p38MAPK信号通路研究进展
p38MAPK在糖尿病心肌病中的作用研究进展
p38MAPK在糖尿病心肌病中的作用研究进展p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号系统的重要分支，是主要分布于细胞浆的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它在糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）发病中起重要作用，可被多种因素激活，在微血管病变、心肌间质纤维化、心肌肥厚、心肌凋亡中扮演着重要角色。
深入研究p38MAPK在DCM中的分子机制，有助于阐明DCM发病机制，为防治DCM提供新靶点。
糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是独立于冠心病、高血压等的特异性心肌病，可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死，已成为糖尿病患者的主要死因。
病理表现为心肌肥厚、弥漫性心肌壁内微血管病变，毛细血管密度降低、内皮及内皮下纤维增生和基膜增厚。
其发病机制复杂，涉及心肌细胞代谢障碍、心肌微血管病变、心肌纤维化、自主神经病变、胰岛素抵抗及炎症因子等多个方面。
近年研究发现p38MAPK在DCM的发生发展中占有重要的地位，它参与血管活性物质和细胞因子的产生，引起细胞生长、增殖和分化，是DCM发病的重要信号通路。
本文就p38MAPK在糖尿病心肌病中的作用作一综述。
1 p38MAPK的结构与调节机制p38MAPK是1993年Brewster等[1]发现，由360个氨基酸组成的38KD的蛋白，与细胞外信号调节激酶1/2（extracellular-signal regulated kinase，ERK1/2）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）一起构成MAPK系统信号系统的3个主要分支。
MAPK是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可由活性氧应激性刺激激活，另外可以通过与生长因子受体及G蛋白偶联受体结合而激活。
p38MAPK 有6种异构形式，分别为p38MAPK α1/α2、p38MAPK β1/β2、p38γMAPK和p38δMAPK，不同亚型的分布具有组织特异性，p38α、p38β广泛分布于各种组织，p38γ主要分布于骨骼肌，p38δ主要分布于腺体组织，其中p38α和p38γ是心脏表达较多的亚型[2-3]。
骨肉瘤发生发展相关信号通路研究进展
骨肉瘤发生发展相关信号通路研究进展卓航宇l'2，唐毓金1银（右江民族医学院1.附属医院脊柱骨病外科,2.研究生学院，百色533000）:专家介绍］唐毓金，教授，主任医师，医学博士，博/硕士研究生导师，临床骨外科专家。
现任右江民族医学院附属医院（临床医学院）院长、大骨科主任、脊柱骨病外科主任。
主要从事股骨头缺血性坏死、脊柱相关疾病、骨肿瘤等基础及临床研究，现为中华骨科学会广西骨科学分会常委以及广西骨科学会康复医学会常委。
共发表学术论文30多篇渊SCI收录7篇）。
现主持国家自然科学基金2项、省级自然科学基金项目2项、厅级科研项目5项。
2013,2014和2018年三次获得广西科技进步奖（分别为三等奖、二等奖、二等奖儿参与《外科学》《临床骨外科诊疗精要》等教材著作的编写遥【摘要】骨肉瘤是最常见的非血液系统肿瘤，约占原发性骨恶性肿瘤的20%遥任何年龄都可以发生骨肉瘤，但原发性高度恶性骨肉瘤主要见于青少年，其恶性程度及侵蚀性高，易复发及转移。
外科手术联合化疗药物治疗是目前公认的标准治疗方案，但骨肉瘤患者的5年生存率仍然仅为60%~75%,且转移性骨肉瘤患者预后更差，仅有30%的总生存率。
因此探寻与骨肉瘤发病机制相关的信号通路对骨肉瘤的治疗有着至关重要的作用遥揖关键词】骨肉瘤;信号通路;机制中图分类号:R738.1文献标志码:A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.06.002Advance in research on signaling pathways related tooccurrence and development of osteosarcomaZHUO Hangyu l,2,TANG Yujin'银(1.Department of Orthopedic Surgery Affiliated Hospital,2.Graduate School,Youjiang Medical University for Nationalities,Baise533000,China)揖Abstract]Osteosarcoma is the most common primary bone tumor in the non-hematological system,accounting for approximately 20%of primary malignant tumors.Osteosarcoma can occur at any age，but primary high-grade malignant osteosarcoma is mainly found in adolescents,its malignancy and erosion are high,and it is easy to relapse and metastasize.Surgery combined with chemotherapeutic-drugs is recognized as the standard treatment at present,but the5-year survival rate of osteosarcoma patients is still only60%-75%, and the prognosis of patients with metastatic osteosarcoma is even worse，with an overall survival rate of only30%.Therefore，exploring the signaling pathways related to the pathogenesis of osteosarcoma plays an important role in the treatment of osteosarcoma.揖Key words]osteosarcoma；signaling pathway；mechanism基金项目：国家自然科学基金（81260315）作者简介:卓航宁，男，住院医师，在读硕士研究生,研究方向：骨肉瘤遥E-mail:lcyxdc@▲通信作者:唐毓金遥E-mail：tangyujin196709@［本文引用格式］卓航宇，唐毓金.骨肉瘤发生发展相关信号通路研究进展［J］.右江医学，2019,47（6）：406-410.骨肉瘤是骨的原发性恶性肿瘤,虽然骨肉瘤在各年龄组中均有报道,但原发性高度恶性骨肉瘤主要见于10耀20岁的青少年。
JNK和P38MAPK信号通路与大肠癌关系的研究进展
JNK和P38MAPK信号通路与大肠癌关系的研究进展基金项目：安徽省自然科学基金（No:11040606M182）；安徽省教育厅自然科学基金（No:KJ2010B242）大肠癌是我国常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率有逐年上升的趋势。
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路是近年来信号转导方面最活跃的研究领域，研究表明，它们与大肠癌细胞的发生、侵袭和转移等有着重要关系。
通过对大肠癌细胞凋亡的信号通路进行研究将为大肠癌的治疗提供新的靶点。
标签：JNK；P38；信号转导；大肠癌；结肠癌大肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，是全世界癌症死亡的主要原因，其发病率和死亡率有逐年上升的趋势。
大肠癌的发生受到遗传和内外环境因素的作用，其发病是涉及到多个因素、多个步骤、多个阶段的综合复杂的病理过程［1~3］，包括肠上皮细胞增殖、分化、凋亡和存活机制的进一步紊乱。
信号传导网络的异常贯穿在大肠癌发生发展的各个阶段。
很多研究证实,大肠癌的发生与细胞增殖和凋亡失控有关。
