的准确性和精密性。

该验证方案适用于分析实验室中使用的残留溶剂分析方法，包括仪器和设备的检验的验证。

二、实验室设备和试剂1.装备：（1）高效液相色谱仪（HPLC）（2）气相色谱仪（GC）（3）质谱仪（MS）2.试剂：（1）残留溶剂标准物质（2）气相色谱柱（3）质谱校准物三、验证参数1.准确性：通过添加已知浓度的标准物质到实际样品中，检测其残留浓度与添加浓度之间的差异来评估方法的准确性。

2.精密性：通过重复测定同一样品多次，计算相对标准偏差（RSD）来评价方法的精确性和重复性。

3.线性范围：通过在一系列浓度范围内测定溶剂标准物质的浓度，并绘制峰面积与浓度的线性回归曲线来评估方法的线性范围。

4.检出限和定量限：通过测定稀释系列标准物质的峰高或峰面积，并根据信号噪声比进行计算来确定方法的检出限和定量限。

四、方法验证步骤1.准备一系列已知浓度的溶剂标准物质，尽量覆盖预计样品中的溶剂浓度范围。

2.对每个标准物质进行HPLC、GC和MS的分析，记录峰高或峰面积。

3.根据测定结果绘制标准曲线，并计算线性回归方程和相关系数。

4.确定方法的线性范围，并计算线性回归曲线的斜率、截距和相关系数。

5.随机选择多个实际样品并进行多次测定（至少3次），计算RSD。

6.将已知浓度的标准物质添加到实际样品中，分析其残留浓度，并与已知浓度进行比较，计算准确性。

7.测定不同浓度的稀释系列标准物质的峰高或峰面积，并计算检出限和定量限。

8.整理实验数据并进行统计分析，评估方法的可靠性和适用性。

五、验证结果与评价根据验证结果，对方法的准确性、精密性、线性、检出限和定量限进行评价。

如果结果符合规定的标准和要求，则证明方法可靠且可应用于实际样品中。

如果结果不符合要求，则需要对方法进行修正或重新验证。

六、记录和报告将验证过程的所有数据、结果和评价进行详细记录，形成验证报告。

溶剂残留测定法

检测灵敏度即可；对于沸点过高的溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲亚砜
(DMSO),聚乙二醇等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，不适宜采用顶空法。
三、残留溶剂的测定方法
2.溶液的制备：空白溶液，供试品溶液和对照品溶液
A. 溶解性（应重视）
供试品要能完全溶解（特殊情况下，常温下不能溶解的能热溶解的也行），对照品也要能完全溶解。通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)或其他适宜溶剂。
(4)弱极性色谱柱：固定液为(5%)苯基-ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ95%)甲基聚硅氧烷(DB-5)、 (5%)二苯基-(95%)二甲基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。
2. 填充柱
以直径为0.18-0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
三、残留溶剂的测定方法
1.如何根据已有的方法进行残留溶剂的检测？ A. 根据质量标准确定实验方案
30～60分钟； ③ 采用高沸点的溶剂（如DMF,DMSO）时，每次进样之后最好程序升
温时柱子高温烧一段时间。
三、残留溶剂的测定方法
④ 系统适用性试验
(1)用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于 5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。
(2)色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。拖尾因子应≤2.0。
顶空平衡时间：一般为30～45分钟，以保证供试品溶液的气-液两相有足够的时间达到平衡。顶空平衡时间通常不宜过长，如超过60分钟，可能引起顶空瓶的气密性变差，导致定量准确性的降低。
对于生产过程中引入的有机溶剂，应在后续的生产环节予以有效去除。除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须对生产过程中引入的有机溶剂依法进行该项检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂或未在正文中列有此项检查的各品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按通则“0861 残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的限度规定。

溶液直接进样法测定残留溶剂(中药制剂检验课件)

