晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)题库

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述）

2015-03-10 来源：丁香园作者：张波

曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善

了 NSCLC 患者的预后。

带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。2015 年 2 月17 日Kumarakulasinghe 等在respirology 上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情

况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。

肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在 2014 年，预计将有 224210 名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期 NSCLC 只能使用“含铂类药物

的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于 20% 的反应率和 8-10 个月的中位生存期。

随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖

和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖

于单一的癌基因表达”这一观点。具体

到 NSCLC，其癌基因依赖特性已被证明，也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物。

肺腺癌作为占据 NSCLC 总数 50% 以上的大户，是最常见的组织亚型。这样分型的意义在于，随机试验结果表明，非鳞状 NSCLC 使用铂 - 培美曲塞效果优于铂 - 吉西他滨。肺腺癌可以根据相关驱动基因突变进一步细分成更多

的亚群（图 1）。截止目前，这些驱动基因包括 EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET 基因突变和 ALK，ROS1 和 RET 基因重排。

鳞状细胞癌在 NSCLC 中排名第二，大约

占 20-30% 的病例。在鳞状细胞癌中，EGFR 基因突变非常罕见，只有成纤维细胞生长

因子受体 -1（FGFR1）的基因扩增，盘状结构域受体 2（DDR2）基因突变和 PI3KCA 基因的扩增和突变比较常见（图 1）。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常有效。

图 1. 非小细胞肺癌遗传变异的简要情况

EGFR 突变

EGFR 又叫 HER1 或者 ErbB1，

是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路

（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出

的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。

回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显

子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。

另外还有 18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。

18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致 EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约

有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥

有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。

多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率

（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。

但对于 EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，1.5 个月的 PFS 完败于化疗组

的 6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚

期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。

一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。

EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，

皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出

现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者

最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现

了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有 50% 的获得性耐药患者身上出现了前文提

及的 20 号外显子（T790M）变异。

此外，MET 扩增（5%）、HER-2 扩增（8%）、PI3K 突变（5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性