各种病因可通过调控不同信号转导通路,导致大肠癌的发生。
MAPK信号通路主要包括:细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路；ERK5通路；c-Jun 氨基末端激酶（JNK）通路；P38MAPK通路。
这篇综述旨在描述JNK和P38MAPK 信号通路与大肠癌关系的研究进展。
1JNK和P38MAPK信号通路MAPK是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是进化上保守的酶类,细胞外刺激作用于细胞，使细胞出现相应的生物学效应，其间通过多级蛋白激酶的级联反应，其中包括MAPKKK、MAPKK及MAPK三个关键的激酶，MAPKKK、MAPKK分别对MAPKK和MAPK进行丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而使其活化。
激活后，MAPK磷酸化目标底物的具体的丝氨酸和苏氨酸残基，包括其他的蛋白激酶和一些转录因子，在多种细胞过程中发挥关键作用,包括细胞增殖、分化和凋亡等。
MAPK是把细胞刺激转化为细胞反应的重要的信号部件，JNK 和P38MAPK信号通路是两种主要的MAPK信号通路，它们通过环境中的和具有遗传毒性的应激激活，控制细胞的增殖、分化、存活及特殊类型细胞的迁移［4,5］。
P38_MAPK通路、Nrf2_Are通路及AMPK通路在百草枯中毒中的研究进展
P38/MAPK通路、Nrf2/Are通路及AMPK通路在百草枯中毒中的研究进展发布时间：2023-02-21T02:58:32.314Z 来源：《医师在线》2022年31期作者：徐煜城刘丽洁张志强[导读] 百草枯中毒是急诊科常见的急危重症，徐煜城刘丽洁张志强滨州医学院附属医院急诊科，滨州 256603【摘要】百草枯中毒是急诊科常见的急危重症，对病人造成严重的损伤，为病人家庭带来了巨大的负担，文章对近十年研究较多的通路进行了分析，选取了其中的三条通路，即P38/MAPK通路、Nrf2/Are通路及AMPK通路，描述了三条通路的生理作用及其在百草枯中毒中起到的作用，分析了作用于该通路且在动物实验或人体实验中可用的药物，为治疗百草枯中毒提供了新的思路。
【关键词】百草枯中毒;P38;Nrf2;AMPK;1.百草枯中毒与治疗现状百草枯（Paraquat, PQ）中毒是急诊科常见的急危重症之一，百草枯中毒后可引起多器官的损害，因百草枯为肺上皮细胞存在的胺类转运体的底物，摄入百草枯后，短时间内即可在肺蓄积，最终肺内百草枯浓度可达到血液的10-90倍，而且当血液中百草枯浓度下降后，百草枯仍可以逆浓度梯度转运进肺上皮细胞，故肺为百草枯中毒的靶器官[1, 2]。
百草枯中毒机制复杂，目前大部分研究支持百草枯引起细胞内的氧化应激反应[3-5]。
针对百草枯的治疗，除了目前常用的方案外，本文旨在通过分析百草枯中毒的机制，从干预信号通路的角度来寻找潜在的治疗药物。
2.中毒机制分析及药物干预2.1P38/MAPK途径丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联参与多种细胞功能,包括细胞增殖、迁移、凋亡。
P38是该途径中的一组关键蛋白，研究表明P38/MAPK通路可以被热休克、亚硝酸盐、IL-1等激活，另外本课题组前期的实验证明了P38蛋白在百草枯中毒时可以被ROS激活进而增强MAPK通路的表达，抑制P38/MAPK通路可以减轻百草枯所造成的肺损伤[6]。
P38MAPK信号通路及其与动物氧化应激反应关系的研究进展
P38MAPK信号通路及其与动物氧化应激反应关系的研究进展作者：张昊陈芳申杰来源：《湖北畜牧兽医》2015年第07期摘要：P38丝裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen-activated protein kinases，P38MAPK）信号通路存在于大多数细胞内，是动物细胞重要的信号转导通路，可应答氧化应激，将细胞受到的信号刺激转导至核内，进行转录调控。
家禽生产许多环节易发生氧化应激，P38MAPK信号途径被激活，进而对家禽生产造成影响。
综述了P38MAPK信号转导通路的激活机制，以及动物氧化应激反应与P38MAPK激活的关系，并阐述了家禽生产与氧化应激反应之间的关系。
关键词：P38MAPK；氧化应激；家禽中图分类号：S858.3 文献标识码：B 文章编号：1007-273X（2015）07-0013-01P38丝裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）信号途径是已鉴定的多条MAPK信号通路之一，是动物细胞中重要的信号转导通路。
其主要作用是通过P38蛋白磷酸化，将细胞质信号转导至细胞核内激活下游信号，调控基因转录并引发细胞生物学反应。
研究发现，氧化应激与P38MAPK信号通路激活密切相关。
1 P38MAPK的发现、组成及激活方式1993年，Brewster等[1]在酵母中首次发现P38，1994年Han等[2]从小鼠肝脏中分离纯化得到分子量38kD的P38MAPKs。
P38MAPK目前已发现六个异构体，分别为P38MAPKα1/α2、P38MAPKβ1/β2、P38MAPKγ和P38MAPKδ。
不同亚型P38MAPK不仅氨基酸个数不同，其分布也具有组织特异性[3]。
P38MAPK激活是外源刺激引发的胞质内磷酸化级联反应，以P38MAPK分子苏氨酸-甘氨酸-酪氨酸形成的T-loop磷酸化为标志[4]。
当紫外线、热损伤、炎性因子、生理应激以及体内过氧化物积累导致的氧化应激等因素作用于机体后，细胞外信号发生改变，通过相应膜受体转入胞内，进一步激活P38MAPK信号转导通路[5]。
从p38MAPK信号通路探讨生肌创愈膏促进大鼠创面愈合机制
从p38MAPK信号通路探讨生肌创愈膏促进大鼠创面愈合机制目录一、内容概述 (2)1.1 创面愈合的重要性 (3)1.2 生肌创愈膏的应用现状 (4)1.3 P38MAPK信号通路在创面愈合中的作用 (5)1.4 研究目的与意义 (6)二、实验材料与方法 (7)2.1 实验动物 (8)2.2 实验试剂与仪器 (9)2.3 生肌创愈膏制备及成分分析 (10)2.4 实验方法 (10)2.4.1 动物模型建立 (11)2.4.2 药物治疗方案 (12)2.4.3 创面愈合指标检测 (13)2.4.4 P38MAPK信号通路相关蛋白检测 (14)三、实验结果 (15)3.1 创面愈合情况观察 (16)3.2 P38MAPK信号通路相关蛋白表达变化 (17)3.3 生肌创愈膏对大鼠创面愈合的影响 (18)四、分析与讨论 (19)4.1 创面愈合过程分析 (20)4.2 P38MAPK信号通路在创面愈合中的机制 (21)4.3 生肌创愈膏促进创面愈合的机制探讨 (22)4.4 实验结果分析与讨论 (24)五、文献综述 (25)5.1 创面愈合的研究现状 (27)5.2 P38MAPK信号通路的研究进展 (27)5.3 生肌创愈膏相关研究概述 (29)六、结论与展望 (30)一、内容概述本报告旨在探讨生肌创愈膏在促进大鼠创面愈合机制中的关键作用，特别是在p38MAPK信号通路层面的机制。
创面愈合是一个复杂的过程，涉及多种生物分子和信号通路的交互作用，其中p38MAPK信号通路在调控细胞增殖、分化及凋亡等方面起着至关重要的作用。
生肌创愈膏作为一种传统中药制剂，已经被证实能够促进创面的愈合，但其具体机制仍需要进一步的研究。
大鼠创面模型的建立：通过手术方法在大鼠背部制造标准创面，为后续实验提供模型。
生肌创愈膏的处理及效果评估：将大鼠分为实验组和对照组，实验组用生肌创愈膏处理创面，对照组不做特殊处理。
通过观察和评估创面的愈合情况，验证生肌创愈膏的促进愈合作用。
移植肾纤维化与TGFβ1-Smadp38MAPK信号通路的研究进展