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三、拓展知识
气相色谱法的流动相为气体，称为载气；色谱柱分为填充柱和毛细管柱两种。进样方式一般可采用溶液直接进样或顶空进样：顶空进样适用于固体和液体供试品中挥发性组分的分离和测定。将固态或液态
的供试品制成供试液后，置于密闭小瓶中，在恒温控制的加热室中加热至供试品中挥发性组分在非气态和气态达至平衡后，由进样器自动吸取一定体积的顶空气注入色谱柱中。
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二、必备知识
毛细管柱顶空进样等温法测定残留溶剂系统适用性试验
（1）用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000。（2）色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。（3）以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰
面积之比的相对标准偏差（RSD）应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%。
定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液色谱峰面积不宜超过供试品溶液中对应的残留溶剂色谱峰面积的2倍。
必要时，应重新调整供试品溶液或对照品溶液的浓度。
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二、必备知识
毛细管柱顶空进样系统程序升温法测定残留溶剂
测定法
当需要检查有机溶剂的数量较多，且极性差异较大时，可采用此法。色谱条件：柱温一般先在40℃维持8分钟，再以每分钟8℃的升温速率升至
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二、必备知识
毛细管柱顶空进样系统程序升温法测定残留溶剂
计算
（1）限度检查除另有规定外，按各品种项下规定的供试品溶液浓度测定。以内标法测定时，
供试品溶液所得被测溶剂峰面积与内标峰面积之比不得大于对照品溶液的相应比值。以外标法测定时，供试品溶液所得被测溶剂峰面积不得大于对照品溶液的相应峰面积。（2）定量测定按内标法或外标法计算各残留溶剂的量。

包装材料溶剂残留量测定法

包装材料溶剂残留量测定法国家食品药品监督管理局国家药品包装容器(材料)方法标准(试行) YBB00312004 包装材料溶剂残留量测定法Baozhuangcailiao Rongji Canliuliang Cedingfa The test method for residue of solvent in Packaging Materials本法适用于药品包装材料中残留溶剂的测定。

本法以气一固平衡为基础，取一面积的试样置于密封容器内，在一定的湿度和时间条件下，试样中残留的有机溶剂受热挥发，达到平衡后，取定量顶空气气体注入色谱仪中分析，以保留时间定性，峰面积(或峰高)定量。

结果以mg/m2表示。

色谱条件与系统适用性试验色谱柱可选用能满足待测溶剂分离要求的填充色谱柱或毛细管色谱柱。

填充色谱柱：一般用聚乙二醇PEG-20M。

理论板数：不得低于1000。

毛细管色谱柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间要吧互代使用。

理论板数：不得低于5000。

1、非极性色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷。

2、极性色谱柱：聚乙二醇PEG-20M。

3、中极性色谱柱：6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷。

4、弱极性色谱柱：5%苯基-95%甲基聚硅氧烷。

一般选用：色谱柱：100%的二甲基聚硅氧烷0.53mm乘以1.2µm乘以30m检测器：氢火焰离子检测器测定条件(供参考)：柱温70℃，汽化温度180℃，检测温度190℃。

分流比：5：1 氮气5ml/min，氢气40 ml/min，空气450 ml/min 分离度：大于1.5 可分离乙醇、异丙醇、要酮、乙酸乙酯、甲苯、乙酸丁酯、二甲苯。

供试品的制备按内表面积3~5cm2/ml，的比例取样，按产品项下规定制备供试品，置于适宜体积的玻璃容器内，密闭。

对照品的制备1、微量进样器取适量待测有机溶剂，注入已密封的适当体积的玻璃容器内(容器内装有3颗玻璃珠)。

根据待测有机溶剂的密度和体积，计算有机溶剂的量。

包材、油墨“溶剂残留量”的检测方法

包材、油墨“溶剂残留量”的检测方法仪器:气相色谱仪检测器（氢火焰离子检测器）色谱柱:25%FEG-1500，301有机担体，柱长2m,内径2mm（也可以采用专业的毛细管柱）条件:柱室温度90℃检测器温度：150℃气化室温度：150℃1.包装材料溶剂残留量的检测采用气相色谱仪或等同原理的仪器，按生产实际使用溶剂的种类配制标准溶剂样品，用微升注射器取0.5μl、1μl、2μl、3μl和4μl样品，换算成质量。

