第十章 缓释、控释制剂和迟释制剂..
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24
（2）峰浓度与谷浓度之比
缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于 普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求， 一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h 服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可 24h服一次。 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显 著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。
34
（二）体内生物利用度和生物等效性
《中国药典》规定缓释、控释制剂的生物利用 度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药 两种条件下进行。 单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受 试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学 特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多 次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态 血浓和波动情况。
溶解度极差
8
4
缓控释制剂药物的缺点
1、临床用药对剂量调节的灵活性降低，如出现 较大副反应，不能立即停止治疗；
2、缓释制剂的设计是基于健康人群的平均药物 动力学参数，当疾病状态药代动力学特性有所 改变时，不能灵活调节给药方案；
3、制备缓控释制剂所涉及的设备复杂，辅料较 多，成本较高。
9
第二节
缓释、控释制剂的制备和评价
6
最低中毒浓度
最低有效浓度
7
三、缓释、控释制剂的应用
不适合制备成缓控释制剂的药物：
1
2
剂量很大(1g)
半衰期很短(1h)、半衰期很长(12h)
3
具有特定吸收部位 口服要求缓释、控释制 剂在整个消化道都有吸收，且吸收稳定 如:VitB2仅在消化道上端吸收 如:FeSO4在十二指肠和空肠上端有吸收
18
（五）离子交换作用
模型:由水不溶性交联聚合物组成的树脂，聚合 物链上含有成盐基团，带电药物可结合于树脂上， 与离子交换时，药物可游离释放。 树脂+--药物- + X- →树脂+--X- + 药物树脂---药物+ + Y+→树脂---Y+ +药物+
X- Y+ 为消化道中的离子
19
二、缓释、控释制剂的设计 （一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素
青霉素钾（钠）盐 + 二苄基乙二胺——→青霉素二苄基乙二胺盐， 由原来作用时间5小时延长到4周（疗效可维持4周）。
11
2 与高分子化合物生成难溶性盐类
鞣质、蛋白质等均为高分子材料，均可与生物碱类形成难溶 性盐。
鞣酸+VB12→复合；海藻酸+毛果芸香碱→盐；
胰岛素+鱼精蛋白+锌→形成的复盐等等均可延效。
药物释放主要是一级速率过程
2
2 控释制剂（controlled-
release preparations） 指在预定时间内自动以预定速度释放药物，使血药浓 度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。 速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给 药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血 药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应 性的制剂。
控释制剂
缓释制剂
4
3 迟释制剂（delayed-release preparations）为
给药后不立即释放药物的制剂，包括胃滞留、肠 溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂。
5
二、缓释、控释制剂的特点
减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药 次数；特别适用于长期给药的患者。 保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副 作用； 减少用药总剂量，可用最小剂量达最大药效
35
（三）体内外相关性
系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间 对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系 数符合要求，即可认为具有相关性。
体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释
放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。
只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲
线预测体内情况。
36
第三节
中国药典定义为在规定释放介质中，按要求缓慢地恒
广义控释制剂包括控制释药的速度Fra Baidu bibliotek部位和时间，靶
向制剂、透皮吸收制剂等都属于其范畴。
狭义的是药物释放是零级或接近零级速率过程 .