收稿日期:２０１９Ｇ１０Ｇ０８基金项目:河南省高等学校重点科研项目计划(１９A ３６００１０)作者简介:汪绪祥(１９９０ ),男,硕士研究生,主要从事肾移植的基础与临床研究.通信作者:王锁刚,副主任医师,副教授,E Ｇm a i l :w a n g s u o g a n g２００５＠１２６．c o m .移植肾纤维化与T G F β１ＧS m a d /p ３８M A P K 信号通路的研究进展汪绪祥a ,王锁刚b(河南中医药大学a ．第一临床医学院２０１７级硕士研究生;b ．第一附属医院泌尿外科,郑州４５０００３)摘要:慢性移植肾病(C A N )是移植肾远期失去功能或者功能不全的首要原因,严重影响了异体肾移植受者的生活质量和长期存活,而移植肾纤维化是C A N 病理改变的核心.T G F β１ＧS m a d /p ３８MA P K 信号传导途径可以介导肾小管上皮Ｇ间质转分化的全过程.如何预防和减缓移植肾纤维化进展至C A N 仍是世界性的难题.文章总结了移植肾纤维化与T G F β１ＧS m a d /p ３８MA P K 信号通路的关系以及防治C A N 的理论和实验依据.关键词:慢性移植肾病;移植肾纤维化;T G F β１ＧS m a d /p ３８MA P K 信号通路;机制中图分类号:R ６９２㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀㊀文章编号:２０９５Ｇ４７２７(２０２０)０６－００８２－０４D O I :１０．１３７６４/j．c n k i ．n c d m．２０２０．０６．０１８R e s e a r c hP r o g r e s s i nT r a n s p l a n t e dK i d n e y Fi b r o s i s a n dT G F β１ＧS m a d /p ３８M A P KS i g n a l i n g P a t h w a y W A N GX u Ｇx i a n g a ,W A N GS u o Ｇg a n gb(a ．M a s t e r sD e g r e e ２０１７o f t h eF i r s t C l i n i c a lM e d i c a l C o l l e g e ;b ．D e p a r t m e n t o f U r o l o g y o f th e F i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l ,H e n a nU n i v e r s i t y o f C h i n e s eM e d i c i n e ,Z h e n gz h o u ４５０００３,C h i n a )A B S T R A C T :C h r o n i c a l l o g r a f t n e p h r o p a t h y (C A N ),a l e a d i n g c a u s eo f l o n gＧt e r ml o s so f f u n c t i o n o r d y s f u n c t i o n i n t r a n s p l a n t e dk i d n e y s ,s e r i o u s l y a f f e c t s t h e q u a l i t y o f l i f e a n d l o n gＧt e r ms u r v i v a l o f a l l o g e n e i ck i d n e y t r a n s p l a n t r e c i p i e n t s ．T r a n s p l a n t e dr e n a l f i b r o s i s i s t h ec o r eo f p a t h o l o gi c a l c h a n g e s i nC A N．T h eT G F β１ＧS m a d /p ３８MA P Ks i g n a l i n gp a t h w a y m e d i a t e s t h ew h o l e p r o c e s so f r e n a l t u b u l a re p i t h e l i a l Ｇm e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n ．H o w t o p r e v e n ta n ds l o w t h e p r o gr e s s i o n o f t r a n s pl a n t e d r e n a l f i b r o s i s t oC A Ni s s t i l l aw o r l d w i d e p r o b l e m．T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e r e l a t i o n Ｇs h i p b e t w e e nt r a n s p l a n t e dr e n a lf i b r o s i sa n d T G F β１ＧS m a d /p ３８MA P K s i g n a l i n g p a t h w a y a n d s u mm a r i z e s t h e o r e t i c a l a n d e x pe r i m e n t a l b a s i sf o r t h e p r e v e n t i o na n d t r e a t m e n t o fC A N．K E Y W O R D S :c h r o n i c a l l og r a f t n e ph r o p a t h y ;t r a n s pl a n t e d r e n a l f i b r o s i s ;T G F β１ＧS m a d /p ３８MA P Ks i g n a l i n gp a t h w a y ;m e c h a n i s m ㊀㊀针对各种原因导致肾脏功能衰竭,肾脏移植已成为终末期肾脏疾病(E S R D )的最佳治疗方法.随着肾移植技术㊁组织匹配和器官保存技术逐步改进以及新型免疫抑制剂的应用,围术期并发症和急性排斥反应的发生率均大大降低,极大地增加了肾脏移植后的近期生存比率.造成慢性移植肾病(C A N )㊁使患者重返透析和再移植的主要原因是肾小管间质和内膜纤维化并最终导致肾衰竭[１].肾脏纤维化的不可逆转导致需要肾脏移植的患者人数增加,进一步加剧了器官短缺的矛盾.研究移植肾纤维化的机制,寻找有效的措施来促进和改善移植受体和移植肾的长期存活是重要的研究课题.２８南昌大学学报(医学版)２０２０年第６０卷第６期㊀J o u r n a l o fN a n c h a n g U n i v e r s i t y(M e d i c a l S c i e n c e s )２０２０,V o l ．６０N o ．６１㊀移植肾纤维化在C A N发生发展中的作用㊀㊀纤维化过程是一个复杂的病理过程,涉及多种常见因素,累及许多重要器官,如肾㊁肝㊁肺㊁心以及皮肤等.尽管纤维化疾病可以发生在不同器官中,但其发生过程却非常相似.各种原发性和继发性肾脏疾病可引起肾间质炎性细胞浸润㊁成肌纤维细胞聚集㊁肾小管间质细胞活化㊁肾小管上皮细胞肌细胞转分化(T E MT)和凋亡.生长因子与细胞因子失衡㊁血管活性物质和纤维化细胞因子的过度表达㊁细胞外基质(E C M)的产生增加共同导致正常的组织破坏,严重损害肾功能并最终发展为终末期肾病[２Ｇ３].移植肾纤维化是慢性移植肾病的核心要素,也是判断移植物损伤程度的重要指标.但是与最初的肾纤维化相比,移植肾纤维化的影响因素更多,形成过程更为复杂.２㊀移植肾纤维化的发生机制㊀㊀肾小管间质纤维化是最重要的间质病变,是多发性C K D发展为终末期肾病的常见途径.有研究[４]表明肾间质成纤维细胞主要有３种来源:１)肾脏固有的间质细胞;２)循环获得的间充质细胞;３)肾小管上皮间质转分化而来.肾小管上皮间质转分化在肾小管间质纤维化中的作用越来越受到重视.肾小管上皮间质转分化是指病理条件下肾小管上皮细胞外环境的失衡ң上皮细胞形态表达抑制㊁成肌纤维细胞表型基因释放ң上皮细胞的基底膜被破坏,最终各种因素互相作用互为因果使得这些细胞失去其原始的上皮特性并变成间充质表型.细胞失去了离子和液体的转运功能,并转化为成纤维细胞,从而重塑了基质.瘢痕的形成主要是由于成纤维细胞的作用使E C M过度聚集所致.肾小管间质纤维化的病理生理过程主要包括细胞激活和损伤阶段㊁纤维形成的信号转导阶段㊁纤维形成阶段和肾脏损害阶段,这与瘢痕形成的机制非常相似.移植肾间质纤维化是由作用在移植肾上的多种致病因素共同导致的,导致肾功能下降,并逐渐发展为肾功能衰竭.肾功能恶化的程度与肾小球滤过率成正比.近年来研究[５Ｇ８]发现肾间质纤维化的主要机制包括:激活肾小管上皮细胞向间充质细胞的转分化㊁激活血管紧张素系统(R A S)和缺血缺氧,直到后期大多数移植的肾脏疾病都会有相应的症状和体征.移植肾间质纤维化是不可逆的㊁逐步的发展.因此,如何在确定病因后采取有效措施延缓肾间质纤维化的发展已成为国内外器官移植专家学者当前研究的重点和难点.