将样品分别注入用硅橡胶密封好的清洁干燥的500ml三角瓶中，送入80±2℃恒温烘箱中放置30分钟后，用5ml注射器从瓶中取1ml气体，迅速注入色谱仪中测定。

以其出峰总面积值分别与对应的样品质量做出标准曲线。

裁取0.2m2样品，将样品迅速裁成10mm×30mm碎片，放入清洁的、在80℃条件下预热的500ml三角瓶中，用硅胶塞密封，送入80±2℃恒温烘箱中加热30分钟后，用5ml注射器取1ml瓶中气体注入色谱仪中测定。

以出峰总面积值在标准曲线上查出对应的溶剂残留量，试验结果以mg/m2 表示。

2.油墨溶剂残留量的检测采用气相色谱仪或等同原理的仪器，按产品标准要求的溶剂种类配制标准溶剂，将每种溶剂用10μl进样器通过密封胶塞向300ml输液瓶中注入1μl标准溶剂，放入80±1℃恒温烘箱中20分钟后取出，隔日再放入50±1℃恒温烘箱中20小时以上，取出后用1ml注射器分别从瓶中抽取0.2、0.6、0.8、1.0ml的气体进行测试，做出标准曲线。

将油墨在双向拉伸聚丙烯薄膜上制成印样，悬空放置2小时，将试样裁切成4条，规格为5cm×10cm，总面积为200cm2，立即置于300ml输液瓶中塞紧瓶口，置于80±1℃恒温烘箱中30分钟，取出后用1ml注射器抽取气体，注入色谱仪测定，以出峰总面积值在标准曲线上查出对应的溶剂残留量，试验结果以mg/m2表示。

残留溶剂GC检查方法的设计验证

02
溶剂
03
温度
04
不分流进样
05
顶空瓶体积
八、提高灵敏度
利用盐析作用，即在水溶液中加入无机盐（硫酸钠）来改变挥发性组分的分配系数。常用高浓度，甚至用饱和浓度。盐析作用对极性组分的影响远大于对非极性组分的影响。
例如在水溶液样品溶剂中加入0.01mol/L氯化钠溶液可使甲醇、乙醇灵敏度提高5倍（这种方法不常用）。
不可研磨样品，必须原态取样
01
不可超声、不能加热溶解样品
02
样品置顶空瓶中压盖后可以超声、加热
03
样品与对照品配制方法一致，避免基质效应
04
前述三类溶剂取样量尽可能大，至少0.1g/ml
05
四、供试品制备
01
进样方式首选顶空，基线干净
02
卤代烃直接进样容易灭火
五、进样方式
ICH限度并不是最高要求
不主张使用污染性大、毒性大的溶媒！
前述三类溶剂如果顶空进样应选择K小的溶媒！
其次溶媒是否能溶解待测溶剂？
水、DMF、DMSO、不挥发酸碱溶液，不可使用盐酸液和氨水，顶空进样可选择在80~90°C加热能溶解样品的试剂。
苯、甲苯、三氯甲烷等水溶性不好的溶剂，可先用少量乙醇或甲醇溶解待查溶剂再用水稀释。
三、溶媒
直接进样：
水、合适的有机溶媒或混合液。对于非极性色谱柱，水对柱有影响，会缩短柱的使用寿命。
A
B
顶空小平加盖后可超声加热助溶
有报道加5%SDS助溶。
助溶方式：
不可超声或加热助溶＊，以免残留溶剂挥发；如果顶空进样，样品置顶空瓶封盖之后可以超声或加热溶解。
大颗粒样品不可以研磨取样，只能取原态样品（或冷冻粉碎）。

