药理学1

耳毒性与血药浓度过高可导致可逆性的耳聋、耳鸣、听 力损害，甚至耳聋等。但是研究显示万古霉素单独使用 时耳毒性并不明显。与庆大霉素同时给药时对耳毒性大 大加强。因此本品与其他耳毒性抗菌药合用或先后应用 时，须监测听力，以减少听力损伤的发生。 红人综合征，发生于万古霉素输注过程中，是万古霉素 最常见的不良反应之一。典型表现为躯体上半部分（包 括：脸部、颈部、肩部、前胸、背部及上肢）的密集红 色斑丘疹，而躯体下半部却无此表现。红人综合征的发 生一般与万古霉素给药速度有关，通常发生于万古霉素 快速静脉输注时（输注时间少于60分钟）后的前10-20分 钟，停止静脉输注数小时后红疹自行缓解。也有少数病 例报道，腹腔内使用或口服万古霉素亦可引起红人综合 征。使用时注意静注速度与血药浓度监测，静注也要防 止药液外漏对组织的强烈刺激。
三 药 代 学
万古霉素通过抑制细菌的生长和繁殖来杀死细菌。这种药物通过干扰细菌 细胞壁结构中的一种关键组分来干扰细胞壁的合成，抑制细胞壁中磷脂和 多肽的生成。作用机制是以高亲和力结合到敏感细菌细胞壁前体肽聚末端 的丙氨酰丙氨酸，阻断构成细菌细胞壁的高分子肽聚糖合成，导致细胞壁 缺损而杀灭细菌。本品抑制细菌细胞壁合成第二期中肽聚糖的生物合成， 这是万古霉素主要的作用部位与β-内酰胺抗生素不同。此外，它也可能改 变细菌细胞膜渗透性，并选择性地抑制RNA的合成。还可改变细胞质膜和 抑制RNA的合成而损伤原生质体。对繁殖期的细菌也具有杀灭作用。特别 的是，万古霉素阻止N-乙酰胞壁酰基（NAM-）和n-乙酰葡糖酰基（NAG-） 参与肽聚糖骨架的形成，而肽聚糖骨架是革兰氏阳性菌细胞壁的主要成分。 万古霉素中大量的亲水基团可以形成氢键，与NAM-肽和NAG-肽中D-丙氨 酰丙氨酸末端的部分相互作用，阻止了NAM-肽与NAG-肽参与肽聚糖骨架 的形成。这种复合的作用机制使万古霉素具有强大的杀菌作用。
7.同类药物对比（具体产品）
去甲万古霉素（Norvancomycin）
去甲万古霉素是去甲基的万古霉素，为国内产品，其化 学结构、药理性质和抗菌作用与万古霉素相似。为目前 治疗耐甲西林金葡菌的首先药物。该品对各种革兰阳性 球菌与杆菌均具强大抗菌作用。耐甲氧西林金葡(MRSA)、 耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)几无耐药菌株；肠球菌 属对该品亦多数敏感。去甲万古霉素的活性比万古霉素 稍强。革兰阴性菌对该品均耐药。其[适应证][药理][不良 反应]等均与盐酸万古霉素同。但抗菌活性比万古霉素略 强。其副作用如耳毒性，肾毒性要较万古轻，发生红人 综合症的几率也较万古低
其他不良反应如，过敏反应致患者出现寒战，面色潮红， 血压下降，四肢末梢凉等现象；还有药热、中性粒细胞减 少、全身疼痛等等[13]。
建议临床医师在应用万古霉素时，应警惕该药的不良反应， 注意血药浓度的检测，静脉滴注时应尽量避免药液外漏， 以减少本药对组织的强烈刺激，并控制输注速度，使每次 静脉滴注时间至少在l小时以上避免不良反应。若患者病需 要，用药需超过一周时，可加用抗组胺药物对迟发性不良 反应加以预防，若在治疗过程中出现了寒战、高热、胸闷、 皮疹等症状，应立即停药，同时对症治疗并进行病情观察 [12]。…
年前，发现并提取了万古霉素
2.发展史
1958年 礼来科学家Kornfeld 历尽艰辛……
在印尼婆罗洲 热带丛林的土壤中……
找到一种“放线菌” 发酵后提取了
万古霉素
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发展史 1956年礼来公司首先从印度尼西那婆罗洲丛林的土壤标本中发现了一种叫 “东方链霉菌”的放线菌，这种放线菌发酵可产生万古霉素. 1958年美国食品药物管理局（FDA）批准万古霉素在临床上应用。 1961年出现甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA） 1977年万古霉素用于治疗艰难梭菌腹泻 1978年阐明万古霉素的结构 1980年间医学界重新激起对万古霉素及其临床应用的兴趣 1984年开始销售口服万古霉素粉剂 1986-97年礼来公司推出高度纯化的万古霉素产品（>95%） 1988年出现万古霉素耐药的屎肠球菌（VRE） 1996年万古霉素-稳可信正式进入中国市场 1997年报道了对万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌（VISA） 2002年美国首次发现了万古霉素耐药的金葡菌（VRSA）目前全球共发现6 例 2008年万古霉素临床应用50年目前国内葡萄球菌对稳可信（万古霉素）始终 保持100%的敏感率 2010年出现南亚超级病菌但专家称不会大流行，万古霉素也能见效
