(完整版)4药物对肾脏的毒性作用

（二）毒性刺激的适应性（adaptation following toxic insult）
肾单位对肾毒性刺激的反应机制：
对肾单位的损伤
未受损细胞
受损细胞
细胞死亡
代偿性增生 细胞适应 细胞增殖 细胞修复 细胞适应
上皮重新生成 分化
肾单位结构和功能恢复 肾单位对肾毒性刺激的反应
细胞适应反应（保护肾脏免受损伤）： 金属硫蛋白:与重金属结合，保护肾脏 热休克蛋白:维持正常蛋白结构，降解受损蛋白
小球系膜增厚。
三、肾脏毒性药物
（一）非甾体抗炎药（NSAID）(解热镇痛药) 代表药物：
对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普 生、吲哚美辛等
• 肾小管的排泌： 肾小管排泌药物是主动转运过程，需有载体参与， 有饱和现象。分泌机制相同的两类药物合用，可 发生竞争性抑制。
➢ 肾脏的生理功能 1）机体代谢产物的排泄:尿素、肌酸、尿
酸、肌酸 2）水、电解质成分以及酸碱平衡的维持:
肌酐、氢离子、钾离子; 酸性物质为主 要排泄物 3）某些激素的合成和释放:肾素、缓激肽、 前列腺素、促红细胞生成素
急性肾功能衰竭
• 是继发于休克、创伤、严重感染，溶血和 中毒等病因的急性肾实质损害的总称，是 一个综合症。它的主要病理改变是肾小管 坏死，临床上出现少尿或尿闭，并伴有严 重的水、电解质和体内代谢紊乱及尿毒症。
急性肾损伤
血管效应
肾小管效应
超滤系数 肾血流量
梗阻
滤过压
回漏
肾小球滤过率
急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制
后果： 短期代偿——肾功能恢复 长期代偿——慢性肾功能衰竭
（三）慢性肾功能衰竭（chronic renal failure, CRF） 概念 其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆性下降。 机制 是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果，是一
种由初次损伤继发的病理生理损伤。
慢性肾功能衰竭（CRF）
• 是由各种原因造成的慢性进行性肾实 质不可逆损害，以尿毒素潴留、水电 解质紊乱、肾性贫血和钙磷代谢紊乱 等为主要表现的一组综合征。慢性肾 功能衰竭是肾功能不全的严重阶段。
残余肾小球的肾小球压力和流速持久代偿性的增加 可导致对毛细血管机械性损伤，其原因：
1）对内皮细胞剪切力的增加； 2）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透性改变； 3）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子沉积，使肾
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肾功能检查（尿素氮、肌酐）
• 1、尿素氮（BUN/Urea） 为肾脏滤过代谢之最终产物，当肾功 能障碍时，产物无法适当排出，此时 血清中之尿素氮数值升高。但此数值 极易受药物剂量影响，必须配合其它 检查数值一起诊断。
• 2、肌酐（Creatinine） 肌酐是肌肉运动的主要能源，是肌酸 所分解的一种物质，只要肾脏功能正 常，肌酐会经由尿液排泄至体外。测 定肌酸酐就可得知肾脏的排泄功能。
第四章 药物对肾脏的毒性作用
流行病学资料
• 据SFDA药品不良反应监测中心报告， 我国近年来每年约有19.2万人死于药 物不良反应，药源性疾病的死亡人数 已达到主要传染病死亡人数的22倍以 上。
• 药源性肾脏疾病占34.2%
肾脏是药物中毒作用的 主要靶器官
• 由于肾脏大量的血流灌注、肾小管 浓缩、排泌的功能特点及髓质肾单 位肾小管间质区域血液供应相对不 足的特点使肾脏成为药物中毒的主 要靶器官。
肾浓缩能力。 临床常用指标： 1）血尿素氮（BUN）；2）血肌酐
菊粉清除率
• 菊粉是一种多糖,分子量约5200，对人无害， 由于它分子量不大，故在血中经肾小球时 可被滤过，在肾小管不被重吸收也不被分 泌。
• 肾每分钟排出某物质的量（U×V）应为涌 小球滤过量与肾小管、集合管的重吸收量 和分泌量的代数和。
• 肾小球的滤过 是指当血液流过肾小球时，血浆中的水份及 小分子物质进入肾小囊形成原尿的过程。 原尿除不含大分子量蛋白质，其它成分与 浓度和血浆基本一致。
药物的肾脏排泄过程
• 肾小管的重吸收： 肾小管有重吸收功能。原尿中99%的水份被重吸 收，葡萄糖被全部重吸收。近曲小管是重吸收的 主要部位。肾小管的重吸收分为被动和主动重吸 收。
一、评价肾脏损伤的功能性测定
非特异性指标： 尿量、渗透性、pH值和尿液成分（包括 电解质、尿糖、尿蛋白）
功能性指标： （1）肾小球滤过率（glomerular filtration
ratio, GFR） 概念：单位时间内（每分钟）两肾生成的滤
液量。 正常值：125mL/min
测定方法：菊粉清除率、内生肌酐清除率 意义：不仅反映肾小球的功能，而且还反映
（2）肾血流量（renal plasma flow, RPF） 正常值：650ml/min。 测定方法：碘锐特或对氨基马尿酸清除
率
二、肾脏病理生理反应
（一）急性肾功能衰竭（ acute renal failure， ARF） 一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不全。 其特征为肾小球滤过率突然减少引起氮质 血症，是肾脏对药物毒性最常见的反应。
肾脏易受药物损害的原因
• 1 肾脏血供应量大：1000-1200mL/min • 2 内皮表面积大：与药物接触面积大 • 3 药物或排泄物在肾脏浓度高 • 4 肾脏对药物敏感性高，代谢率高、耗氧高 • 5 髓质肾单位肾小管间质区域血液供应相对
不足 • 6 老年人肾脏储备能力下降
药物的肾脏排泄过程
∵ U×V=F×P ∴ F=U×V/P=C
• 例如，静脉滴注一定量的菊粉以保持 血浆浓度恒定，然后分别测得每分钟 尿量（V）为1ml/min，尿中菊粉浓度 （U）为125mg/100ml，血浆中菊粉 浓度（P）为1mg/100ml，菊粉清除率 可用下式计算：
C=U×V/P= 所以，肾小球滤过率为125ml/min。
• 设肾小球滤过率为F；肾小囊囊腔超滤液中某物
质（能自由滤过的物质）的浓度（应与血浆中的 浓度一致）为P；重吸收量为R；分泌量为E。则 U×V=F×P-R+E。如果某物质可以自由滤过，而 且既不被重吸收（R=0）也不被分泌（E=0）， 则U×V=F×P，就可算出肾小球滤过率F。菊粉 （inulin，也称菊糖）是符合这个条件的物质， 所以它的清除率就是肾小球滤过率。