第九章基团保护

羧酸的O—H键 第三节 羧酸的 键 及硫醇的S—H键的保护 及硫醇的 键的保护
羧酸分子-OH中的氢常用酯的形式来保护。巯基保护主要有硫醚、 硫缩醛及硫醇酯三类。
一、羧酸衍生物
1.取代乙酯 取代乙酯 取代乙酯是使乙酯的乙基上增加取代基后，使酯基易发生烷氧键 断裂，乙基以烯的形式消除。 取代乙基有：β,β,β-三氯乙基，甲硫乙基，对硝基苯硫乙基和对 甲苯磺酰乙基等。 制备可用羧酸与醇直接酯化法。β,β,β-三氯乙酯和对甲苯磺酰乙 酯还可用羧酸与相应的醇在DCC存在下直接缩合得到。
二、硫醇衍生物
1.硫醚 是硫醇保护基 硫醚
常见的保护基有苄基、取代苄基、三苯甲基及叔丁基硫醚 通常用亲核性取代反应来制备
制备方法: 在碱催化下，将硫醇转变为亲核性更强的硫醇盐离子， 再与试剂反应。或将醇、烯、卤代物在酸催化下，生成碳正离子， 然后再与硫醇反应。
2.半硫缩醛、硫缩醛及其有关衍生物 半硫缩醛、 半硫缩醛
2．氨基甲酸酯类衍生物 ．
叔丁氧羰酰基 用氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生
成氨基甲酸叔丁酯，该酯对氢解、钠在液氨中、碱分解、肼解条 件是稳定的，没有明显的消旋化。其分解多在酸性条件下进行。 如HCl-EtOAc、CF3COOH-PhSH、HBr-HOA或10%H2SO4等。
3．烃基衍生物 ．
2.环缩醛和环缩酮 环缩醛和环缩酮
二醇可用环缩醛（酮）来保护 其制备方法与前述二烷基缩醛和缩酮相似。可将羰基 化合物与乙二醇在酸性催化剂存在下，用恒沸蒸馏脱 水法；也可用原甲酸酯或低沸点酮缩酮交换法来制备。 催化剂可用芳香磺酸，但当羰基化合物中具有敏感基 团时，可采用吡啶盐酸盐。对于活泼的酮可以用丙二 酸或己二酸催化。除乙二醇外，其他二醇如1,3-丙二醇， 2,2-二甲基-1,3-丙二醇也能生成环状缩醛或缩酮。
保护方法：用醋酐、乙酰氯、醋酸乙酯、醋酸五氟苯酯等试剂 保护方法
进行酰化。在应用醋酐或酰氯时，用吡啶、DMAP、TMEDA以及 三氟化硼的乙醚复合物来催化。
脱保护
2.苯甲酸酯及其衍生物 苯甲酸酯及其衍生物
苯甲酸酯衍生物的制备可采用酰氯、酸酐以及某些活性酯和酰胺 等方法。在多羟基化合物中苯甲酰化比乙酰化更具有选择性。伯 醇和e-键醇的羟基优先被保护，但若以Bu2O2及Ph3P为试剂则位 阻大的羟基发生酰化，且光学活性醇发生构型反转；在相转移催 化剂存在下，采用不同的溶剂也可以进行选择性苯甲酰化。
3.苄醚 苄醚
用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基
4．烯丙醚 ．
烯丙醚可用醇与烯丙基溴在碱催化下制备。 在中等酸性及碱性条件下是稳定的
5．三甲基硅烷醚 ．
优点：引入及脱去的条件均非常缓和。 方法：在有机碱（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及在酸性催化 剂存在下加入六甲基三硅烷胺。
保护剂：三甲基硅烷、二甲基异丙基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷 基、三苄基硅烷基等。
1．酰基衍生物 ．
邻苯二甲酰基及其他二酰基
非常稳定的邻苯二甲酰亚胺五员环衍生物是保护伯胺的好方法，可 将胺与邻苯二甲酸酐的混合物在150~200℃加热制备。
2．氨基甲酸酯类衍生物 ．
苄氧羰酰基 通常氨基甲酸酯由胺与特定的氯代或叠氮甲酸 酯作用制备。