3
缓释与控释制剂的主要区别：缓释制剂是按时间变化先快后慢 的非恒速释药，即以一级动力学或其他规律释放药物，而控释 制剂按零级动力学规律释放药物，其释放是不受时间影响的恒 速释药。
4.植入剂
32
三、缓释、控释制剂体内、体外评价
（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法
根据《中国药典》2010年版的规定进行缓释、控 释制剂的体外药物释放度试验。
33
2.取样点的设计
释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累 积释放率要求达到90%以上。
除另有规定外 ，从释药速率曲线图中至少选出3个 取样点：1) t为开始0.5~1h(累积释放率约30%)，用 于考察药物是否有突释；2) t为中间时间点(累积释 放率约50%)，用于确定释药特性；3)最后的取样时 间点(累积释放率约﹥75%)，用于考察释药量是否基 本完全。
口服定时和定位释药系统
一、口服定时释药系统
口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system) 是 根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的 需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟（time clock)、闹钟(alarm clock)和时控-突释系统(time controlled explosive
25
3、缓释、控释制剂的剂量设计
一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式 的计算；
也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及 因素很多，计算结果仅供参考。
26
（三）缓释、控释制剂的辅料
缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂 (retardants)控制药物的释放速度。
其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。
鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有9min）药效从 6h延长到18-24h。
12
3 控制颗粒大小
固体药物表面积越大，溶解的越快。固体药物颗粒越 小，表面积越大。因此控制颗粒的大小可达延效的作 用。
如： 超慢性胰岛素锌晶粒大约10μm；在体内作用时间为30h； 半慢性胰岛素锌晶粒不超过2μm；在体内作用时间为12-14h。 口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量为203.4mg; 而服用相同剂量未经微分化的阿司匹林 8h 后排泄到尿中水杨 酸的量仅为149.9mg。
1.理化因素 （1）剂量大小 一般0.5～1.0g单剂量是常规 制剂和缓释制剂的最大剂量。 （2）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 （4）稳定性
20
2. 生物因素
（1）生物半衰期
半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜制成缓释 制剂。
（2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物 还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数 低的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用 度都会降低。
21
（二）缓释、控释制剂的设计
1、药物选择
一般适用于半衰期短的药物(t1/2为2~8h)；t1/2<1 或 t1/2>12h的药物，一般不宜制成缓、控释制剂 也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成 2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达32h， USP收载其缓释制剂。
22
o 剂量很大、药效剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂 量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓、控释 制剂 o 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故 一般不宜制成缓、控释制剂
16
（四）渗透压原理
利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放 药物，比骨架型缓释制剂更为优越。
（激光或高速机械钻）
（水溶性药物和水溶 （水不溶性聚合物） 性聚合物或其他辅料）
17
释药机理：
当片剂与水接触时，水即通过半透膜进入片芯，使药 物溶解成为饱和溶液，渗透压约 4053 ～ 5066Kpa（体 液渗透压760Kpa）。由于渗透压差，药物由细孔持续 流出，其量与渗透进来的水量相等，直到片心内的药 物溶解尽为止。 释药速率：主要受半透膜及渗透压差的控制。当片心 中的药物未完全溶解时，则释药速率按零级速度恒速 释放；当片芯中的药物浓度低于饱和溶液浓度时，释 药速率按抛物线式下降。
10
（一）、溶出原理：
溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。通过减少药物 的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度， 达到长效作用
1 药物制成溶解度小的盐类或酯类
如：青霉素钾（钠）盐与碱性胺类化合物形成一系列盐类，均能 延效。
青霉素钾（钠）盐 + 普鲁卡因→青霉素普鲁卡因盐，由原来作用 时间5小时延长到12小时。
27
骨架材料
生物降解骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、 巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘 油酯等。 亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤 维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻 酸盐、脱乙酰壳聚糖等。
不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸 酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚 物、硅橡胶等。
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载
体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；
药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、
控释制剂。 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有 溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用：
第十章 缓释、控释制剂和迟 释制剂
第一节
概述
一 定义 1 缓释制剂:(sustained-release
preparations） 系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长 效作用的制剂。
中国药典定义为：在规定释放介质中，按要求非恒 速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率 减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显 著增加患者顺应性的制剂。
30
（四）缓释、控释制剂的处方和制备工艺
1.骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
31
2. 膜控型缓释、控释制剂
（1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小丸 3 .渗透泵片
system)。
37
二、口服定时释药系统的分类 按照制备技术的不同，分为： （一）渗透泵定时释药系统 （二）包衣脉冲系统
（三）柱塞型定时释药胶囊
38
（一）渗透泵定时释药系统
1.包衣 2.制成微囊
3.制成不溶性骨架片剂
4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂
15
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
