组合化学那些事

中国石油大学（华东）组合化学那些事姓名：温洋班级：材料化学10-2班学号：10037203摘要：科学技术是第一生产力，这是亘古不变的真理，这一点在化学生产上也能够得到体现，正是由于近代化学的发展，尤其是组合化学的全方位发展使得在与化学有关的各个领域都得到了好处。

本文主要探讨了组合化学的发展，以及它在有机合成中（本文主要讲农药合成）应用和带来的各种好处。

关键词：组合化学；组合化学发展简史；有机合成领域及农药合成的应用；组合化学展望前言：随着科学技术的发展，尤其是现代化的化学工业的发展，我们的生活也随之发生了天翻地覆的变化，几乎在我们生活中的各个方面都得到了有力的体现，可见化学发展的积极作用之大。

而由于化学这一工业所独有的学科性质，使得其在生活领域的作用尤为巨大，因为我们的生活的各个方面不可避免的都会与化学产生这样那样的关系，其作用不言自明。

而作为化学发展中的佼佼者，组合化学的发展更是给我们的生活带来了极大的好处。

1.组合化学1.1 组合化学简介组合化学是化学这一学科中最新兴起的一门工艺技术和研究方向，它一经研究发现就凸显出了它的巨大利益和研究可利用性。

并且由于它和我们的生活息息相关，其成果可以应用到我们生活的各个方面，这一点更加大了人们对他的研究。

组合化学是一门新兴技术，它兴起于上世纪八十年代，在近20年的发展中，它已引起生物学、医学和化学等领域有关研究人员的广泛重视，并已在医药研究中取得了成功经验。

早期人们利用组合化学合成多肽库，从中筛选出了许多有活性的化合物，包括抗原决定簇、抗生素、酶抑制剂、受体的配体等。

组合化学的产生被认为是合成领域的一次重大突破。

它在研究观念上打破了传统的逐一合成、逐一纯化、逐一筛选的模式。

能多、快、高、省地合成大量结构各异的分子库。

并进行快速筛选，以寻找和优化先导化合物。

因此，组合化学已成为目前化学界最活跃的研究领域之一。

除应用于医药研究催化剂筛选无机功能材料等外，在农药合成应用方面也有长足发展。

这一点正是我们下文将要重点介绍的。

组合化学的发展主要受益于固相有机合成的进步，其初期主要集中在肽和低聚核苷酸的合成上。

早在1963年，Merrifield利用固相技术合成了多肽，为组合化学的发展奠定了基础。

八十年代中期，格森建立的多中心合成法，霍顿建立的茶叶袋法中首次引入了肽库的概念。

1991年福尔克的混合-切分法的提出标志着组合化学的研究进入了一个崭新的发展阶段。

近几年来，伴随着电脑的普及和自动化水平的提高，组合化学的发展速度更为迅速，现已推广到小分子非肽化合物库的合成，许多结构复杂的化合物库已经被合成出来，大大加速了新材料的发现速度。

1.2 组合化学的原理我们接下来再来看下组合化学的合成原理是怎样的，这样既能让我们对于组合化学有一个进一步的了解，并且还能够使我们了解组合化学在农药合成中具体是如何操作的。

组合化学打破了传统合成化学的观念，不再以单个化合物为目标逐个地进行合成，而是选择一系列结构、反应性能接近的构建模块A1-An 与另一构建模块B1-Bn 进行反应得到所有组合的混合物，这样就可以一次性同步合成几个几十个甚至上万个化合物形成了化合物库。

组合合成的特点就是用少数几步反应可以得到数以万计的化合物分子，它将化学合成、组合原理和计算机辅助设计有机结合起来，在短时间内，产生大批的分子多样性群体，形成化合物库，然后采用有效的手段对库成分进行生物活性筛选，从而得到目标产物。