大量研究[９Ｇ１１]表明,肾间质纤维化的发病机制主要归因于肾间质过剩中E C M的积累导致肾组织和结构破坏,而这一切根本原因是各种致病因素和损伤后导致修复功能障碍引起的移植肾损害.移植肾纤维化可能是由于多种原因引起的,例如移植肾的内在细胞和免疫细胞凋亡㊁炎症反应㊁氧化应激反应以及纤维化细胞因子失调.可以看出移植肾纤维化是多种因素共同作用的结果,涉及局部的微环境和全身的血液动力学㊁免疫学㊁新陈代谢等多种因素,围绕它的研究有利于揭示移植肾纤维的发生机制.３㊀T G Fβ１ＧS m a d/p３８M A P K信号通路在移植肾纤维化形成中的作用㊀㊀转化生长因子β１(T G FＧβ１)是一种多功能生长因子,由２个通过二硫键连接的分子量为１２５００的亚基组成的二聚体.其在体内可以通过肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞和多种细胞合成并在许多生理过程中起着非常重要的作用,如细胞增殖㊁凋亡和E C M产生的调节.T G FＧβ的３个亚型(T G FＧβ１㊁T G FＧβ２和T G FＧβ３)与Ⅱ型T G FＧβ受体结合,从而促进Ⅰ型T G FＧβ受体的募集和酸化,最终激活下游通路.T G FＧβ亚型在结构和生理功能上仍然存在矛盾或者重叠的方面,例如它可以促进肿瘤的进展. T G FＧβR１激酶激活后ң磷酸化受体调节的S m a d s (R S m a d s)ң形成R S m a d s与常规S m a d s(C oＧS m a d s)的寡聚复合物ң寡聚复合物转移到细胞核中ң细胞核中作用调节靶基因的转录ң激活抑制型S m a d s(IＧS m a d s),IＧS m a d s对T G FＧβ信号传导的传递产生负调控.在哺乳动物中,S m a d２和S m a d３是T G FＧβ激活素特异性IＧS m a d s,而S m a d１/５/８是骨形态发生蛋白(B M P)特异性RＧS m a d s.有研究[１２Ｇ１５]表明T G FＧβ主要通过S m a d３㊁C O L１A２㊁C O L３A１㊁C O L５A１㊁C O L６A１㊁C O L６A３和C O L２A１的启动子区域中的S m a d３结合序列诱导E C M的积累,这可能取决于S m a d３的作用导致T G FＧβ诱导的细胞外反应.T G FＧβ是调节细胞生长和转化㊁促进炎性细胞浸润(单核细胞,巨噬细胞,淋巴细胞)㊁刺激成纤维细胞分泌E C M成分㊁抑制胶原酶转录并增加金属蛋白酶组织抑制剂(T I M P S)合成的多肽,其能降低基质金属蛋白酶２(MM PＧ２)㊁基质金属蛋白酶９(MM PＧ９)的活性并抑制E C M的降解,在肾间质中E C M的沉积中起重要作用[１６].T G FＧβ超家族成员的受体包括Ⅰ型和Ⅱ型受体,并且属于丝氨酸/苏氨３８汪绪祥等:移植肾纤维化与T G Fβ１ＧS m a d/p３８MA P K信号通路的研究进展酸激酶受体家族.在肾小管上皮细胞中,引起肾纤维化的T G FＧβ１的下游信号主要包括S m a d蛋白/整合素连接激酶(S m a d/I L K)㊁p３８MA P K和单体G蛋白/丝氨酸或苏氨酸激酶(R h o A/R o c k３)途径.作为诱导E MT的最有效的细胞因子,T G FＧβ１主要通过T G FＧβ/S a m d信号传导途径调节细胞核下游基因的表达[１７].p３８M A P K(α㊁β㊁γ和δ)即丝裂原活化蛋白激酶途径,是M A P K家族的成员,可以被各种环境应激反应和炎性细胞因子激活.其他M A P K级联膜的近端成分是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(M A P K K K),它是典型的M A P K激酶的激酶(M E K K)或混合谱系激酶(M L K).M A P K K K磷酸化并激活MK K３/６,后者是p３８MA P K激酶.MK K３/６也可以在凋亡因子的刺激下被凋亡信号调节酶１(A S K１)直接激活. p３８MA P K参与调节热休克蛋白(H S P２７)㊁MA P K 活化蛋白激酶Ｇ２(MA P K A P KＧ２或者MK２)㊁MA P K活化蛋白激酶Ｇ３(MA P K A P KＧ３或者MK３)和其他几个转录因子,包括重组人活化转录因子Ｇ２(A T FＧ２)㊁重组人细胞信号转导与转录激活因子Ｇ１(S T A T１)㊁M a x/M y c复合体㊁肌细胞增强因子Ｇ２(M E FＧ２)和E L KＧ１蛋白等[１８].p３８MA P K途径参与了糖尿病肾病发病的整个过程[１９].p３８MA P K途径可以在高葡萄糖环境中直接激活,并与该途径的上游因子T G FＧβ１相互作用.一方面,p３８MA P K信号通路可以增强T G FＧβ１的活性导致E C M中主要成分纤维连接蛋白(F N)的表达增加;另一方面,T G FＧβ１可以使p３８MA P K自磷酸化并激活其下游转录因子环状单磷酸腺苷结合蛋白(C R E B).C R E B可以与下游F N激活结合使用,亚基上的环状腺苷单磷酸反应上调了F N m R N A的表达,从而增加了F N的表达,进一步加重了肾纤维化的发生,最终导致了C K D[２０].因此,p３８MA P K信号转导通路T G FＧβ１的相互作用在整个C K D肾纤维化的形成中起着重要作用.T G FＧβ１/p３８MA P K通路的表达与肾纤维化密切相关,p３８MA P K蛋白是MA P K中的信号传导途径,它可以激活核转录因子.T G FＧβ１与p３８MA P K有协同作用,T G FＧβ１可以增强p３８MA P K 的生物学功能.在慢性肾间质纤维化发展过程中, T G FＧβ１是肾间质纤维化的主要激活剂,而p３８MA P K在细胞基质和细胞核中含量丰富.在肾间质纤维化中,p３８MA P K可以作用于T G FＧβ１途径以促进肾间质纤维化,两者之间的相互作用抑制炎性介质的产生和分泌,从而进一步加重肾间质纤维化程度,加重肾脏损害并促进肾间质纤维化的发展.肾间质纤维化的预防和治疗主要通过影响促纤维化因子的活性,阻断T G FＧβ１和p３８MA P K途径来影响肾间质纤维化的进展[２１Ｇ２５].近年来,对移植肾纤维化的探索已进入细胞分子科学的水平.由于上皮细胞周围环境的变化以及导电通路之间的相互作用,各种导电通路的相互作用机制还有待进一步研究.４㊀移植肾纤维化的防治进展㊀㊀目前尚无真正有效的方法治疗移植肾纤维化.因此,深入研究预防和治疗肾纤维化的实用策略,积极控制肾纤维化的临床进展以及改善并延长移植肾的长期存活率已成为国内外学者研究肾纤维化的病理机制的重点和热点.但是,目前在治疗C A N的方法中尚无统一的临床途径,其主要的治疗方法包括[２６]:限制蛋白质饮食㊁增加或减少环孢素(C s A)的剂量或使用他克莫司(F K５０６)替代C s A㊁调节激素和免疫抑制药物的剂量㊁血管紧张素转化酶抑制剂(A C E I)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(A R B)的应用㊁调控血压㊁调控血脂和抗凝等.然而,由于C A N 的影响因素众多㊁机制更为复杂,传统的凭经验增强的免疫抑制疗法不能有效地预防C A N[２７].因此,深入研究实用的C A N综合防治策略可以提高移植肾的长期生存率,提高移植肾患者的生活质量.预防和治疗C A N发展为终末期肾脏疾病是一个世界性的问题.预防和治疗C A N的主要措施是早期有效的药物干预细胞转导,以此抑制肾间质和动脉内膜纤维化的发生.尽管免疫抑制疗法取得了巨大的进步,通过新的免疫抑制剂杀死淋巴细胞和抑制淋巴细胞的增殖和活化实现抗排斥,但尚未有效预防抗原依赖性和非抗原依赖性因子,并且大多数免疫抑制剂的价格昂贵㊁对C A N缺乏疗效会引起严重的不良反应,例如骨髓抑制㊁肝功能损害㊁感染㊁高血压㊁高脂血症和高血糖症.总之,目前尚无真正有效的C A N药物治疗方法,因此从源头上探索预防和延缓肾纤维化移植和抑制C A N发生发展的有效策略是亟待解决的问题.５㊀展望㊀㊀肾纤维化的移植在C A N的发生发展中起重要作用.T G Fβ１ＧS m a d/p３８MA P K信号通路在肾纤维化发展中起重要作用,因此有必要寻找有效的药４８南昌大学学报(医学版)２０２０年１２月,第６０卷第６期物来调节T G Fβ１ＧS m a d/p３８MA P K信号,该途径已成为治疗C A N的研究目标.若能够缓解供体器官短缺的矛盾,为社会和患者节省大量的医疗资源和巨额资金,对于帮助建设和谐社会㊁健康中国具有重大的经济和社会意义.因此当下及将来的目标是:探索针对性强㊁疗效确切㊁不良反应少的新方法或者新药,力求做到防治并举并完善一整套在科学上可行㊁安全有效㊁易于掌握和低成本的方法并推广应用.