溶剂残留量的检测方法

溶剂残留量的检测方法
溶剂残留量的检测方法是一种用来检测制剂中溶剂残留量的方法，是一个了解成品有效性和安全性的重要步骤。

主要用于检测制剂中残留的有毒、有害及挥发性物质，以评估制剂的质量标准。

溶剂残留量的检测方法主要包括以下几种：
1. 热重法
利用热重仪，在不同的温度下测定溶剂残留物的热重比，来测定残留物的量。

这种方法能够进行溶剂残留量的快速检测，但受温度的影响，精度较低。

2. 薄层色谱法
利用色谱层析仪，将溶剂残留物分离，并通过光度计测定各组分的含量，据此检测溶剂残留量。

可以同时测定多种溶剂残留量，准确度较高。

3. 气相色谱法
利用气相色谱仪，将溶剂残留物分离，然后通过测定检测的色谱图上各个峰的强度，据此检测溶剂残留量。

这种方法测定的结果准确，能够快速检测溶剂残留量，但设备昂贵，耗时长。

4. 比重法
利用比重计，测定溶剂残留物的比重，来检测残留物的含量。

这种方法检测速度快，耗时短，但精度较低，仅适用于少量溶剂。

5. 滴定法
通过对溶剂残留物进行滴定，用一定量的滴定液，测定溶剂残留物的含量，从而检测残留物的含量。

这种方法的准确度较高，但耗时较长，不适用于大量溶剂。

6. 气溶胶质谱法
利用气溶胶质谱仪，测定溶剂残留物的含量，从而检测残留物的含量。

这种方法测定的结果准确，耗时短，但设备价格昂贵，不适用于小规模检测。

以上就是溶剂残留量的检测方法，不同的检测方法具有不同的优势和劣势，根据实际需要，选择适合的检测方法来检测溶剂残留量，以保证制剂的质量标准。

残留溶剂的检测方法

残留溶剂的检测方法
残留溶剂的检测方法有多种，以下是常见的几种方法：
1. 气相色谱法（GC）：将样品中的残留溶剂蒸发并通过气相色谱仪进行分析，根据溶剂在色谱柱中的保留时间和峰面积来判断溶剂的存在与浓度。