6.不良反应
万古霉素作为一种二线药物，在常用抗菌 药物无效或不能应用时（如伪膜性肠炎时） 应用，曾被认为是抗生素的最后一道防线。 但是近年来临床上被大量使用，由此出现 了一些严重的不良反应。如过敏反应、肾 功能衰竭等的报导时有出现。
不良反应主要包括，肾毒性，耳毒性，红人综合征等等。 多数耳毒性和肾毒性报告都是见于早期的纯度较低的万古 霉素产品，多发于药物刚上市的前6年中。 这些患者中许多人原来就有肾功能障碍，或者在合并用其 他肾毒性药物加剧对肾脏的毒害作用。表现为肾小管损害， 轻者蛋白尿、管型尿，重者血尿、少尿、肾衰。万古霉素 的肾毒性与过高的谷浓度有关，所以使用时需进行血药浓 度监测。
5.临床病症与耐药
但是近年来，耐万古霉素肠球菌(VRE)的分离率在西方国家 住院患者中有日益升高趋势。1988年欧洲首次报道肠球菌 对糖肽类高水平耐药，此后，VRE逐渐在世界范围内播散。 1993年，VanA基因在体外和动物模型从VRE成功转移到金 黄色葡萄球菌中。1996年日本发现万古霉素中度耐药的金 葡菌（VISA），随后2002年美国首先发现万古霉素耐药的 金葡菌（VRSA）。 迄今，在世界范围内已经检出13株VRSA 临床分离株。其 中有11株携带含有编码糖肽类耐药性的Tn1546转座子，证 据表明Van基因存在是VRSA对糖肽类抗生素耐药性的主要 机制。对于VRSA的耐药具体过程尚不明确，对其耐药机制 的研究也只有零星报道，有关VRSA耐药基因的获得和耐药 性表达还有许多期待进一步研究。
药理学
last resort万古霉素研究进展
蓝桥红 柯雅瑜
张彩玲
洪惠坚
成 员
壹 贰 叁
前言 发展史 药代学
六 七 八
耐药与不良反应 同类药物对比
结论与讨论（展望）
肆 伍
药动学
临床病症
摘要
近年来随着万古霉素在临床上 应用的不断加大，万古霉素的 研究正面临着诸多新问题，不 良反应以及超级细菌的出现使 我们不得不关注抗生素的合理 使用问题。万古霉素研究结果 对指导临床合理用药有重要意 义，血药浓度测定、药代动力 学参数的估算等方法，有助于 临床医生制订个体化给药方案， 减少或避免药物毒性。
替考拉宁(肽可霉素，壁霉素) ，英文名 Teicoplanin (Teicomycin, Targocid) 。
本品为与万古霉素类似的新糖肽抗生素，其抗菌谱 及抗菌活性与万古霉素相似。对金葡菌，链球菌(包 括肺炎链球菌)，还有梭状芽孢杆菌，和肠球菌的抗 菌活性优于万古霉素。耐万古霉素的 VanB, VanC 等VRE对本品仍敏感。不良反应较万古霉素少。本 品对革兰阳性菌如葡萄球菌、链球菌、肠球菌和大 多厌氧性阳性菌敏感。临床主要用于金葡菌及链球 菌属等敏感菌所致的严重感染。 本品对厌氧的及需氧的革兰阳性菌均有抗菌活性。 其活性谱范围同万古霉素相似。由于替考拉宁独特 的作用机制，很少出现耐替考拉宁的菌株。所以对 青霉素类及头孢菌素类，大环内酯类，四环素和氯 霉素，氨基糖苷类和利福平耐药的革兰阳性菌，仍 对替考拉宁敏感。
作用于核糖体单一抑菌机制的 利奈唑胺的耐药现状
199年出现耐 利奈唑胺肠 球菌(LRE) 2000年利 奈唑胺上市
2001年利奈 唑胺不敏感 的金葡菌
2005年美国 某ICU出现 LRCNS爆发
wenku.baidu.com
利奈唑胺惊人的耐药现状
8.结论与讨论
= 万古霉素作为一种第二线药物，在常用抗菌药物无效或不能 应用时（如伪膜性肠炎时）应用。但随着投入使用次数的增 加，万古霉素开始出现耐药菌株。由于人类使用抗生素的不 合理及过度使用，导致抗生素出现耐药菌的时间逐年递减。 当作为last resort的药物也开始失效时，我们应该何去何处， 是寻找新型抗生素，还是规范药物使用。 2011年世界卫生 组织召开首届合理用药会议，制定了规范用药的法律标准， 由此我们有希望能见到医药合理使用的光明前景。加之抗菌 药作用的强大，医药市场具有极大的发展空间。 迄今为止世界出现13株耐药菌株，但是在中国，病菌对万古 霉素的敏感还是100%的，所以只要合理使用万古霉素其疗 效还有很大的提高空间。研究使用万古霉素的合并用药、缩 短疗程等等也具有深远的意义，完善使用制度使万古霉素的 使用更加的安全、有效。