参考文献:[１]㊀S T E G A L L M D,C O R N E L L L D,P A R K W D,e ta l．R e n a la l l o g r a f th i s t o l o g y a t１０y e a r sa f t e rt r a n s p l a n t a t i o ni nt h et a c r o l i m u s e r a:e v i d e n c e o f p e r v a s i v ec h r o n i c i n j u r y[J]．A m J T r a n s p l a n t,２０１８,１８(１):１８０Ｇ１８８．[２]㊀Y A N G M,C H E NG,Z H A N GX,e t a l．I n h i b i t i o n o f c l a s sⅠH D A C sa t t e n u a t e s r e n a l i n t e r s t i t i a l f ib r o s i s i n am u r i n em o d e l[J]．P h a r m aＧc o l o g i c a lR e s e a r c h,２０１９,１４２(１４２):１９２Ｇ２０４．[３]㊀L U X i a n y u a n,Z O U W e i,D O N G Y a q i a n,e t a l．A n t iＧr e n a l f i b r oＧs i s e f f e c to f a s p e r u l o s i d i ca c i dv i aT G FＧβ１/s m a d２/s m a d３a n d N FＧκBs i g n a l i n gp a t h w a y s i n a r a tm o d e l o f u n i l a t e r a l u r e t e r a l o b s t r u c t i o n[J]．P h y t o m e d i c i n e,２０１９,５３(５３):２７４Ｇ２８５．[４]㊀L IM,Z H O U H,D I J,e t a l．I L K p a r t i c i p a t e s i n r e n a l i n t e r s t i t i a lf i b r o s i sb y a l t e r i ng th e p h e n o t y p eo fr e n a l t u b u l a re pi t h e l i a lc e l l s v i aT G FＧβ１/s m ad p a t h w a y[J]．E u rRe v M e dP h a r m a c o lS c i,２０１９,２３(１):２８９Ｇ２９６．[５]㊀L A N R,Z HA N G Y,WU T,e ta l．X i a oＧX uＧM i n g d e c o c t i o n r e d u c e d m i t o p h a g y a c t i v a t i o n a n d i m p r o v e d m i t o c h o n d r i a lf u n c t i o n i n c e r e b r a l i s c h e m i aa n dr e p e r f u s i o n i n j u r y[J]．B e h a vN e u r o l,２０１８,２０１８:４１４７５０２．[６]㊀J A N K A U S K A SSS,S I L A C H E V D N,A N D R I A N O V A N V,e t a l．A g e d k i d n e y:c a nw e p r o t e c t i t?A u t o p h a g y,m i t o c h o n d r i aa n d m e c h a n i s m so f i s c h e m i c p r e c o n d i t i o n i n g[J]．C e l lC y c l e,２０１８,１７(１１):１２９１Ｇ１３０９．[７]㊀X UJ,Y U TT,Z HA N GK,e t a l．H G Fa l l e v i a t e s r e n a l i n t e r s t iＧt i a l f i b r o s i s v i a i n h i b i t i n g t h eT G FＧβ１/S MA D p a t h w a y[J]．E u r R e vM e dP h a r m a c o l S c i,２０１８,２２(２２):７６２１Ｇ７６２７．[８]㊀WA A S D O R P M,D ER O O I JD M,F L O R Q U I NS,e t a l．P r o t eＧa s eＧa c t i v a t e d r e c e p t o rＧ１c o n t r ib u t e s t or e n a l i n j u r y a n d i n t e rＧs t i t i a l f i b r o s i sd u r i n g c h r o n i co b s t r u c t i v en e p h r o p a t h y[J]．JC e l lM o lM e d,２０１９,２３(２):１２６８Ｇ１２７９．[９]㊀张璐,王慧娟,孙可一,等．I LＧ１７在肾间质纤维化中的作用初探[J]．现代免疫学,２０１２,３２(４):２９３Ｇ２９８．[１０]㊀林智峰,杨晓萍．肾间质纤维化与整合素连接激酶[J]．实用医学杂志,２００７(１５):２４４２Ｇ２４４４．[１１]㊀郭文杰,许静．肾脏纤维化的发病机制和治疗新进展[J]．国际泌尿系统杂志,２００７(３):４２２Ｇ４２５[１２]㊀P A L M,S A C H D E V A M,G U P T A N,e t a l．L e a de x p o s u r e i nd i f fe r e n to r g a n sof m a mm a l sa n d p r e v e n t i o n b y C u r c u m i nＧN a n o c u r c u m i n:a r e v i e w[J]．B i o lT r a c eE l e m R e s,２０１５,１６８(２):３８０Ｇ３９１．[１３]㊀C A R O C C IA,C A T A L A N O A,L A U R I A G,e t a l．L e a d t o x i c iＧt y,a n t i o x i d a n t d e f e n s e a n d e n v i r o n m e n t[J]．R e vE n v i r o nC o nＧt a m T o x i c o l,２０１６,２３８:４５Ｇ６７．[１４]㊀WA N G H,WA N GZK,J I A O P,e t a l．R e d i s t r i b u t i o no f s u bＧc e l l u l a r c a l c i u ma nd i t sef f e c t o n a p o p t o s i s i n p r i m a r y c u l t u r e so f r a t p r o x i m a l t u b u l a r c e l l s e x p o s e d t oL e a d[J]．T o x i c o l o g y,２０１５,３３３:１３７Ｇ１４６．[１５]㊀H O R B E L T D,D E N K I S A,K N A U SP．A p o r t r a i to fT r a n sＧf o r m i ng G r o w t hF a c t o rβs u p e r f a m i l y s i g n a l l i n g:B a c k g r o u n dm a t t e r s[J]．I n t JB i o c h e m C e l l B i o l,２０１２,４４(３):４６９Ｇ４７４．[１６]㊀L V X H,Z H A O D H,C A I SZ,e t a l．A u t o p h a g yp l a y s a p r oＧt e c t i v e r o l e i n c e l l d e a t ho f o s t e o b l a s t s e x p o s u r e t o l e a dc h l oＧr i d e[J]．