2. 液相色谱法（HPLC）：将样品中的残留溶剂溶解，并通过高效液相色谱进行分离和定量分析，根据溶剂的峰面积和峰高来判断溶剂的存在与浓度。

3. 红外光谱法（IR）：通过将样品与红外辐射光相互作用，根据溶剂在红外光谱中的特征吸收峰来判断溶剂的存在与浓度。

4. 质谱法（MS）：将样品中的溶剂分离并通过质谱仪进行分析，根据溶剂的分子质量和质谱图谱来判断溶剂的存在与浓度。

5. 核磁共振法（NMR）：通过核磁共振仪将样品中的溶剂与磁场相互作用，根据溶剂的核磁共振峰来判断溶剂的存在与浓度。

这些方法可以单独使用，也可以结合使用来提高检测的准确性和可靠性。

在实际应用中，选择适合的检测方法需考虑样品的性质、检测的目的以及检测的灵敏度和准确性要求等因素。

残留溶剂的测定方法

• （2）配制浓度的确定 • 限度检查：对照品溶液浓度一般配制成要求的限度浓
度即可。 • 定量测定：对照品溶液的浓度应根据被测样品中残留
溶剂的实际浓度而定。浓度相差最好不超过两倍为宜。必要时，应重新调整。 • 药典上规定供试品取样量为0.1～1g，最好不超过0.5g，取样量越大，灵敏度越高，但回收率越不容易符合要求。
▪ 缺点：需要特定的顶空进样装置，成本较高，对沸点较高的溶剂检测灵敏度不够，一般多应用于沸点100℃ 以下的溶剂
• 现一般采用自动顶空进样器
（2）直接进样
• 指将样品定量溶解于适当溶剂中,准确量取适量注入气相色谱仪测定溶剂残留量的进样方法。进样体积一般为2μL 以下。本法为通常采用的方法,适用于受热不易分解的样品
通风的主要目的是为了置换室内的空气，改善室内空气品质，是以建筑物内的污染物为主要控制对象的。
根据换气方法不同可分为排风和送风。排风是在局部地点或整个房间把不符合卫生标准的污染空气直接或经过处理后排至室外；送风是把新鲜或经过处理的空气送入室内。
对于为排风和送风设置的管道及设备等装置分别称为排风系统和送风系统，统称为通风系统。
• 2.进样方式（1）顶空进样 • 顶空进样又分为溶液顶空和固体顶空。一般采用溶液
顶空，就是将样品溶解于适当溶剂中,置顶空瓶中保温一定时间,使残留溶剂在两相中达到气液平衡,定量取气体进样测定。
▪ 优点：在较低温度下进行，避免组分分解；减少溶解样品的溶剂量和样品本身对色谱系统的干扰和污染，缩短分析时间，增加色谱柱的寿命。
（二）.如何根据已有的方法进行残留溶剂的检测？
• 1.根据质量标准确定实验方案
• 主要是实验条件的选择（选择测定方法，选择色谱柱、检测器、进样器等，选择合适的检测方法）

残留溶剂测定法

残留溶剂测定法残留溶剂测定法1 简述药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用过，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

药物中常见的残留溶剂及限度参照《中国药典》2015年版四部通则0861附表1的规定，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留量应符合其规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制订相应的限度，使其符合产品质量标准的要求。

本法照气相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0521测定。

本测定方法适用于对各论项下未收载残留溶剂检测方法的品种中残留溶剂的检验，也可用于指导建立各论项下具体品种的残留溶剂检查方法。

2 仪器和用具2.1 气相色谱仪，带FID检测器，顶空进样器。

2.2 计算机，安装工作站软件。

2.3 色谱柱2.3.1 毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互代使用。

2.3.1.1 非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。

2.3.1.2 极性色谱柱固定液为聚乙二醇(PEG-20M)的毛细管柱。

2.3.1.3 中极性色谱柱固定液为(35%)二苯基-(65%)二甲基聚硅氧烷，(50%)二苯基-(50%)二甲基聚硅氧烷，(35%)二苯基-(65%)二甲基亚芳基聚硅氧烷，(14%)氰丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷，(6%)氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。

2.3.1.4 弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷，(5%)二苯基-(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱。

2.3.2 填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。

3 供试品溶液和对照品溶液的制备3.1 供试品溶液的制备3.1.1 顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1~1g；通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂；待测峰的峰面积。

残留溶剂测定法

残留溶剂测定法药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

药品中常见的残留溶剂及限度见附表1，除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范(GMP)或其他基本的质量要求。

本法照气相色谱法、（通则0521)测定。

色谱柱1.毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。

(1)非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。

(2)极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG―20M)的毛细管柱。

(3)中极性色谱柱固定液为(35%)―二苯基―(65%)甲基聚硅氧烷、(50%)二苯基―(50%)二甲基聚硅氧烷、(35%)二苯基―(65%)二甲基聚硅氧烷、(14%)氰丙基苯基―(86%)二甲基聚硅氧烷、(6%)氰丙基苯基―(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。

(4)弱极性色谱柱固定液为(5%)苯基―(95%)甲基聚硅氧烷(5%)二苯基―(95%)二甲基亚芳基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。

2.填充柱以直径为0.18～0.25mm的乙二烯苯―乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。

系统适用性试验(1)用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。

(2)色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5 。

(3)以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差(RSD)应不大于5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%。

供试品溶液的制备1.顶空进样除另有规定外，精密称取供试品0.1～lg;通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N, N-二甲基甲酞胺、二甲基亚砜或其他适宜溶剂;根据供试品和待测溶剂的溶解度，选择适宜的溶剂且应不干扰待测溶剂的测定。

