细胞信号转导异常与疾病

细胞信号转导异常与疾病【简介】细胞通过受体感受胞外信号分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，该过程称为细胞信号转导。

水溶性信号分子及某些脂溶性信号分子不能穿过细胞膜，通过与膜表面受体相结合而激活细胞内信号分子，经信号转导的级联反应将细胞外信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，该过程称为跨膜信号转导。

脂溶性信号分子能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体相结合并激活之，活化的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性而诱导细胞特定的应答反应。

在病理情况下，细胞信号转导途径中一个或多个环节异常，可导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。

近年来，人们已经认识到大多数疾病与细胞外或细胞内的信号转导异常有关。

信号转导治疗的概念进入了现代药物研究的最前沿。

【要求】掌握细胞信号转导的概念、跨膜信号转导的概念，掌握细胞信号转导的主要途径熟悉细胞信号转导障碍与疾病的关系了解细胞信号转导调控与疾病防治措施细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等多方面的作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。

受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。

某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病，但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药物的敏感性方面起重要作用。

细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。

对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。

第一节细胞信号转导系统概述生物的细胞每时每刻都在接触着来自细胞内或者细胞外的各种各样信号。

细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导（cell signal transduction）。

典型的细胞信号转导过程通常包括①信号发放：细胞合成和分泌各种信号分子；②接受信号：靶细胞上的特异受体接受信号并启动细胞内的信号转导；③信号转导：通过多个信号转导通路调节细胞代谢、功能及基因表达；④信号的中止：信号的去除及细胞反应的终止。

一、信号以及细胞转导信号的要素（一）细胞信号的种类一般说来，能够介导细胞反应的各种刺激都称为细胞信号。

细胞信号按照其形式不同可分为物理信号、化学信号和生物信号。

生物细胞所接受的信号有多种多样，从这些信号的自然性质来说，可以分为物理信号、化学信号和生物学信号等几大类，它们包括光、热、紫外线、X-射线、离子、过氧化氢、不稳定的氧化还原化学物质、生长因子、分化因子、神经递质和激素等等。

在这些信号中，最经常、最普遍、最广泛的信号应该说是化学信号。

化学信号种类繁多，包括激素（hormone）、神经递质（nerve mediator）、细胞因子（cytokine）、生1长因子（growth factor ）、小分子化学物质和局部代谢产物等。

化学信号主要通过三种不同的形式作用于细胞。

1．内分泌（endocrine ）。

内分泌细胞分泌的各种激素，通过血液循环运送到身体的各个部分，作用于靶细胞膜上的受体引起特定的细胞反应。

2．旁分泌（paracrine ）。

有一些神经递质、生长因子和前列腺素被分泌到细胞外后，很快地被摄取、吸收或被分解、破坏，因此，只能对局部的靶细胞起作用。

神经元之间的突触传递就是典型的旁分泌形式。

3．自分泌（autocrine ）。

有些情况下分泌细胞与靶细胞为同一细胞，细胞分泌的化学信号物质与该细胞表面膜上的受体结合介导相应的细胞反应。

（二）构成信号转导系统的要素构成信号转导系统的各种要素必须具有识别进入信号、对信号作出响应并发挥其生物学功能的作用，它们的任务象接力赛的传棒手更要多得多，即不仅仅是将棒接过来，传下去就完事，还需要具有识别、筛选、变换、集合、放大、传递、发散、调节信号的全套功能。

这些功能不是仅靠个别蛋白质就能够完成的，需要有一个体系，由一些蛋白质协同地进行操作。

这个细胞内的信号转导系统应当包含信号转导最必需的关键组分，它们有：（1）接受细胞外刺激并将它们转换成细胞内信号的成分；（2）有序地激活一个或者有限几个“唱主调”的信号转导通路，以译释细胞内的信号；（3）使细胞能够对信号产生响应，并作出功能上或发育上的决定（如基因转录，DNA 复制和能量代谢等）的有效方法；（4）将细胞一生所作出的所有决定加以联网的方法，这样，细胞才能对在任何特定时刻作用于它的、种类繁多的信号作出协同响应。

下面简要叙述其中最重要的某些要素。

1．受体受体无疑是这个系统中最重要的一员，细胞是通过它表面的相应受体接受来自其外界环境的细胞因子和生长因子信号的。

正是它，首先识别和接受外来信号，启动了整个信号转导过程。

受体通常具有以下特性。

高度专一性：受体只与特异的配体相结合，有人形容之为“钥匙与锁”（key and lock ）的关系。

这种选择性是由受体与配体结合部位的分子构象决定的。

高度亲和力：只需要极低浓度的配体便可发挥生物学效应。

可饱和性：受体所能结合的配体数量有限。

可逆性：受体和配体多以非共价键结合，生物效应发挥后即可解离。

其中受体多可重复利用，而配体则多被降解。

介导细胞信号转导的受体依据其所处的位置分为膜受体和细胞内受体。

（1）膜受体 这类受体存在于细胞膜上，通常由与配体相互作用的细胞外结构域、将受体固定在细胞膜上的跨膜结构域和起传递信号作用的细胞内结构域三部分构成。

这些受体通常是跨膜的蛋白质；然而，也有一些可以是通过聚糖磷脂酰肌醇（GPI ）键挂在细胞膜上的，例如睫状神经营养因子（CNTF ）的受体。

其主要种类有3类。

①离子通道型受体（ion-channel-linked receptor ）：它们与信号结合后就可以对离子的流入或流出细胞进行调节。

②G 蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor ）：属7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G 蛋白耦联。