T o x i c o l L e t t,２０１５,２３９(２):１３１Ｇ１４０．[１７]㊀S U IL,Z H A N G R H,Z H A N GP,e t a l．L e a d t o x i c i t y i n d u c e sa u t o p h a g y t o p r o t e c ta g a i n s tc e l ld e a t ht h r o u g h m T O R C１p a t h w a y i nc a r d i o f i b r o b l a s t s[J]．B i o s c iR e p,２０１５,３５(２): e００１８６．[１８]㊀L I AW GJ,C H I A N G CS．I n a c t i v e T l ka s s o c i a t i n g w i t hT a k１i n c r e a s e s p３８MA P Ka c t i v i t y t o p r o l o n g t h eG２p h a s e[J]．S c iR e p,２０１９,９(１):１８８５．[１９]㊀C O U L T H A R D L R,WH I T E D E,J O N E S D L,e ta l．p３８(MA P K):s t r e s sr e s p o n s e sf r o m m o l e c u l a r m e c h a n i s m st ot h e r a p e u t i c s[J]．T r e n d sM o lM e d,２００９,１５(８):３６９Ｇ３７９．[２０]㊀G O NÇA L V E S G L,C O S T A P E S S O AJ M,T H I E M E K,e ta l．I n t r a c e l l u l a r a lb u m i n o v e r l o a d e l ic i t s e nd o p l a s m i c re t i c u l u ms t r e s s a n dP K CＧd e l t a/p３８MA P K p a t h w a y a c t i v a t i o nt oi nＧd u ce p o d o c y t e a p o p t o s i s[J]．S c iR e p,２０１８,８(１):１８０１２．[２１]㊀D O L I V O D M,L A R S O N S A,D OM I N K O T．C r o s s t a l kb eＧt w e e nm i t o g e nＧa c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e i n h i b i t o r sa n dt r a n sＧf o r m i n gg r o w t hf a c t o rＧβs i g n a l i n g r e s u l t s i nv a r i a b l ea c t i v aＧt i o no f h u m a nd e r m a l f i b r o b l a s t s[J]．I n t JM o lM e d,２０１９,４３(１):３２５Ｇ３３５．[２２]㊀G UL,W A N G Y,Y A N GG,e t a l．R i b e s d i a c a n t h u mP a l l(R D P)aＧm e l i o r a t e sU U OＧi n d u c e d r e n a l f i b r o s i s v i a b o t h c a n o n i c a l a n d n o nＧc a n o n i c a l T G FＧβs i g n a l i n gp a t h w a y s i n m i c e[J]．JE t h n o p h a rＧm a c o l,２０１９,２３１:３０２Ｇ３１０．[２３]㊀T I A N Y,H A N Y X,G U O H F,e ta l．U p r e g u l a t e d m i c r o RＧN AＧ４８５s u p p r e s s e s a p o p t o s i so f r e n a l t u b u l a r e p i t h e l i a l c e l l si nm i c ew i t h l u p u s n e p h r i t i s v i a r e g u l a t i n g t h eT G FＧβＧMA P Ks i g n a l i n gp a t h w a y b y i n h i b i t i n g R h o A e x p r e s s i o n[J]．JC e l lB i o c h e m,２０１８,１１９(１１):９１５４Ｇ９１６７．[２４]㊀K E R RJ S,A D R I A A N S EBA,G R E I G N H,e t a l．M i t o p h a g ya n da l z h e i m e r s d i s e a s e:c e l l u l a ra n d m o l e c u l a r m e c h a n i s m s[J]．T r e n d sN e u r o s c i,２０１７,４０(３):１５１Ｇ１６６．[２５]㊀Z HO U Q,L I H,L I H,e ta l．M i t o c h o n d r i a le n d o n u c l e a s eG m e d i a t e sb r e a k d o w no f p a t e r n a lm i t o c h o n d r i au p o nf e r t i l i z aＧt i o n[J]．S c i e n c e,２０１６,３５３(６２９７):３９４Ｇ３９９．[２６]㊀L I UZ,Y A N G Q,W E IQ,e t a l．T h e p r o t e c t i v e e f f e c t o fm i RＧ３７７i n h i b i t o r a g a i n s t r e n a l i s c h e m i aＧr e p e r f u s i o n i n j u r y t h r o u g h i n h i b iＧt i o n o f i n f l a mm a t i o n a n d o x i d a t i v e s t r e s s v i a aV E G FＧd e p e n dＧe n tm e c h a n i s mi nm i c e[J]．M o l I mm u n o l,２０１９,１０６:１５３Ｇ１５８．[２７]㊀S U N Y,Z HA N GT,Z HA N GY,e t a l．I s c h e m i c p o s t c o n d i t i o nＧi n g a l l e v i a t e s c e r e b r a l i s c h e m i aＧr e p e r f u s i o n i n j u r y t h r o u g h a cＧt i v a t i n g a u t o p h a g y d u r i n g e a r l y r e p e r f u s i o n i n r a t s[J]．N e u r oＧc h e m R e s,２０１８,４３(９):１８２６Ｇ１８４０．(责任编辑:钟荣梅)５８汪绪祥等:移植肾纤维化与T G Fβ１ＧS m a d/p３８MA P K信号通路的研究进展。
p38MAPK信号转导通路与肿瘤关系的最新研究进展