溶剂残留检验流程及相关法规要求

溶剂残留检验流程及相关法规要求溶剂残留检验是工业生产过程中的重要环节，对于产品质量和生产安全具有重要意义。

本文将介绍溶剂残留检验的流程及相关法规要求。

一、溶剂残留检验流程1. 确定检验项目和方法：根据产品的特点和生产工艺，确定需要检验的溶剂种类和检验方法。

常用的检验方法包括气相色谱（GC）、高效液相色谱（HPLC）等。

2. 采集样品：根据检验项目的要求，采集产品样品。

对于液态产品，可以直接将产品样品放入采样瓶中；对于固态产品，可以使用溶剂提取方法将产品中的溶剂提取出来。

3. 样品前处理：根据检验方法的要求，对样品进行前处理。

包括样品的稀释、过滤等操作。

4. 检验仪器调试：根据检验方法的要求，对检验仪器进行调试和校准，确保仪器的稳定性和准确性。

5. 注射样品：将样品注入到检验仪器中进行检测。

在注射之前，应根据检验方法的要求进行溶解和稀释。

6. 分析检测：根据检验方法的要求，设置仪器参数，进行样品分析和检测。

7. 数据处理和结果分析：对检测结果进行数据处理和结果分析，得出溶剂残留量的浓度。

8. 结果判定：根据国家相关法规和标准，将检测结果与相应的溶剂残留限量进行对比，判定样品是否合格。

9. 生成检验报告：将检验结果填写到检验报告中，包括样品信息、检验项目、检测结果等内容。

10. 结果评价：根据检验结果评价样品的质量，提出改进和优化方案。

二、相关法规要求1. GB 2760-2011《食品安全国家标准食品添加剂使用标准》：对于食品添加剂中的溶剂残留量进行了相关要求。

2. GB 5009.240-2016《食品安全国家标准食品中残留溶剂的测定气泡色谱法》：规定了食品中溶剂残留测定的方法。

3. GB/T 5009.242-2016《食品安全国家标准食品中溶剂残留量的测定过程气相色谱法》：规定了食品中溶剂残留量测定的过程。

4. GB/T 191-2008《包装物中总迁移量测定》：对于包装材料中的溶剂残留量进行了要求。

残留溶剂检查方法的选择和验证要点

残留溶剂检查方法的选择和验证要点1.目标溶剂的确定：首先需要确定被检测产品中可能存在的有害溶剂的种类。

这可以通过了解产品的生产过程、原材料的成分、工艺和使用条件等途径来确定。

根据这些信息，可以选择合适的残留溶剂检查方法。

2.检测方法的选择：根据目标溶剂的特性和检测要求，选择合适的检测方法。

常见的残留溶剂检测方法包括气相色谱（GC）、液相色谱（LC）和质谱（MS）等。

在选择时需要综合考虑灵敏度、选择性、分辨率、样品处理的复杂度和成本等因素。

3.方法的验证：选定了检测方法后，需要对其进行验证，以确保其适用于被检测的样品和检测要求。

方法的验证包括以下几个方面：a.灵敏度：评估方法的灵敏度，确定它能够检测到目标溶剂的最低浓度。

这可以通过制备一系列不同浓度的标准品，然后进行检测并绘制标准曲线来实现。

b.准确性：评估方法的准确性，即方法测定结果与真实浓度之间的一致性。

这可以通过添加已知浓度的目标溶剂到样品中，然后进行检测并比较测定值和添加量来实现。

c.选择性：评估方法的选择性，即是否能准确地检测目标溶剂，而不受其他干扰物质的影响。

这可以通过检测不同组成和浓度的干扰物质，并确定它们对目标溶剂检测的影响来实现。

d.精密度：评估方法的重复性和中间精密度，即多次重复测定样品的浓度变异程度。

这可以通过重复测定一系列样品，并计算标准偏差或变异系数来实现。

e.稳定性：评估方法的稳定性，即在一定时间内和特定条件下，方法的结果是否保持稳定。

这可以通过在不同时间点或储存条件下进行检测，并比较结果来实现。

4.样品处理：根据所选的检测方法，制定样品处理步骤。

这包括样品的提取、浓缩、净化等。

样品处理的目的是去除干扰物质，并集中、浓缩目标溶剂，以便更好地进行检测。

5.控制质量：在进行残留溶剂检查时，需要制定严格的质量控制标准，确保方法的有效性和结果的可靠性。

这包括使用适当的标准品和质控样品，以及进行日常仪器校准和质量控制操作等。

总之，选择和验证残留溶剂检查方法时，需要综合考虑目标溶剂的特性和检测要求，并进行充分的验证。

残留溶剂检查法标准操作规程

残留溶剂检查法1.目的建立残留溶剂检查法的标准操作程序2.范围适用于残留溶剂检查3.责任人QC4.程序4.1.简述药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

