液体制剂

3．汽压式蒸馏水器 汽压式蒸馏水器(vapor compression still)主要由自动进水器、热交换器、加热室、蒸发室、冷凝 器及蒸气压缩机等组成。也具有多效蒸馏器那些优点，但电能消耗较大。 （二）注射用水的收集和保存
注射用水应在 80°C 以上或灭菌后密封保存。
第二节 液体过滤
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一、概述
第十五章 液体制剂的主要单元操作
第一节 注射用水的制备
一、概述
在普通制剂的制备过程中，无论是液体制剂还是固体制剂都必须使用蒸馏水，而注射剂、输液、 眼用制剂的制备过程中必须使用注射用水。
注射用水的质量要求比一般蒸馏水高，在《中国药典》2000 年版中有严格规定。 自来水→细过滤器→电渗析装置或反渗透装置→阳离子树脂床→脱气塔→阴离子树脂床→混合 树脂床→多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机→热贮水器(80°C)→注射用水 二、原水处理[1] （一）离子交换法 （二）电渗析法 基本原理
②过滤时无渣脱落，对药物无吸附作用； ③易于清洗，可以热压灭菌。清洗时先用水抽洗，并以 1%～2%硝酸钠硫酸浸泡处理。
缺点是：价格较贵，脆而易破，操作压力不能超过 98kPa。 3．微孔滤膜过滤器 微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜过滤介质。在薄膜上分布有大量的穿透性微孔，孔径从 0.25 μm 到 14μm，分成多种规格。 微孔滤膜的特点是：①孔径小、均匀、截留能力强，不受流体流速压力的影响； ②质地轻而薄（0.1～0.15mm）而且孔隙滤率大（微孔体积占薄膜总体积的 80%左右），因此药 液通过薄膜时阻力小、滤速快，与同样截留指标的其它过滤介质相比，滤速快 40 倍； ③滤膜是一个连续的整体，过滤时无介质脱落； ④不影响药液的 pH 值； ⑤滤膜吸附性少，不滞留药液； ⑥滤膜用后弃去，药液之间不会产生交叉污染。由于微孔滤膜的过滤精度高，广泛应用于注射 剂生产中。 主要缺点是：易于堵塞，有些纤维素类滤膜稳定性不理想。 （1）微孔滤膜的材质 ①醋酸纤维素膜：适用于无菌过滤，检验分析测定，如过滤低分子量的醇类、水溶液、酒类、 油类等； ②硝酸纤维素膜：适用于水溶液、空气、油类、酒类除去微粒和细菌。不耐酸碱，溶于有机溶 剂，可以在 120℃，30min 热压灭菌； ③醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜：性质与硝酸纤维素膜类同，但实验表明，可适用于 pH 值 3～ 10 范围，10%～20%的乙醇，50%的甘油，30%～50%的丙二醇，而 2%聚山梨酯 80 对膜有显著影响； ④聚酰胺（尼龙）膜：适用于过滤弱酸、稀酸、碱类和普通溶剂，如丙酮、二氯甲烷、醋酸乙 酯的过滤；
叫负吸附，这表明表面层溶质浓度要比溶液内部小。盐类能增加水的表面张力，则在氯化钠溶液接
触空气的界面上能形成一个纯水层。
三、蒸馏法制备注射用水 （一）蒸馏水器 1．塔式蒸馏水器
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2．多效蒸馏水器 多效蒸馏水器的性能取决于加热蒸气的压力和级数，压力越大，产量越大；效数越多，热的利 用率越高。从出水质量、能源消耗、占地面积、维修能力等因素考虑，常选用四效以上蒸馏水器。 多效蒸馏水器的主要特点是耗能低、产量高、质量优，并有自动控制系统。是近年发展起来制备注 射用水的主要设备。
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（三）反渗透法。
1.渗透和反渗透(reverse osmosis)
2.反渗透法制备注射用水的原理
根据 Gibbs 吸附公式，在恒温下为：
−C ⎡dσ ⎤ Γ = R T ⎣⎢ dc ⎦⎥
(15-1)
式中，Γ—溶质在界面上的吸附量；σ—溶液的表面张力；C 为溶质的浓度。水有一定的表面张
dσ 力，且随溶质浓度的不同而有显著的变化。假如溶质能提高水的表面张力，即 dc >0, 则 Γ<0，就
②过滤速度的测定 （5）过滤装置 注射剂的过滤有高压静压过滤、减压过滤和加压过滤等方法。
第三节 药物制剂的分剂量
一、概述
各种制剂在完成制备之后必须进行分计量与包装，以便于用药准确，包装、运输方便等。在制 剂生产中按药品的计量方式不同将分计量方法分为容积式、称重式、计数式三种
二、液体制剂的分装原理与自动分装线来自灭菌法的分类方法如下：
物理灭菌法 灭菌法
化学灭菌法
无菌操作法
热灭菌法 射线灭菌法 过滤灭菌法
干热灭菌法 湿热灭菌法
气体灭菌法 化学药剂杀菌法
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二、物理灭菌法
（一）热灭菌法（thermal sterilization） 1．干热灭菌法 干热灭菌法（dry heat sterilization）有火焰灭菌法和干热空气灭菌法。 (1)火焰灭菌法 直接在火焰中烧灼灭菌的方法。灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质的 物品，如金属、玻璃及瓷器等用具的灭菌，不适用于药品的灭菌。 (2)干热空气灭菌法 在高温干热空气中灭菌的方法。 此法适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学药 品等。粉针的无菌瓶的干燥常采用干热灭菌法。热源经 250℃，30min，或 200℃以上 45min，可遭 破坏。 本法的缺点是穿透力弱，温度不易均匀，而且灭菌温度较高，灭菌时间较长，不适于橡胶、塑 料及大部分药品。 