临床医学研究与实践2021年4月第6卷第10期Recent research progress on the relationship between p38MAPK signaltransduction pathway and tumorXIAN Wenjia,LI Zumao*(Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,China)ABSTRACT:Mitogen -activated protein kinase (MAPK)cascade is an extensive intracellular silk/threonine protein kinase superfamily,whose subgroups mainly include extracellular signal-regulated protein kinases (ERK),c-Jun N-terminal kinase/stress -activated protein kinase (JNK/SAPK)and p38MAPK.They are mainly important signaling pathways that transfer extracellular signals into the nucleus and cause corresponding changes,regulating various cellular physiological/pathological processes such as cell growth,differentiation,stress adaptation to the environment,and inflammatory response.So far all kinds of research found that p38MAPK can mediate cellular responses induced by stress,inflammatory cytokines and growth factors and other stimulus,and can also change gene expression level through the phosphorylation of downstream effector proteins,obtain the different cellular response,to participate in the occurrence,invasion,metastasis and drug resistance of various tumor cells,so to clarify p38MAPK signaling pathways involved in different regulatory mechanism of tumor,will provide a new path for the diagnosis and treatment process of different tumors.KEYWORDS:p38mitogen-activated protein kinase;tumor;signaling pathway综述DOI :10.19347/ki.2096-1413.202110062作者简介：鲜文佳（1991-），女，汉族，四川眉山人，硕士在读。
p38MAPK信号传导通路及其抑制剂的研究现状
◇小专论◇通讯作者:朱立新,女,教授,硕士生导师,研究方向:肝癌破裂的机制,E 2mail:LX 2Zhu@p38M APK 信号传导通路及其抑制剂的研究现状张频捷,朱立新,耿小平(安徽医科大学第一附属医院器官移植中心,安徽合肥 230022)摘要:丝裂原活化蛋白激酶(m it ogen -activated p r otein kinases,MAPKs )级联反应是细胞内重要的信号传导系统之一,p38MAPK信号传导通路是MAPK 通路的分支之一,它通过转录因子磷酸化而改变基因的表达水平,参与多种胞内信息传递过程,能对广泛的细胞外刺激发生反应,介导细胞生长、发育、分化及死亡全过程。
近年研究发现,p38MAPK 在许多疾病的发病过程中具有重要作用,其抑制剂也在相关疾病的动物模型和临床试验中获得令人可喜的成果。
关键词:丝裂原活化蛋白激酶;p38;抑制剂p38m itogen acti vated protei n ki n ase pathway and its i n hibitorZHANG Pin 2jie,ZHU L i 2xin,GENG Xiao 2p ing(D epart m ent of General Surgery,The F irst A ffiliated Hospital of A hhui M edical U niversity,Hefei 230022,China )Abstract:The cascade reacti on of m it ogen 2activated p r otein kinases (MAPKs )is one of the vital intracellular signal transducti on sys 2te m s,p38being a me mber ofMAPKs .It can change the level of gene exp ressi on thr ough phos phorylati on of transcri p ti on fact or and is in 2volved in intracellular inf or mati on transfer .It can res pond t o wide extracellular sti m ulus and mediate gr owth,devel opment,differentiati on and death of cells .The recent researches indicate that p38MAPK p lays a maj oy r ole in the devel opment of many diseases and its inhibit or achieves encouraging results in ani m al model of related diseases and clinical trial .Key words:m it ogen 2activated p r otein kinases;p38;inhibit or 丝裂原活化蛋白激酶(m it ogen 2activated p r oteinkinases,MAPKs )是细胞内重要的信号传递者,参与了多种生理过程的调节。
p38 MAPK与糖尿病肾脏疾病研究进展
ｉｓ
ａ
Ｉ删ｍｅｒ［Ｊ］．ＮｅｔＭｅｄ，２００９，１５（２）：２０６－２１０．
［１９］ ［２０］
黄萍，陈桂丽．内脏脂肪素与糖尿病肾脏病ｈｓＣＲＰ及ＵＡＥＲ的 关系［Ｊ］．临床肾脏病杂志，２００９，９（４）：１５７—１５９． 唱丽荣，周桂霞，毕锡娟．２型糖尿病合并冠心病患者血清内脂
ｉｍｐｏｒｔａｎｔ
ｒｅｎａｌ ｃｏｄｅｘ．ｐ３８ ＭＡＰＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｈａｖｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ＤＫＤ，ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｐ３８ ＭＡＰＫ ｐａｔｈｗａｙ 聃ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｂａｂａｌｙ ｈａｓ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＤＫＤ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｐ３８
Ｃｅｌｌ，２００８．７（１）：７８－８８． 杨媚，杨刚毅，李伶，等．不同糖耐量个体血浆内脂素水平的变 化［Ｊ］．中华内分越代谢杂志，２０（０，２２（３）：２４５－２４７．
Ｌｅｅ ｌ－ｌＪ。Ｈｅｒ ＳＨ，Ｉｍ ＹＳ．ｅｔ ａ１．Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ／ｎｆｌｒｋｅｒｓ
１
小管间质损伤的过程中也发挥了一定作用。 Ａｄｈｉｋａｒｙ等∞１研究也发现，肾活检证实存在ＤＫＤ 的２型糖尿病患者，在肾小球和肾小球外的肾问质
仍有ｐ３８ ＭＡＰＫ活性表达。
酪氨酸磷酸化蛋白激酶，其定位于细胞质与细胞核。 已克隆出６种同型异构体ｐ３８ ＭＡＰＫ，分别是
ｐ３８ａｌ／ａ：、ｐ３８ｐ。／Ｂ２、ｐ３８１和ｐ３８８。ｐ３８ ＭＡＰＫ各亚
阿尔茨海默病中p38mapk信号通路的研究进展【最新资料】
阿尔茨海默病中p38MAPK信号通路的研究进展【摘要】随着人类步入老龄化社会, 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的发病率不断增加, 但其发病机制仍不明确。