药品中常见的残留溶剂及限度见2010版药典二部附录VIII P附表1。

除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。

下面主要介绍溶液直接进样法4.2.仪器与用具4.2.1.色谱柱4.2.1.毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。

（1）非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。

（2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱，（3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二笨基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氢丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。

（4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。

4.2.2.填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。

4.3.试药与试液水或合适的有机溶剂溶解样品。

4.4.操作方法4.4.1.供试品溶液的制备精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解；根据品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。

4.4.2.对照品溶液的制备精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液。

如用水作为溶剂，应先将待测有机溶剂溶解在50%二甲基亚砜或N,N二甲基甲酰胺溶液中，再用水逐步稀释；若为限度检查，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液的色谱峰面积不应超过供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积得2倍。

残留溶剂的测定方法

方法：混合对照品溶液进一针，最好供试品溶液也进一针，考察专属性（可与系统适应性试验同时进行）。
• 考察指标：分离度（≥1.5）、理论塔板数（≥5000）、和拖尾因子（≤2.0）
• 4.系统适应性
• 每次分析前应进行系统适应性的考察
• 考察方式：混合对照品溶液连续进样5~6针（顶空进样法和直接进样法的不同）。
• 定义:药物中的残留溶剂（ Residual Solvent ）系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
• 研究的性质：杂质研究的范畴 • 研究的目的:控制药物质量，保障病人用药安全。 • 在原料药合成中，溶剂的选择是合成中非常关键的因
素,选择适当的溶剂可提高得率或决定药物的性质，如晶型、纯度和溶解度，从而影响疗效。同时，在某些特定的制剂生产中，其工艺也要求使用特定的溶剂。 • 但由于溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能除去，以使产品符合其规范、GMP或其他基本的质量要求。
▪ 优点：简便、无需专用设备，绝对进样量大
▪ 缺点：污染进样口及柱子，溶剂峰响应大，样品分解产物或溶剂杂质峰可能影响测定，对溶剂的纯度要求高
• 3.检测器
在药物溶剂残留检查中，一般选用氢焰离子化检测器（Hydrogen Flame Ionization Detector，FID），该检测器对烃类、芳烃类化合物有普遍响应，适合于分析多种溶剂残留，灵敏度高，是最常用的气相检测器之一。但该检测器对卤代烃类溶剂响应较差，检测灵敏度不高，在检测四氯化碳、二氯乙烷、氯仿等浓度限量较低的溶剂时可能会达不到仪器的检测器，因而在这些溶剂的检测时一般不建议使用该检测器。电子捕获检测器（Electron Capture Detector， ECD）是电负性有机化合物的专属检测器，对含X、S、O、 NO2、CN等溶剂有较高的检测灵敏度，微量ECD检测器的检出水平可达fg级，较适合分析卤代烃等溶剂。多数情况下建议采用该检测器检测四氯化碳、二氯乙烷、氯仿等溶剂。