1.3 组合化学的数学方法：上图表明用9种（3＋4＋2）不同的反应物合成24种组成不同的化合物时的组合方法。

如果用传统的合成方法，就要进行24×3=72次合成。

现在包括将A、B、C通过联结剂固定在固定化球上，只要进行三步合成操作。

1.4 组合化学的特点可以同时制备大量的不同结构的异构体（可以同步合成一百万个以上的多肽异构体分子），操作简单，合成操作与生物活性筛选可以同时进行。

是目前新药筛选的一种重要方法。

目前，组合合成法应用最广泛的是合成多肽库。

现在应用该技术可以同步合成上百万个多肽分子，并同时进行生物活性筛选。

组合合成法与传统的合成方法相比较，最大的特点是可以同时制备大量不同结构的多肽异构体，而且简化了百分之八十以上的操作步骤，是一个高效率低成本的理想合成法。

2.组合化学的发展历史组合化学起源于人们对自然界认识、研究的加深。

众所周知,自然界仅有20种天然的氨基酸,而这些氨基酸却组成了千千万万种形态、功能各异的蛋白质。

原因有很多,其中很重要的一点就是氨基酸在构成蛋白质时,彼此之间有很多种不同的连接顺序,这就是组合原理的体现。

例如,20种氨基酸,根据组合原理,可形成206种不同的六肽(而且还不考虑空间构象)。

1963年,Merrifield利用固相技术合成了多肽,作到了产物与反应试剂的有效分离,为组合化学的发展奠定了基础。

20世纪80年代中期以后,一些科学家开始将组合原理应用到化学合成领域(最初主要是肽库的合成),其中以霍顿的“茶叶袋”(teabags)法和福尔克的混分(miｘand split);最具代表性,混分法的出现更是标志着组合化学进入了一个崭新的发展阶段。

近六七年来伴随着电脑的普及和自动化水平的提高,组合化学由最初的药物合成领域延伸到有机小分子及无机材料合成领域,大大加速了新药、新材料的发现速度。

3.组合化学在有机领域的应用组合化学在有机领域最引人注目的成就是对传统药物合成化学的冲击。

药物的开发是一个耗时耗费的过程,据报道,一种新药从开始研制到上市,需8～10年的时间,研究费用高达2～5亿美元。

药物的研制历程之所以这样长,很重要的原因是先导化合物的发现与优化速度缓慢。

组合化学能够大大加快化合物库的合成及筛选速度,从而大大加快了新药的研制速度,经过十几年的发展,组合化学方法已成为新药研制的必由之路,它的出现被誉为近年来药物合成领域的最显著的进步之一。

3.1组合化学在农药合成中的应用通过上面的介绍我们也知道了组合化学一个最大的特点就是可以产生新的材料和新的物质来供我们使用，这些新材料新物质一般对我们的生活具有重大意义。

多年来，在农药合成领域一直沿用传统的合成方法，以单个化合物为目标，一步一步合成，最终获得产物。

这种方法耗时、费力，获得新产品周期长，近年来，随着组合化学的发展，人们把它引入到农药合成领域，并取得了突破性进展，大大缩短了新农药的开发周期，降低了成本。

应用组合化学方法进行新农药合成研究，首先要进行化合物库的合成，之后要对库成分进行生物活性筛选，找到具有生物活性的物质，并确定其结构。

化合物库的设计、合成往往是比较重要的一步。

一般说来，组合化学在农药合成中的应用主要体现在三个方面，也就是说通过三种方式来进行，即固相合成法、液相合成法、带载体的液相合成法。

下面我们就来详细看下这些方法的具体应用。

3.1.1固相合成法是将反应物连接到不溶性的固相载体（solid-support）上的一种合成方法。

这种方法是从Merrifield利用树脂作为载体合成多肽的基础上发展起来的。

首先将一种反应物连接到带有链接体的树脂球载体上，然后再与另一反应物反应，生成连接在载体上的产物，最后经过滤、洗涤，使反应物与反应液分离，再经断裂反应，得到所需化合物，这种方法不需要复杂的操作和提纯步骤，所以固相合成能实现反应的自动化。