脱除苄氧羰基多采用Pd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为 供氢体的催化氢化转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解
3．环状碳酸酯衍生物 ．
环状碳酸酯保护基广泛用于糖化学，其次是核苷及甘油酯化学方 面。 环状碳酸酯保护基对酸性试剂比较稳定
第二节 氨基的保护
一、形成N—C键保护 形成 键保护 1．酰基衍生物 ．
方法：将氨基酰化转变成酰胺。稳定性次序为：苯甲酰基>乙酰基>甲酰基
单酰化 可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基保护氨基。
半胱氨酸或其他硫醇的半硫缩醛或硫缩醛可在酸或碱催化下制备。 不足之处在于引入此保护基后，形成了一个新的手性中心，生成 非对映异构体的混合物。 半硫缩醛衍生物比S-三苯甲醚衍生物易水解。 S-四氢吡喃基可用溴化氢/三氟醋酸脱除保护。
第四节 醛酮羰基的保护
一、缩醛和缩酮衍生物
1.二甲基和二乙基衍生物 二甲基和二乙基衍生物 羰基化合物的二烃基衍生物制备：醇在酸性离子交换树脂存在下； 原甲酸酯或四甲氧基硅烷在酸催化下；低沸点的缩酮如2,2-二甲 氧基丙烷在酸催化下。但这此些反应只适合于醛及位阻小的酮以 制备相应的缩醛和缩酮。
二、半硫和硫代缩醛（酮） 半硫和硫代缩醛（
1.半硫缩酮 半硫缩酮 半硫缩酮可由2-巯基乙醇与酮在酸催化下生成（缩醛的应 用很少）。 可在缓和催化剂存在下，用无水硫酸钠为脱水剂，在室温 下制得。 也可以采用三氟化硼/醋酸进行恒沸脱水制备.
2．硫缩醛和硫缩酮 ．
硫缩醛（酮）可用羰基化合物与硫醇或二硫醇在酸（氯化氢）或 Lewis酸（BF3/HOAc；ZnCl2/diox）催化下制得。 硫缩酮对绝大多数碱性或中性反应条件是稳定的 硫缩酮（醛）用Raney镍氢解还原成相应的烃基
例如青霉素V的合成。
二、质子化及螯合作用
1.质子化作用 质子化作用
理论上氨基保护最简单的办法，就是将胺完全质子化，用去氮 原子上的未共用电子对，以削弱其亲核性能。 实际上，在强酸性条件下进行的合成反应很少，所以此法只适 用于保护氨基以防止氧化。
2.螯合作用 螯合作用
另一个类似但更有效的保护方法是使氮上的未共用电子对形成螯 合，如在α-及β-氨基酸中形成稳定的过渡金属络合物。这样酪氨 酸的铜络合物与苯甲酰氯反应时，生成苯甲酸酯而不发生氮原子 上的苯甲酰化。
三、缩醛和缩酮衍生物
1．环缩醛（酮）衍生物 ．环缩醛（ 保护基：异亚丙基缩酮及苯亚甲基缩醛，甲基及亚乙基基缩醛。 护基的引入是将二醇与相应的羰基化合物在酸性催化剂存在下进 行反应。
1．环缩醛（酮）衍生物 ．环缩醛（
亚乙基缩醛 亚乙基缩醛保护基广泛应用于糖化学中。 苯亚甲基缩醛 苯亚甲基保护广泛用于糖及甘油酯化学。 异亚丙基缩酮 环状异亚丙基缩酮作为二醇的保护基比 其它缩醛及缩酮用得广泛。 2．环状原甲酸酯衍生物 ． 在寡核苷酸的合成研究中，要求找到另一种二醇的保 护基，它应比异亚丙基基更容易在酸性中水解，结果 发现甲氧及乙氧次甲基能符合这一要求。
保护氨基的基团：苄基及苯甲基 苄基 用胺与氯化苄在碱存在下，制备胺的单及双苄基衍生物。双苄基衍 物可以选择催化氢化氢解为单苄基衍生物，进一步催化氢化或钠/液 氨还原，可将苄基脱去。 三苯甲基 三苯甲基的主要优点是易于在缓和条件下脱去。 在多肽合成中，三苯甲基可用于保护α-氨基酸的氨基，应用于青霉 素的合成中。由于位阻大，不仅屏障了氨基，也有利于形成β-内酰 胺小环。
一、基团保护含义 二、保护基的要求
