相转移催化在药物合成中的应用

相转移催化在药物合成中的应用

程方莉

摘要:介绍了相转移催化的基本原理，分别介绍了液-液相转移催化反应，固-液相转移催化反应和三相转移催化反应的特点。着重介绍了近年来相转移催化在药物合成中的应用进展，采用相转移催化技术具有操作简便、收率高、反应温和等特点，对于工艺技术的改进有重要的现实意义。

关键词：相转移催化；相转移催化剂；合成；应用

0 引言：

相转移催化（Phase Transfer Catelysis）简写是PTC，是六七十年代发展起来的有机合成新方法，也是目前药物合成和工艺改进中最具吸引力的一项新方法、新工艺，其使用范围涉及到有机合成的各种类型反应，并且能够缩短反应时间、提高反应收率和选择性。

该技术应用于非极性溶剂中具有反应条件温和、反应速度快、收率高、产品质量好等特点。因此，在近三十年来，该技术的研究与应用得到了迅速的发展。

1 相转移催化剂及反应原理

相转移催化是指一种催化剂能加速，或者能使分别处于两种互不相溶的溶剂中的物质发生反应，反应时，催化剂把一种实际参加反应的实体，从一相转移到另一相中，以便使它于底物相遇而发生反应。这种现象和过程叫相转移催化作用，这种催化剂叫相转移催化剂。

一般存在相转移催化的反应，都存在水溶液和有机溶剂两相，离子型反应物往往可溶于水相，不溶于有机相，而有机底物则可溶于有机溶剂之中。不存在相转移催化剂时，两相相互隔离，几个反应物无法接触，反应进行得很慢。相转移催化剂的存在，可以与水相中的离子所结合，并利用自身对有机溶剂的亲和性，将水相中的反应物转移到有机相中促使反应发生。

1.1 相转移催化剂

相转移催化剂有翁盐、聚醚和高分子载体催化剂三大类．其中常用的有三乙基苄基氯化铵(TEBA)、溴化四丁基铵(TBAB)、四丁基碘化胺(TBAI)、18一冠醚一6、二苯并一l8一冠醚一6、聚乙二醇一400 (PEG一400)、新洁尔灭、度米芬等。近年来，由于手性药物的大量应用，用于合成手性药物的手性相转移催化剂

成为相转移催化剂研究热点之一。例如，抗帕金森药物L一多巴类似物3，4-二羟

基苯丙氨酸(6一[ F]氟一L_多巴)是帕金森病治疗药物L一多巴的类似物，已广泛应用于帕金森氏病的早期诊断和部分肿瘤的鉴别诊断，目前，在合成中最有应用价值的是用操作简便的亲核手性相转移催化对映选择烷基化法合成较高对映纯度的6_[鹅F]氟一L一多巴[1]。所用相转移催化剂为溴化O (9)一烯丙基一N一(9-蒽甲基)辛可尼丁铵，结构如图1

H

C

2

N+

图1 手性相转移催化剂

近年来，相转移催化剂已经广泛应用于取代、消除、缩合、氧化、还原、酰化、偶联以及立体选择等反应中。

2 取代反应

2.1 亲电取代

5一硝基水杨酸是常用的医药、化工中间体，可用水杨酸和7O 硝酸于70~C 反应得到，该法腐蚀大，收率仅33% 。朱惠琴[2]以乙酸为溶剂，PEG一400为相转移催化剂，用硝酸铈铵对水杨酸进行硝化制得5一硝基水杨酸收率为63.3%，操作简便，选择性好。

图2 5一硝基水杨酸的合成

2 还原反应

2．1抗菌增效剂溴莫替林

溴莫替林是二氢叶酸还原酶抑制剂，是甲氧苄氨嘧啶(TMP)的替代性新产品。金熔[3]等合成其中间体4一溴一3，5-二甲氧基苯甲醛时以PEG一400为相转移催化剂，结果与未用相转移催化剂相比收率提高了30%。

图3 4一溴一3，5-二甲氧基苯甲醛

2．2 白藜芦醇(Resveratrol，3，4 ，5一trIhydroxystilbene)

白藜芦醇具有抗高血压，冠状动脉扩张等效果，并能抑制肿瘤发生．白藜芦醇在植物中含量低，文献报道的合成方法存在原料难得，路线复杂，收率不高等缺点。卓广澜[4]等以3，5一二羟基苯甲酸为原料，通过五步反应(反应中用相转移催化剂PEG一400)得到目标产物，收率高且反应时间缩短。

图4 白藜芦醇的合成

3 消除反应

特比萘酚(Terbinafine)是真菌角鲨烯的双氧化酶特异性抑制剂，用于治疗浅表皮肤真菌病，可VI服、局部给药，疗效好、毒性低。韩莹等[5]21在合成其重要中间体3，3-二甲基丁炔时用TBAB催化反应，使收率提高到90 %(文献未用相转移催化剂收率70% )。

图5 3，3-二甲基丁炔的合成

4 酰化反应

克林霉素磷酸酯是克林霉素的衍生物，其抗菌活性高、吸收快、水溶性好、副作用低，临床上被国内外广大医生应用，胡国强等[6]在合成克林霉素磷酸酯时，用TBAI催化磷酸化反应，得到中间体。收率85.4%。

图5 克林霉素磷酸酯的合成

5 氧化反应

酮洛芬化学名3一苯甲酰基一2一甲基苯乙酸是消炎镇痛作用强、不良反应小的非甾类抗炎药，合成报道较多，但是因为反应为非均相反应，大多存在操作复杂、生产周期长、收率低的缺点。范琦等[7]用阳离子表面活性剂度米芬(domiphen bromide)为相转移催化剂，以苯为有机相，氢氧化钠水溶液为水相，催化氧化由图9中A制得B，收率69％，纯度99.5 %，不经重结晶即可达到2005版药典的质量要求。

图6 酮洛芬的合成

6 结论展望

由此可见，相转移催化使许多用传统方法很难进行的反应或者不能发生的反应能顺利进行，而且具有选择性好、条件温和、操作简单、反应速度快等优点，具有很好的实用价值。最近又将相转移催化技术与超声波技术联用，更能缩短反应时间，提高产率。相转移催化法在药物合成中必将找到广阔的新用途。

参考文献

[1] 唐刚华，唐小兰，张岚．亲核手性相转移催化对映选择烷基化法合成6一氟一多巴[J]．中国药物化学杂志，2002，

12 (1)：39-42

[2] 朱惠琴．5一硝基水杨酸的制备[J]．中国医药工业杂志，2005，36(4)：201

[3] 金熔，王尔华，杨友田．溴莫替林的合成[J]．中国药科大学学报，2000，31(1)：l一2

[4] 卓广澜，沈振陆，姜会玲．天然产物(E)-白藜芦醇的全合成[J]．中国药物化学杂志，2002，12(3)：152—154

[5] 韩莹，黄嘉梓，屠树滋．特比萘酚的合成[J]．中国药科大学学报，2001，31(1)：8-9

[6] 胡国强，张中权，许启泰．克林霉索磷酸酯的合成[J]．中国抗生素杂志，2003，28(8)：463—464

[7] 范琦，程秀华，张琴．酮洛芬的相转移催化合成[J]．中国医药工业杂志，2005，36(11)：664—66