释药系统绝大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型 制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散 的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形 成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学 较难控制。
13
（二）、扩散原理
缓控释制剂中药物先溶解成溶液，再缓慢扩散到给药 系统外进入体液，其释药速率受扩散速率限制。根据 制剂形式不同 药物通过扩散作用为主释放药物过程分为以下几类： ★通过水不溶性膜扩散； 零级释放 ★通过含水性孔道的膜扩散； 不呈零级释放 ★通过聚合物骨架扩散。
14
利用扩散原理达到缓、控释作用的 方法：
23
2、设计要求
（1）生物利用度（bioavailability)
缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制 剂80%～120%的范围内。
若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每 12h服 一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每 24h服 一次。 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂 释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有 较好的生物利用度。
28
包衣材料
不溶性高分子材料，如乙基纤维素（ EC）等。 肠溶性高分子材料如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂 L、
S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯(HPMCP)和醋酸羟丙 甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。主要利用其在肠 液中的溶解特性，在适当部位溶解。
29
增稠剂
增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被 动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度， 延缓其吸收，主要用于液体药剂。 常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐 等。
（2）峰浓度与谷浓度之比
缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于 普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求， 一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h 服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可 24h服一次。 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显 著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。
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（二）体内生物利用度和生物等效性
《中国药典》规定缓释、控释制剂的生物利用 度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药 两种条件下进行。 单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受 试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学 特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多 次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态 血浓和波动情况。
溶解度极差
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缓控释制剂药物的缺点
1、临床用药对剂量调节的灵活性降低，如出现 较大副反应，不能立即停止治疗；
2、缓释制剂的设计是基于健康人群的平均药物 动力学参数，当疾病状态药代动力学特性有所 改变时，不能灵活调节给药方案；
3、制备缓控释制剂所涉及的设备复杂，辅料较 多，成本较高。
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第二节
缓释、控释制剂的制备和评价
6
最低中毒浓度
最低有效浓度
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三、缓释、控释制剂的应用
不适合制备成缓控释制剂的药物：
1
2
剂量很大(1g)
半衰期很短(1h)、半衰期很长(12h)
3
具有特定吸收部位 口服要求缓释、控释制 剂在整个消化道都有吸收，且吸收稳定 如:VitB2仅在消化道上端吸收 如:FeSO4在十二指肠和空肠上端有吸收
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（五）离子交换作用
模型:由水不溶性交联聚合物组成的树脂，聚合 物链上含有成盐基团，带电药物可结合于树脂上， 与离子交换时，药物可游离释放。 树脂+--药物- + X- →树脂+--X- + 药物树脂---药物+ + Y+→树脂---Y+ +药物+
X- Y+ 为消化道中的离子
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二、缓释、控释制剂的设计 （一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素
青霉素钾（钠）盐 + 二苄基乙二胺——→青霉素二苄基乙二胺盐， 由原来作用时间5小时延长到4周（疗效可维持4周）。
11
2 与高分子化合物生成难溶性盐类
鞣质、蛋白质等均为高分子材料，均可与生物碱类形成难溶 性盐。
鞣酸+VB12→复合；海藻酸+毛果芸香碱→盐；
胰岛素+鱼精蛋白+锌→形成的复盐等等均可延效。
药物释放主要是一级速率过程
2
2 控释制剂（controlled-
release preparations） 指在预定时间内自动以预定速度释放药物，使血药浓 度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。 速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给 药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血 药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应 性的制剂。
控释制剂
缓释制剂
4
3 迟释制剂（delayed-release preparations）为
给药后不立即释放药物的制剂，包括胃滞留、肠 溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂。
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二、缓释、控释制剂的特点
减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药 次数；特别适用于长期给药的患者。 保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副 作用； 减少用药总剂量，可用最小剂量达最大药效
35
（三）体内外相关性
系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间 对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系 数符合要求，即可认为具有相关性。
体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释
放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。
只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲
线预测体内情况。
36
第三节
中国药典定义为在规定释放介质中，按要求缓慢地恒
广义控释制剂包括控制释药的速度Fra Baidu bibliotek部位和时间，靶
向制剂、透皮吸收制剂等都属于其范畴。
狭义的是药物释放是零级或接近零级速率过程 .
