抗真菌药物的研究进展_刘正印

文章编号:1001-8689(2006)02-0069-03

抗真菌药物的研究进展Advances in antifungal agents

刘正印　王爱霞

Liu Zheng -y in and Wang Ai-x ia

(中国医学科学院北京协和医院,　北京100730)

(P eking U nio n M edical Co llege Ho spit al,Chinese A cademy of M edical Sciences,　Beijing 100730)

摘要:　近20多年来,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的提高,念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。北京协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示,1994～1995年真菌发生率为8.1%;2000年为6.7%。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升的趋势。临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在。因此需要新的抗真菌药物。目前即将推出和已上市的新药有:多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉素B 脂质体剂型A mBisome 、两性霉素B 脂质体复合物A belect 、两性霉素B 胶样分散体Amphot ec 、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。各种新药均有其特点与不良反应,但总的是新药的开发和临床应用,将会对侵性真菌感染提供有力的治疗措施,真菌感染的治疗前景将会有进一步的改观。

关键词:　抗真菌药;　多烯类;　三唑类;　棘白菌素类中图分类号:R978.5 文献标识码:A

第十届全国抗生素学术会议大会报告。

作者简介:刘正印,男,生于1966年,硕士,副主任医师。

在过去的二十年里,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用,导管介入治疗,特别是艾滋病的流行,念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。资料显示,上述人群中深部真菌感染发生率约为11%～40%,病死率为40%[1～3]

。北京协和医院四个不同年代败血症培养的结果显示,1994～1995年真菌败血症的发生率高达8.1%[4];2000年真菌败血症的发生率达6.7%。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升趋势[5]。去氧胆酸两性霉素B(AMB)作为治疗系统性真菌感染的广谱抗真菌药已成为治疗真菌感染的金标准,但由于不良反应限制了其广泛应用。临床上已经发现有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在,因此近年来一些新的抗真菌药物包括三唑类、棘白菌素类以及毒性较小的两性霉素B 衍生制剂不断出现,应用于临床取得显著疗效[6]

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治疗系统性真菌感染的药物现共有多烯类(两性霉素B 及其衍生物)、三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶类(如氟胞嘧啶)、棘白菌素类(如卡泊芬净)、复方磺胺甲口恶唑等。第一个治疗系统性真菌感染的抗真菌药物制霉菌素由于毒性大而逐渐被停用;1959年两性霉素B 产生,在20世纪70年代早期和80年代分别研究出氟胞嘧啶和酮康唑,随着氟胞嘧啶的

临床应用很快出现对氟胞嘧啶耐药现象,而酮康唑的毒性也使其临床应用受到很大的限制。20世纪90年代三唑类如氟康唑、伊曲康唑由于疗效确定且不良反应较少,迅速广泛用于临床治疗系统性真菌感染。自1990年至今的14年中,先后上市并应用于临床的药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B 的不同剂型[包括两性霉素B 脂质体(L -AM B )、两性霉素B 胶体分散体(ABCD)、两性霉素B 脂质复合物(ABLC)],卡泊芬净(caspo fungin)及伏立康唑等。不久还有其它更多的药物将应用于临床如普沙康唑(po saco nazo le)、拉夫康唑(r av uconazole )、制霉菌素脂质体(lipo som al nystatin ,nystatin LF,商品名:Nyotran)以及micafung in (FK-463)这些药物不但毒副作用少,而且在某种程度上比两性霉素B 效果还好[6]。1　多烯类药物

(1)制霉菌素脂质体

制霉菌素属多烯类抗真菌药,具有广谱抗真菌作用,对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用,经皮肤黏膜用药不吸收,口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用,注射用药肾毒性大。临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。Aronex 公司将游离制霉菌素包裹在多层脂质中,研制出注射用制霉菌素脂质体(lipo som alny statin ,Ny s-

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69・中国抗生素杂志2006年2月第31卷第2期

tatin LF,现进入注册阶段)。其抗菌活性和抗菌谱与制霉菌素相仿,对念珠菌属、新型隐球菌、曲霉、根霉、镰孢霉、毛霉、梨头霉和球孢子菌属等均有抗菌活性。本品体外不但对白念珠菌有效包括对部分耐两性霉素B的白念珠菌亦具有良好活性,而且对非白念珠菌如克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌均具有活性,但不及对白念珠菌。能有效抑制全部受试曲霉株包括伊曲康唑耐药株;对黄曲霉的抗菌活性略优于两性霉素含脂复合制剂,但不及两性霉素B和伊曲康唑[7]。本品对临床常见真菌分离株的最小杀菌浓度(MFC)和最小抑菌浓度(M IC)相差不大,在人体内呈非线性药动学,药物终末半衰期随给药剂量增加相应延长,给药剂量范围在0.25～0.75m g/kg时,AUC 呈线性增长;剂量增加至0.75～1.0mg/kg,AUC不再改变,代谢达饱和状态[8]。本品易于和网状内皮系统结合,在肺、肝、脾组织中达到较高浓度,由于本品主要经肾脏排泄,因此肾组织中也有较高的浓度。本品表现出良好的安全性,主要的不良反应有低钾血症(约占25%)、肾功能损害(每日剂量6m g/kg以上时可能发生);快速静脉点滴可能出现寒战、发热、呼吸困难,偶有皮疹、肝功能损害,但不影响治疗,无需停药。

