转录因子SP1对肿瘤转移的调控

转录因子Sp1对肿瘤转移的调控

闫隆鑫1，刘波1*，任海军2*

摘要转录因子SP1（transcription factor Sp1，SP1）在人体细胞中普遍表达并参与调控细胞增殖、凋亡及胚胎发育等生理活动。实验证实SP1在肿瘤细胞中存在异常表达，并积极调控肺癌、胃癌、乳腺癌等肿瘤的转移、恶变，但对其参与肿瘤细胞转移的机制，尤其在不同细胞系中，SP1的表达量及蛋白修饰，对肿瘤转移各阶段的影响，还不甚明确。本文整理了近期关于SP1参与调控肿瘤转移的研究及SP1的协同调控因子，藉此探究SP1在肿瘤监测及治疗中的发展方向。

关键词：转录因子SP1; 肿瘤; 转移

0 引言

肿瘤细胞的转移意味着肿瘤恶性程度增加，大部分肿瘤患者在临床确诊时已经存在肿瘤转移，常规治疗死亡率极高；而一旦诊断为肿瘤，由于不能确定其是否转移，往往会接受过度治疗，因此有关肿瘤细胞转移活性的检测是肿瘤治疗的关键。良性肿瘤发展为转移性肿瘤至少包括四个相互关联的过程：肿瘤细胞表面黏附分子减少，肿瘤间粘附能力下降；原细胞间基质分解，并在肿瘤细胞诱导下重建适宜肿瘤生长的基质；肿瘤细胞变形并生长出伪足，通过血管、淋巴管迁移到特定的侵入点；肿瘤细胞分裂增殖，在新区域生成血管，成为肿瘤组织[1]。转录调控因子参与调控相关蛋白的表达，往往存在异常表达的情况，在肿瘤转移过程中起到至关重要的调控作用。因此对肿瘤中转录调控因子的检测，能够在早期判断肿瘤转移的情况并对肿瘤转移的活性加以抑制。

SP1是人体细胞中广泛存在的转录调控因子，属于Sp/KLF锌指家族，通常作为主要的GC盒转录激活因子参与调控目标基因的表达。SP1的羧基端含有三个锌指结构，能够特异性结合DNA启动子的GC盒；SP1蛋白中段为其活化区，参与调控目的基因表达以及与其他转录调控因子的结合[2]；氨基端有一蛋白水解位点，能够引起泛素化诱导的SP1分解[3]。SP1在结合到目的基因启动子的同时，可以招募其他调控因子及SP1本身参与表达调控，因而与DNA的结合能力、转录调控区活性以及SP1在细胞内的含量对SP1参与的调控有重要的意义[4, 5]。SP1在肿瘤初期大量积累并积极调控肿瘤发展的各个阶段[6]，过表达的SP1参与诱导肿瘤增殖、凋亡，但对肿瘤转移的调控，不同肿瘤细胞系对SP1过表达有着不同

基金项目：大连市卫生局医学研究课题（WSJ/KJC-01-JL-01）；中央高校基本科研业务费（DUT15LK16）；

作者单位：1.大连理工大学生物医学工程系，辽宁省大连市，116024；2.大连市友谊医院普外科，辽宁省大连市，116100；

通信作者：任海军，E-mail:********************;刘波，E-mail:************.cn;

作者简介：（1996-），男，本科，在读本科生，主要研究方向生物医学工程

的响应。因而，本文对肿瘤转移的不同阶段，SP1参与调控的机制及蛋白修饰的情况进行分析，探究SP1在肿瘤治疗、预防中的新方向。

1 SP1在肿瘤细胞中的积累

实验表明SP1在肿瘤形成初期大量积累并存在过表达，进而调控肿瘤相关进程[6]。文献表明肿瘤细胞中主要有三条通路促进SP1的表达与累积：低氧条件下，SP1的mRNA通过IRES（internal ribozyme entry site）对核糖体进行招募并快速翻译为SP1蛋白，SP1基于IRES的转录依赖于核仁素（nucleolin）的磷酸化及SP1的5＇UTR对核仁素的招募[6]；c-Jun氨基末端激酶1（c-Jun NH(2)-terminal kinase1，JNK1）、热休克蛋白90（Heat shock protein90，Hsp90）、细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）磷酸化SP1的Thr278、Thr739位点，增强SP1的稳定性并避免泛素化修饰诱导的分解[7, 8]；Pin1（prolyl isomerase1）与Thr739磷酸化的SP1相互作用，深度磷酸化SP1的Ser720、 Thr723、Thr7377位点，改变SP1羧基端结构并使SP1在有丝分裂中期退出细胞核[9]。

除上述途径外，类泛素相关修饰（SUMO）的SP1能够招募RNF4作为E3泛素化连接酶，进而诱导SP1的泛素化导致水解，上文提到JNK诱导的Thr278、Thr739位点磷酸化可以抑制泛素化诱导的SP1水解。[10]。同时，部分非编码RNA，如miR-22、miR-335、miR-375等[11-13]，能够结合SP1的mRNA序列，进而抑制SP1的表达。实验表明肿瘤中SP1的过表达能促进肿瘤组织的增殖，但对肿瘤转移的影响尚不明确；PP2A（protein phosphatase 2A）能够对SP1进行去磷酸化并调控SP1与DNA的结合能力[14]，是否有类似的去磷酸化机制调控SP1的细胞含量以适应肿瘤转移进程还有待研究。

2 SP1对肿瘤细胞黏附能力的影响

细胞粘附蛋白包括钙黏素、整合素、选择素等多种蛋白分子。在上皮性肿瘤中，E-钙黏素（E-cadherin）表达的减少常作为肿瘤入侵性增强的标志[15]，E-cadherin的启动子包括SP1、ZEB（zinc finger E-box binding homeobox）结合位点在内的多个转录调控区[1]。虽然SP1能促进 E-cadherin的表达[16]，但前列腺癌、乳腺癌等细胞中E-cadherin启动子存在去乙酰化[15]以及甲基化[1]修饰，并抑制SP1对E-cadherin表达的促进。除了直接调控E-cadherin的表达，SP1对其余调控因子，如转录激活因子Slug[17]、miR200b[18]等，调控E-cadherin 的表达起到重要作用，实验表明SP1可能参与其余调控因子结合E-cadherin启动子的过程。对肿瘤中E-cadherin的表达SP1能起到促进作用，但根据细胞基因型不同促进程度也不尽一致。高入侵性肺癌细胞中，SP1表达降低并伴随着E-cadherin表达降低，促进β连环蛋白（β-catenin）核易位并发挥其相应调控功能[16]。

除E-cadherin外，SP1同样调控其他细胞粘附蛋白的表达：结肠癌、胃癌