重杀菌机制赋予万古霉素持久的敏感率
1、万古霉素多以静脉滴注（口服不易吸收）。组织分布 取决于膜的渗透性而不是组织流量。 2、万古霉素能透过胎盘屏障、和血脑屏障。 3、万古霉素药效／药代动力学特点具有时间依赖性和较 长的抗生素后效应，理想峰浓度(静脉输注后l～2 h)为 25～40 mg•L-1；谷浓度5～15 mg•L-1。不是剂量依赖性， 过高的血药浓度不能增强药物的杀菌力。 4、万古霉素主要经肾小球滤过而排出体外,血透及腹透均 不能清除本品，肾功能不全者，药物的半衰期延长、血药 浓度升高而使药物的肾毒性增加。 5、所以在给药时肾功能正常的成年人，万古霉素的常用 量为每12h 1g或每6 h 0.5g，此时万古霉素的AUC24h／ MIC与药效学具有良好相关性。 万古霉素的药代动力学研究结果对指导临床合理用药 有重要意义
万古霉素作为国家基本药物，仅用于MRSA引起的严重 感染。近年来已出现糖肽类中介金黄色葡萄球菌 （GISA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、多耐药肺炎链 球菌（MDRSP）等感染，因此万古霉素按照“特殊使用” 类别管理使用。 万古霉素是针对革兰阳性菌感染的常用抗生素，适用于 革兰阳性菌严重感染，尤其适用于MRSA、甲氧西林耐 药凝固阴性葡萄球菌（MRCNS）、肠球菌属、PRSP和 多重耐药肺炎链球菌（MDRSP）等所致感染。 万古霉素也可用于对青霉素类过敏的革兰阳性菌感染， 尤其病情严重者。 万古霉素具有强大抗菌效果，是目前为数不多的、少有 耐药细菌的抗生素，临床使用已证实革兰阳性菌感染和 MRSA应当加用万古霉素。
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二糖
葡萄糖 β-羟基氯化酪氨酸
N-甲基亮氨酸
苯基甘氨酸 系统
天冬酰胺
重杀菌机制
相对于人工合成抗生素的
单一抑菌机制
万古霉素让葡萄球菌更无从抵抗
1. 影响细菌细胞膜的通透性 2. 抑制细菌细胞壁的合成
3. 抑制细菌浆内RNA合成
1
2
3
MDRSP=多药耐药菌株,MRSH=溶血性葡萄球菌
《实用抗感染治疗学第一版》 汪复、张婴元主编，第九章 多肽类抗生素：pp281, pp284.
20
三重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率
葡萄球菌对同属糖肽类抗生素的耐药率有显著不同
万古霉素三重杀菌机制
作用 机制的 不同
替考拉宁单纯作用于细胞壁
MRSH MSSH
RESIST研究
RESIST研究
汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第一版，P377，P381
利奈唑胺
利奈唑胺为嗯唑烷酮类抗生素，于2000年4月由美国FDA 批准上市，2007年以来在我国广泛使用。该药对革兰阳 性菌的抗菌谱广，对耐甲氧西林金黄色葡萄球、耐甲氧 西林凝固酶阴性葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐万古 霉素金黄色葡萄球菌等均有杀菌抑菌作用。常见不良反 应为腹泻、恶心呕吐等胃肠道症状及头痛、皮疹等[17]。
耐药性 药动学 万古霉素
药代学 不良反应
关键字
1.前言
从1929年Flemming发现第一种抗生素(青霉素)以来， 经过近一个世纪的发展，抗生素(Antibiotics)已经成 为一门独立的综合学科。抗生素是临床上最常用的药 物之一，对感染性疾病的防治，具有神奇的功效，在 人类历史上曾立下了不可磨灭的功勋。 但是随着抗生素的广泛应用，又出现了一个严重的问 题-----抗生素滥用。世界各地滥用抗生素现象普遍存在。 由此造成的损害是无法估量的。 万古霉素（Vancomycin）是由一种链霉菌产生的、 结构复杂的糖肽类抗生素，专一地抑制肽聚糖的生物 合成，为繁殖期杀菌剂。其分子式为 C66H74ClN9O24 。临床上主要用于用于革兰阳性菌， 葡萄球菌，尤其是对其抗菌药耐药的耐甲氧西林金黄 色葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株）、难辨 梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染，但对厌 氧菌和革兰氏阴性细菌无效。