(2)两性霉素B及其不同剂型

为多烯类抗真菌药,与真菌细胞膜麦角固醇结合,膜渗透性改变导致真菌死亡。该药抗菌谱广,几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用,对某些严重的深部真菌病如新生隐球菌脑膜炎、侵袭性曲霉病,特别是对免疫缺陷或严重粒细胞缺乏的患者的治疗以及某些地方性真菌病如球孢子菌病、组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病等仍需应用两性霉素B,因此迄今仍是许多危重深部真菌感染治疗的首选药物。现已有三种不同的脂质体剂型问世,它们由两性霉素B用脂质或脂质体包裹或交织而成,使之能迅速被网状内皮系统所摄取,减少与蛋白质的结合,从而改善两性霉素B的体内过程和毒理学特性,具有与两性霉素B相等的临床疗效,且发生的与输注相关的毒性反应和肾毒性明显减少。¹两性霉素B脂质体剂型(AM Biso me),是用脂质体将两性霉素B包裹而成;º两性霉素B脂质体复合物(ABLC),商品名Abelect,是脂质体与两性霉素B交织而成;»两性霉素胶样分散体(ABCD),商品名Am-phocil和Amphotec是用胆固醇硫酸酯与等量的两性霉素B混合包裹而成。

2　三唑类

(1)伊曲康唑

具有较酮康唑和氟康唑更广的抗菌谱,是第一个对曲霉有良好作用的唑类药,它对念珠菌、隐球菌、曲霉、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等引起的感染均有良好疗效,有效率可达80%以上,是近数十年来抗真菌感染治疗的一个很大进展。伊曲康唑与蛋白高度结合(99.8%);能在大多数组织和体液中达到有效治疗浓度;水性体液中药物浓度很低;几乎不能渗透到脑脊液中;在肝脏中被较广泛地代谢;排泄到粪便和尿液中;片剂稳态半衰期大约为64h,口服液和注射剂的半衰期分别为37～40h和35h[7];与两性霉素B对照研究证实,两药的有效率相等。但当曲霉病急性发作时,还需先用两性霉素B,然后改用伊曲康唑维持治疗,非急性曲霉病可开始即用伊曲康唑。它为不危及生命的组织胞浆菌病和芽生菌病等的首选药,对轻、中度的组织胞浆菌病可作为长期支持疗法的辅助治疗。对中性粒细胞缺乏患者曲霉病的预防和治疗有效,可用于艾滋病患者隐球菌病的初治和长期维持治疗。由于它不易通过血-脑脊屏障,因此治疗脑曲霉引起的感染必须使用大剂量才能取得良好的效果。伊曲康唑为三唑类化合物,因此不良反应明显较酮康唑低,患者易耐受,不良反应为厌食、恶心、腹痛、便秘等消化道反应和头痛、头晕、瘙痒等。长期治疗的患者中有70%发生血清转酶升高,但停药后多能恢复。

(2)伏立康唑

具有广谱抗真菌活性,其作用机理是通过抑制真菌细胞色素P450介导的14a固醇去甲基作用,阻断麦角固醇生物合成这一关键步骤发挥药效。其抗菌活性10～500倍于氟康唑,对所有曲霉、隐球菌、念珠菌属包括对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有杀菌活性。对氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B不敏感的皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌及荚膜组织胞浆菌亦具抗菌活性。伏立康唑还对一些少见的真菌如足分支霉属和链孢霉属亦有杀菌活性,而这些菌对现有的抗真菌药敏感性差。体外试验还观察到对临床标本中分离出的包括顶孢霉、链格孢菌属、双极霉属、Cladop hialo p hora spp.、荚膜组织胞浆菌,其中大部分菌株在伏立康唑血浓度为0.05～2L g/ml时即可被抑制。它对口咽念珠菌病及急性和慢性侵袭性曲霉病的疗效满意。对耐氟康唑的念珠菌感染和艾滋病患者和急性曲霉感染的免疫功能低下的患者均有很好的疗效。口服后伏立康唑吸收良好迅速,约1～2h血药浓度达到高峰,伏立康唑表现为非线性的药代动力学。应用伏立康唑负荷剂量(6mg/kg iv,bid或口服400m g Q12h初试2次)在用药后d1就达到接近稳态血药浓

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