目前常用的载体有合成树脂、硅胶、玻璃和纤维素等，其中以树脂使用较多。

喻爱明等人用固相合成法合成了具有除草活性物质的先导化合物--氢化脲嘧啶，他们选择Wang 树脂作为载体，进行固相组合，合成构建氢化脲嘧啶化合物库，丙烯酸酰氯与Wang树脂作用，得到固载的丙烯酸酯，与伯胺经迈克尔加成反应生成仲胺，随后与异氰酸酯加成得到脲，在酸催化下从树脂上解离的同时关环，从而得到氢化脲嘧啶，在此基础上通过变化取代基组合合成了含9种氢化脲嘧啶的小化合物库它们的结构经GC-MS 所证实。

固相有机合成法是构建化合物库的主要方法，但这种方法也有其局限性，如需要选择合适的载体和连接基，有额外的连接载体和从载体上解离的反应步骤，需要有合适的检测方法和分析方法等。

3.1.2液相组合合成，顾名思义反应都在液相中进行，不需要额外的连接载体，与固相组合合成相比具有易于实现，减少了与载体连接和解离步骤等优点，但是产物纯化困难，由于一般的小分子有机物的合成易于在液相中进行，故其应用范围比较广泛。

李斌等人报道了在液相条件下，采用组合化学中的索引方法，用苯异氰酸酯与胺反应，设计并合成了一个含除草剂敌草隆和灭草隆的25个脲类化合物库，用含异氰酸酯基团或胺基团的树脂对产物进行了提纯，并用HNMR 和LC-MS对各子库进行了初步分析。

此化合物库分为10个子库，用常规除草活性筛选方法对10个子库进行除草活性筛选，依据子库除草活性的顺序重新发现了除草剂敌草隆和灭草隆，节省2.5倍的合成工作和筛选工作。

组合化学方法也可用于研究物质的合成工艺，优化合成路线。

对甲苯磺酸乳酸乙酯是合成芳氧苯氧丙酸类除草剂如喹禾灵、恶唑禾草灵等的重要中间体。

李斌等人在液相条件下用组合化学方法研究了对甲苯磺酸乳酸乙酯的合成工艺。

他们用平行组合合成方法一次进行15个反应，用气相色谱对反应进行跟踪分析，以考察溶剂、碱、反应时间对对甲苯磺酸乳酸乙酯合成收率的影响，发现极性溶剂对反应有利。

内乙酰脲有抗惊厥、抗心率不齐和抗糖尿病的生物活性，其除草和杀菌活性也受到人们的注意。

哈里森等人报道了用液相和固相两种方法进行内乙酰脲库的合成，取得了满意的结果。

3.1.3带载体的液相组合合成法，这种方法是在液相反应中引入载体，目的是为了提高纯化效率。

固相反应的突出优点是采用简单的过滤手段就可能达到比较理想的纯化效果，液相合成中产物虽不易纯化，但有些反应更适合在液相中进行，尤其是一些小分子杂环化合物的合成。

4．结束语：组合化学展望组合化学从一诞生起,便显示出强大的生命力,十余年来,在有机(包括药物)领域得到了蓬勃发展。

21世纪的化学将更多地向生命、材料领域渗透,对于这个领域内的合成化学家来说,组合化学无疑为他们提供了一条新的化学合成思路。

虽然目前还面临着诸如缺乏系统有效的平行检测手段等困难,但我们相信,随着电脑技术和自动化水平的提高及新型检测仪器的研制,这些困难将逐步被解决。

21世纪的组合化学发展前景一片光明。

参考文献1.吉民；《组合化学》（化学工业出版社）；2004年6月；18到29页；2.吉民；《组合化学》（化学工业出版社）；2004年6月；70到77页；3.李斌;耿丽文;王良清组合化学方法研究对甲苯磺酸乳酸乙酯的合成工艺[期刊论文]； 2000年；第六期4.董安钢;唐颐浅谈组合化学[期刊论文]-大学化学 2000年；第五期5.易封萍；《功能化离子液体为载体的液相组合化学研究方法》；2005年5月；第10到24页；6.宋林花；有机合成方法和技术PPT；2012年；第一章75页到77页；。