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缓释与控释制剂的主要区别：缓释制剂是按时间变化先快后慢 的非恒速释药，即以一级动力学或其他规律释放药物，而控释 制剂按零级动力学规律释放药物，其释放是不受时间影响的恒 速释药。
4.植入剂
32
三、缓释、控释制剂体内、体外评价
（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法
根据《中国药典》2010年版的规定进行缓释、控 释制剂的体外药物释放度试验。
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2.取样点的设计
释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累 积释放率要求达到90%以上。
除另有规定外 ，从释药速率曲线图中至少选出3个 取样点：1) t为开始0.5~1h(累积释放率约30%)，用 于考察药物是否有突释；2) t为中间时间点(累积释 放率约50%)，用于确定释药特性；3)最后的取样时 间点(累积释放率约﹥75%)，用于考察释药量是否基 本完全。
口服定时和定位释药系统
一、口服定时释药系统
口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system) 是 根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的 需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟（time clock)、闹钟(alarm clock)和时控-突释系统(time controlled explosive
25
3、缓释、控释制剂的剂量设计
一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式 的计算；
也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及 因素很多，计算结果仅供参考。
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（三）缓释、控释制剂的辅料
缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂 (retardants)控制药物的释放速度。
其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。
鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有9min）药效从 6h延长到18-24h。
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3 控制颗粒大小
固体药物表面积越大，溶解的越快。固体药物颗粒越 小，表面积越大。因此控制颗粒的大小可达延效的作 用。
如： 超慢性胰岛素锌晶粒大约10μm；在体内作用时间为30h； 半慢性胰岛素锌晶粒不超过2μm；在体内作用时间为12-14h。 口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量为203.4mg; 而服用相同剂量未经微分化的阿司匹林 8h 后排泄到尿中水杨 酸的量仅为149.9mg。
1.理化因素 （1）剂量大小 一般0.5～1.0g单剂量是常规 制剂和缓释制剂的最大剂量。 （2）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 （4）稳定性
20
2. 生物因素
（1）生物半衰期
半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜制成缓释 制剂。
（2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物 还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数 低的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用 度都会降低。
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（二）缓释、控释制剂的设计
1、药物选择
一般适用于半衰期短的药物(t1/2为2~8h)；t1/2<1 或 t1/2>12h的药物，一般不宜制成缓、控释制剂 也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成 2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达32h， USP收载其缓释制剂。
22
o 剂量很大、药效剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂 量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓、控释 制剂 o 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故 一般不宜制成缓、控释制剂
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（四）渗透压原理
利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放 药物，比骨架型缓释制剂更为优越。
（激光或高速机械钻）
（水溶性药物和水溶 （水不溶性聚合物） 性聚合物或其他辅料）
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释药机理：
当片剂与水接触时，水即通过半透膜进入片芯，使药 物溶解成为饱和溶液，渗透压约 4053 ～ 5066Kpa（体 液渗透压760Kpa）。由于渗透压差，药物由细孔持续 流出，其量与渗透进来的水量相等，直到片心内的药 物溶解尽为止。 释药速率：主要受半透膜及渗透压差的控制。当片心 中的药物未完全溶解时，则释药速率按零级速度恒速 释放；当片芯中的药物浓度低于饱和溶液浓度时，释 药速率按抛物线式下降。
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（一）、溶出原理：
溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。通过减少药物 的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度， 达到长效作用
1 药物制成溶解度小的盐类或酯类
如：青霉素钾（钠）盐与碱性胺类化合物形成一系列盐类，均能 延效。
青霉素钾（钠）盐 + 普鲁卡因→青霉素普鲁卡因盐，由原来作用 时间5小时延长到12小时。
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骨架材料
生物降解骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、 巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘 油酯等。 亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤 维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻 酸盐、脱乙酰壳聚糖等。
不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸 酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚 物、硅橡胶等。
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载
体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；
药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、
控释制剂。 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有 溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用：
第十章 缓释、控释制剂和迟 释制剂
第一节
概述
一 定义 1 缓释制剂:(sustained-release
preparations） 系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长 效作用的制剂。
中国药典定义为：在规定释放介质中，按要求非恒 速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率 减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显 著增加患者顺应性的制剂。
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（四）缓释、控释制剂的处方和制备工艺
1.骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
31
2. 膜控型缓释、控释制剂
（1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小丸 3 .渗透泵片
system)。
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二、口服定时释药系统的分类 按照制备技术的不同，分为： （一）渗透泵定时释药系统 （二）包衣脉冲系统
（三）柱塞型定时释药胶囊
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（一）渗透泵定时释药系统
1.包衣 2.制成微囊
3.制成不溶性骨架片剂
4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂
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（三）溶蚀与扩散、溶出结合
释药系统绝大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型 制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散 的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形 成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学 较难控制。
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（二）、扩散原理
缓控释制剂中药物先溶解成溶液，再缓慢扩散到给药 系统外进入体液，其释药速率受扩散速率限制。根据 制剂形式不同 药物通过扩散作用为主释放药物过程分为以下几类： ★通过水不溶性膜扩散； 零级释放 ★通过含水性孔道的膜扩散； 不呈零级释放 ★通过聚合物骨架扩散。
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利用扩散原理达到缓、控释作用的 方法：
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2、设计要求
（1）生物利用度（bioavailability)
缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制 剂80%～120%的范围内。
若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每 12h服 一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每 24h服 一次。 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂 释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有 较好的生物利用度。
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包衣材料
不溶性高分子材料，如乙基纤维素（ EC）等。 肠溶性高分子材料如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂 L、
S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯(HPMCP)和醋酸羟丙 甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。主要利用其在肠 液中的溶解特性，在适当部位溶解。
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增稠剂
增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被 动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度， 延缓其吸收，主要用于液体药剂。 常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐 等。