理想保护基的要求： 引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 保护基不带有或不引入手性中心； 保护基在整个反应过程中是稳定的； 保护基的引入及脱去，收率是定量的； 脱保护后，保护基部分与产物容易分离。
第一节 醇、酚羟基的保护
一、醚类衍生物
1.甲醚 甲醚 应用：硫酸二甲酯、浓氢氧化钠溶液或碘甲烷与氧化银 应用 中进行，采用DMF或DMSO作溶剂加速反应。 脱甲基方法：酸解（如Lewis酸 脱甲基方法 2.叔丁基醚 叔丁基醚 常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼—磷酸络合物。
取代乙酯的制备
β,β,β-三氯乙酯用锌/醋酸在0℃下脱去。
2.叔丁酯 叔丁酯
叔丁酯是由酰氯与叔丁醇在碱（如吡啶）存在下或羧 酸与异丁烯在硫酸催化下来制备. 他们对氢解稳定. 在通常情况下，对氨解和碱催化水解也稳定. 叔丁酯保护基可用于某些不适宜用碱皂化脱除保护基 的化合物。 苄基在芳香环或次甲基上取代可以改变其对酸的敏感 性. 在苄基上连有给电子基时，能促进苄酯的酸催化烷氧 键断裂，而连吸电子基时则增加酯对酸水解的稳定性.
Br
CuBr2/AI2O3 CCI4
Br
Br
SO2Na RX
AI2O3 超声波
SO2R
习
题
1．在什么情况下需要进行基团的保护，基团保护的含义是什么？ 对理想保护基的基本要求有哪些？ 2.常用的醇、酚羟基的保护方法有哪些？举2—3例说明其应用。 3.常用的氨基的保护方法有哪些？举例说明其应用。 4.常用的羧酸的O—H键和硫醇的S—H键的保护方法有哪些？ 举例说明其应用。 5.常用的醛、酮羰基的保护方法有哪些？各大类举一例说明其应用。
第九章 基团保护在药物合成中的应用
4学时 学时
ห้องสมุดไป่ตู้
学习目标： 学习目标： 了解基团保护的含义、方法及其应用，理想保护基的 要求； 掌握醇、酚羟基的保护方法，了解各类保护法特点、 脱保护方法及其应用； 掌握氨基的保护方法，了解各类保护法的特点、脱保 护方法及其应用； 掌握羧酸的O—H键和硫醇的S—H键的保护方法，了解 各类保护法的特点、脱保护方法及其应用； 掌握醛、酮羰基的保护方法，了解各类保护法的特点、 脱保护的方法及其应用。
用酸断裂硫缩醛（酮）结果常常不令人满意。可在不同溶剂中用 汞盐、或在丙酮中用氯化汞与碳酸镉处理。也可以采用氯化硫酰 在湿硅胶存在下，室温氧化脱去保护，可以得定量收率的酮。
三、烯醇和烯胺衍生物
1.烯醚和硫代烯醚 烯醚和硫代烯醚
2．烯胺 ．
新技术 超声波用于有机合成
超声波作为一种新的能量形式用于有机合成，具有方便、迅速、 有效和安全等优点。 超声波在有机合成中的应用很广
苯甲酸酯的水解活性比乙酸酯低，苯甲酸酯的分解一般在甲醇中 加入碱性催化剂即可（如NaOH、Et3N、KOH等），或利用格氏 试剂在硅醚存在下选择性脱除苯甲酰基。利用o-二溴甲基苯甲酰 氯与核苷羟基生成的酯在接近中性的条件下水解，Ag+、吗啉和 微量碱可催化这一反应。水解时二溴甲基在Ag+的帮助下转化为 甲酰基，苯甲酸酯在邻位甲酰基参与下很容易水解。
二、羧酸酯衍生物
1.甲酸酯 甲酸酯
特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在下选择性地 脱除。 甲酰化的方法，可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的过氯 酸；甲酸/醋酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及DMF和苯甲酰氯的加 成物等法制备。脱甲酰基则可用碳酸氢钾/稀甲醇或其他缓和碱性试 剂
2．乙酸酯 ．