这类受体本身没有激酶活性，但通过与膜内区G 蛋白偶联影响第二信使如cAMP ，Ca ++，IP3（肌醇1,4,5-三磷酸），DAG （二酯酰甘油）等的生成。

迄今这类受体的数目已经超过1000个，是目前发现的最大的受体超家族，包括肾上腺素能受体、味觉受体、胰高血糖素、血管紧张素、血管加压素，缓激肽受体、神经多肽和神经递质的受体等。

③酶耦联的受体（enzyme-linked receptor ）。

分为两种情况：本身具有激酶活性，如EGF ，PDGF ，CSF 等的受体；本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。

酶偶联型受体的共同点：①单次跨膜蛋白；②接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导。

目前已知的酶耦联型受体分六类：①受体酪氨酸激酶；②受体丝氨酸/苏氨酸激酶；③受体酪氨酸磷脂酶；④酪氨酸激酶连接的受体；⑤受体鸟苷酸环化酶；⑥组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）。

2（2）细胞内受体与上述几种膜受体不同，甾体激素等的受体是细胞内受体，它或者在细胞质中，或者在细胞核中。

如上所述，甾体类物质是脂溶性的，它们能够通过细胞膜，直接进入细胞内；也可以借助于某些载体蛋白，进入细胞内。

在细胞内，它们与相关受体结合，并直接作用于靶分子。

2．蛋白质激酶蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的γ磷酸基转移到它们的底物上特定氨基酸残基上去。

依据这些氨基酸残基的特异性，将这些激酶分为4类。

其中主要的两类是蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶（STK）,和蛋白质酪氨酸激酶（PTK）。

（1）蛋白质酪氨酸激酶蛋白质酪氨酸激酶亚组是蛋白质激酶家族中一个最重要的蛋白质家族，它们至少有10个结构变种。

把它们归为一个亚组依据的是它们的激酶结构域的特异性，而正是这些结构域使它们能够识别专一底物中的酪氨酸残基。

这个功能域强大的生理催化活性可以满足范围很广的生理要求，包括转导细胞外的生长和分化刺激，和细胞对胞内氧化还原的响应等功能。

这个家族的成员都由传递感觉的、起调节作用的和起效应作用的三种结构域组成。

这类激酶又可以分为受体型酪氨酸激酶或RTK和非受体型的蛋白质酪氨酸激酶两种。

（2）丝氨酸/苏氨酸磷酸化激酶除了蛋白质酪氨酸激酶外，在信号转导中起着重要作用的是丝氨酸/苏氨酸磷酸化激酶。

它也有许多种类。

最常见的如Raf-1，是已知的许多激活MAPKK的细胞激酶之一，在细胞对刺激产生增殖响应的ras信号转导通路中起着关键作用。

（3）其他激酶还有一些激酶，虽然不能在整个信号转导通路起核心作用，但是，它们在第二信使的生成等方面是必不可少的，因此，也是信号转导通路不可缺少的成分。

它们的代表有磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K）。

PI3-K是一个由催化亚基（p110）和连接亚基(p85)组成的酶，它将磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇-4-磷酸〔PI(4)P〕或磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸〔PI(4,5)P2〕上的D-3位点磷酸化,分别产生PI(3)P、PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3。

磷脂酶Cγ的异构体——PLCγ是一种蛋白质。

它的783位酪氨酸被磷酸化后，就能够将PI(4,5)P2裂解为肌醇三磷酸（IP3）和二脂酰甘油（DAG）。

所以，它的作用与PI3-K正好相反。

但是，IP3和DAG也是非常重要的第二信使。

它们分别介导钙离子从其细胞库中释放和激活蛋白激酶C（PKC）。

前者看来不是有丝分裂响应所必须的，因此PKC的激活才导致有丝分裂。

比如，有很强的致肿瘤作用的佛波酯就能激活PKC。

此外，被DAG激活的PKC异构体的过量产生就会导致细胞生长失去调控和细胞转化。

3．将信号转变和放大的G蛋白配体与受体结合后，需要通过一类叫做传达器或者转换器的调节蛋白的介导才进一步激活过程。

起着转换器作用的蛋白质是与GTP结合的蛋白质（G蛋白）。

（1）G蛋白的分类生物体内的G蛋白由α，β和γ亚基各一个组成的异源三聚体。

α亚基有与鸟苷酸结合的活性，还有弱的GTP水解酶活性，它决定着G蛋白的个性，属于这个群体的G蛋白有10种以上。

而β和γ亚基则由各种G蛋白所共用。

（2）G蛋白的作用机制G蛋白有两种构象：与GTP结合时的激活态和GDP结合时的钝化态。

通常情况下，绝大多数G蛋白是与GDP结合的钝化型。

与GDP结合的G蛋白能与各种各样的受体相互作用，这种相互作用增加了受体与配体的结合亲和力。

一旦受体与配体结合，受体被激活，α亚基就与β和γ亚基分离，同时3离开受体。

由于解离下来的α亚基与GDP 的结合亲和力下降，GDP 就能够与游离在细胞内的GTP 发生交换，产生与GTP 结合的激活型的G 蛋白。