2．湿热灭菌法 湿热灭菌法是在饱和蒸气或沸水或流通蒸气中进行灭菌的方法。由于蒸气潜热大，穿透力强， 容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。 （1）热压灭菌法 用压力大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。 此法具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，是在制剂生产中应用最 广泛的一种灭菌方法。热压灭菌所需的温度（蒸气表压）与时间的关系如下：115℃(67kPa)，30min； 121℃(97kPa)，20min；126℃(139kPa)，15min。凡能耐高压蒸气的药物制剂、玻璃容器、金属容器、 瓷器、橡胶塞、膜过滤器等均能采用此法。
二、过滤机理与影响因素
（一） 过滤方法与机理 1．介质过滤 （1）筛析作用 常用的过滤介质有微孔滤膜、超滤膜和逆渗透膜等。 （2）深层截留作用 砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉过滤板等遵循深层截留的作用机 理。 2．滤饼过滤 若药液中固体粒子含量约在 3%～20%时，固体粒子聚集在过滤介质表面之上，过滤的拦截作用 主要由过滤介质上沉积的滤饼产生，过滤介质只起着支撑滤饼的作用，这种过滤叫滤饼过滤[2]。
（二）固体物料的自动化生产线 1．全自动装胶囊机
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2．自动数粒机
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第四节 灭菌与无菌操作
一、概述
灭菌（sterilization）是指采用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物繁殖体和芽胞全部 杀灭的技术。
除菌（debacteria）是利用过滤介质或静电法将杂菌予以捕集、截留的技术。 防腐（antisepsis）是指以低温或化学药品防止和抑制微生物生长与繁殖的技术。 消毒（disinfection）是指采用物理和化学方法将病原微生物杀死的技术。
d—微孔直径（㎝）；k—微孔形状校正系数。假定滤膜的孔是圆形，则 k=1；若滤膜完全被水润湿，
θ=0，则 cosθ=1，因此只要测出气泡点压力，就可以计算得微孔的直径。图 15-8 为测定气泡点压
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力的示意图。 测定方法：将微孔滤膜湿润后装在过滤器中，并在滤膜上覆盖一层水，从过滤器下端通入氮气，
以每分钟压力升高 34.3kPa 的速度加压，水从微孔中逐渐被排出。当压力升高至一定值时，滤膜上 面水层中开始有连续气泡逸出，产生第一个气泡的压力即为该滤膜的气泡点。表 15-2 表示纤维素混 合酯膜的气泡点与孔径大小的经验数据。
（一）固体物料计量原理 基本属于定量容积法。 （a）螺旋挤压式充填：物料靠螺杆的旋转运动直接挤入胶囊体中。 （b）冲程式充填：控制一定高度的粉体层，用压缩活塞强制推进物料于胶囊体中。 （c）滑动圆盘式充填：装有胶囊体的模板经过粉体层下部时，粉体靠自重下落到胶囊体内。 （d）插管式充填：将内装活塞的装料管插进粉体层内压入粉体，粉体的量根据活塞的高度控制， 抬起管子移到装有胶囊体的模子上缘，用活塞将装进的粉体推入胶囊体中。 流动性好的粒状物料可用（a）（c）方式计量，流动性差的粉末可用（b）（d）方式计量。
①先在滤材上铺一层助滤剂，然后开始过滤；
②将助滤剂混入待滤液中，搅拌均匀，可使部分胶体被破坏，过滤过程中形成一层较疏松的滤
饼，使滤液易于通过。
三、过滤器
1．砂滤棒 国内主要产品有二种。一种是苏州产的硅藻土滤棒（简称苏州滤棒）。
此种过滤器质地较松散，一般适用于粘度高，浓度较大滤液的过滤。
唐山生产的多孔素瓷滤棒（简称唐山滤棒），系白陶土烧结而成。
根据公式 15-1 讨论过滤的影响因素，可归纳如下：
（15-3）
（1） 过滤的操作压力 压力越大，滤速越快。
（2） 滤液的粘度 粘度越大，则过滤速度越慢。
（3）过滤面积 面积对于泥浆状的滤饼过滤格外重要。
（4）穿透系数
为了提高过滤效率，可选用助滤剂。
常用的助滤剂有：纸浆、硅藻土、滑石粉、活性炭等。
加入助滤剂的方法有两种：
所组成。
（3）微孔滤膜性能的测定
①滤膜孔径大小的测定 一般采用气泡点压力法测定孔径大小。
气泡点和膜孔径的关系如式 15-4 表示。
P = k 4σ cosθ d
（15-4）
因此，
d = k 4σ cosθ P
（15-5）
式中，P—气泡点压力（Pa）；σ—试验液体的表面张力（dyne/cm）；θ—液固之间的接触角；
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⑤聚四氟乙烯膜：用于过滤酸性、碱性、有机溶剂的液体，可耐 260℃高温； ⑥耐溶剂专用微孔膜：除 100%乙醇、甲酸乙酯、二氯乙烷、酮类外，有耐溶剂性。可作为酸性、 碱性溶液，以及一般溶液的过滤； ⑦聚偏氟乙烯膜（PVDF）：过滤精度 0.22～5.0μm，具有耐氧化性和耐热的性能，适用 pH 值 为 1～12。A 型，一般型＜50℃（压差 0.3MPa）,高温型＜80℃（压差 0.2MPa），B 型，＜90℃（压 差 0.2MPa）； ⑧其它还有聚碳酸酯膜、聚砜膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯醇醛、聚丙烯膜等多种滤膜等。 （2）微孔滤膜过滤器结构 圆盘形膜滤器，由底盘、底盘圆圈、多孔筛板（支撑板）、微孔滤膜、板盖垫圈及板盖等部件