近年来研究发现p38MAPK信号通路既参与了AD中Aβ沉积所致的小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，又与Tau 蛋白的异常磷酸化密切相关。
本文将对以上内容进行综述。
【关键词】p38MAPK信号通路；阿尔茨海默病；β-淀粉样肽；tau蛋白Progress of p38MAPK signal way in Alzheimer’s DiseaseWang Di; Zhou Yan(clinical medicine of seven years in Grade 09,Capital Medical University ; BasicMedical College, Capital Medical University)【ABSTRACT】In modern aging society, the incidence of Alzheimer's disease (AD) has been increasing significantly. However, the pathogenesis of AD has not ever been elucidated.Recent study reported that the p38MAPK signal way is significantly related to both the activation of microglia as well as astrocytes and phosphorylation of Tau protein.Here we provide a review on the mechanism of p38MAPK talked above.【KEY WORDS】p38MAPK; Alzheimer's disease; Amyloid-beta peptide; Tau protein阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种常见于老年人的中枢神经系统退行性变疾病,以进行性认知功能障碍、精神行为异常及生活能力减退等为主要表现,是痴呆病中最常见的类型。
骨关节炎治疗靶点p38MAPK信号通路研究进展
异构体 。各 同源激 酶的氨 基酸 序列非 常相 近 ， 均包含 有 “ ｈ Ｘ ａＴ ｒ 三肽序列 ， 同源激酶 之间的组织分 布不 Ｔ ｐ ａ ｙ ” 但 同 ，３ 和 ｐ８ 广泛分 布于各种组 织 ，３ ３主要存在 于 ｐ ８ｃ ３Ｊ ｏ ３ ｐ８ ＇
骨骼肌 ， ８ ｐ 主要存在 于肺 、 睾 丸和胰 腺等 组织 。而 ３ 肾、 且 ，３ＭＡ Ｋ不 同亚 型对上 游 激酶 具有 一 定 的选择 作 ｐ８ Ｐ 用， 对下游底物的作用也不尽相 同 ， 这可 能与不 同细胞 内 机制的调节有关 。 细胞外 的多种应激原 ， 如紫外线照射 、 细胞外高渗透 压、 放射线 、 炎性 细胞 因子 （ Ｔ Ｆｃ和 Ｉ １ 、 长因子 、 如 Ｎ－ ￣ Ｌ ）生 『
１ ｐ ８ Ｐ ￣信 号 通 路 生 物 学 特性 ３ ＭＡ Ｉ
热休 克因子 、 细菌病原体及其产 物等均可将其激活 ， 通过 高度保守且 较 复杂 的 ３级激酶 “ 级联” 序转导 信号＿ 。 程 ５ ］
不 同亚型 的 ｐ８ Ｐ 可被不 同的介质激 活 ， ３ＭＡ Ｋ 产生 不 同
的生 物 学效 应 ， 且 不 同 亚 型 对 相 同 刺 激 的 反 应 也 不 相 而
通 信作 者 ： 朱振 安
Ｅ ａ ：ｚｕｈｎｎ０６ １６ｃｍ ｍ ｉ ｈｚｅａ２０＠ ２．ｏ ｌ
・ ４ ・ ３ ４
国 际骨 科 学 杂 志
２１ ０ １年 １ 月 第 ３ １ ２卷
第 ６ 期
Ｉｔ ｔｏ ，Ｎ ｖ ｍｂ ｒ ５ ２ １ ，Ｖｏ．３ ，Ｎｏ ６ ｎ Ｏｒｈ ｐ ｏ ｅ ｅ ， ０ １ Ｊ ２ １ ２ ．
控 ＭＭＰ的信号 转 导通 路 作 为 治疗 靶 点 。近 年 研究 发 现 ，３ 丝裂原活化蛋 白激酶 （ ｐ８ Ｋ） 可调控 软骨细胞 的 增殖 、 存 ， 胞 外 基 质 合 成 和 产 生 疼 痛 介 质 ， 且 生 细 而 ｐ８ Ｐ ３ ＭＡ Ｋ主要 由炎症和应力诱导信号激活 ， 因而被视 为 治疗 Ｏ 的潜在靶点 。 Ａ
P38MAPK信号通路及其与动物氧化应激反应关系的研究进展
收稿日期:2015-05-03基金项目:国家肉鸡产业技术体系项目(CARS-42-Z16);湖北省农业科技创新中心项目(2011-620-001-003)作者简介:张昊(1985-),男,山东德州人,博士,主要从事家禽遗传育种工作,(电子信箱)151********@。
P38丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)信号途径是已鉴定的多条MAPK 信号通路之一,是动物细胞中重要的信号转导通路。
其主要作用是通过P38蛋白磷酸化,将细胞质信号转导至细胞核内激活下游信号,调控基因转录并引发细胞生物学反应。
研究发现,氧化应激与P38MAPK 信号通路激活密切相关。
1P38MAPK 的发现、组成及激活方式1993年,Brewster 等[1]在酵母中首次发现P38,1994年Han 等[2]从小鼠肝脏中分离纯化得到分子量38kD 的P38MAPKs。
P38MAPK 目前已发现六个异构体,分别为P38MAPKα1/α2、P38MAPKβ1/β2、P38MAPKγ和P38MAPKδ。
不同亚型P38MAPK 不仅氨基酸个数不同,其分布也具有组织特异性[3]。
P38MAPK 激活是外源刺激引发的胞质内磷酸化级联反应,以P38MAPK 分子苏氨酸-甘氨酸-酪氨酸形成的T-loop 磷酸化为标志[4]。
当紫外线、热损伤、炎性因子、生理应激以及体内过氧化物积累导致的氧化应激等因素作用于机体后,细胞外信号发生改变,通过相应膜受体转入胞内,进一步激活P38MAPK 信号转导通路[5]。
胞质内,P38MAPK 信号途径的信号传递通过三个关键激酶(MEKKS /TAK、MKK6/MKK3和P38MAPK)级联反应使P38MAPK 磷酸化[6]。
P38MAPK 信号通路激活后,可直接或间接控制多种转录因子(如NF-κB、ATH-1/2、ELK-1等),进行转录调控[7]。
2P38MAPK 与动物氧化应激的关系P38MAPK 在应激反应中发挥重要的作用,同时由于其分布广泛,不同组织氧化应激应答时,在部分组织表现出激活,而在部分组织中表现为抑制激活。
心肌缺血再灌注损伤信号分子p38MAPK的研究进展
外 信 号 调 节 激 酶 （ Ｒ ／ ） ｃ ｕ 端 激 酶 （Ｎ ／ 急 Ｅ Ｋ １２ 、—ｊｎＮ Ｊ Ｋ）应
激 活 的 蛋 白 激 酶 （ Ａ Ｋ） ｐ ８ Ｐ 和 Ｅ Ｋ ／ ＭＫ （ ｉ Ｓ Ｐ 、 ３ ＭＡ Ｋ Ｒ ５ Ｂ １ ｂｇ —
１ ３ ＭＡＰ ．ｐ ８ Ｋ的 概述
包括 Ｒ ｏＴ ｈＧ Ｐ结 合 蛋 白家 族成 员 Ｒ ｃ Ｃ Ｃ ２ 这 些 小 分 子 ａ和 Ｄ４ ，
Ｇ蛋 白对 ｐ ８ Ｐ 的激 活 可 能 通过 一 组 ｐ １ 活 蛋 白激 酶 ３ ＭＡ Ｋ ２ 激
的 丝 氨 酸／ 氨 酸 激 酶来 发 挥 作 用 。 Ｐ８ Ｐ 的 作 用 底 物 苏 ３ ＭＡ Ｋ 有 活 化 转 录 因 子 ２ （ Ｔ ２） Ｃ Ｅ Ｐ 同 源 性 蛋 白 ｌ ＡＦ 、／ Ｂ Ｏ
冠 心 病 是 当今 世 界 最 常 见 的 死 亡 原 因之 一 。在 急 性 心
肌梗 塞 后 ， 时 的再 灌 注 治 疗 （ 括 溶 栓 和 Ｐ Ｉ ， 复 冠 状 及 包 Ｃ）恢
２ （ Ｇ ２ ） 激 活激 酶 （ Ａ ） 、 亡 信 号 调 节 激 酶 （ Ｓ 、 Ｂ Ｔ Ｆｐ 、 ＴＫ 凋 Ａ Ｋ）
６８ Leabharlann 心 肺 血 管病 杂 志 ２ １ ００年 １ 第 ２ 月 ９卷 第 １期 Ｊｕ ａ ｏ ａｄ ｖｓｕ ｒ Ｐ ｌ ｎｒ ｉ ａｅ ， ｎａｙ２ １ ， ０．９ Ｎ ． ｏｒ ｌ ｆ ｒｉ ａｃ１ ＆ ｕｍｏａ Ｄｓ ｓｓＪ ｕ ｒ ０ ０ Ｖ １ ， ０ １ ｎ Ｃ ０ ａ ｙ ｅ ａ ２
动脉 血 流 是减 少 心 肌梗 死 面 积 ， 高 患 者 成活 率 最 有 效 的 措 提 施 。但 是 ， 们 又观 察 到 在 恢 复 血 流 的 的过 程 中 ， 造 成 了 人 又 新 的损 伤 ， 即缺 血再 灌 注 损 伤 。 其 机 制 比较 复 杂 ， 导 通 路 传
p38MARK信号通路相关文献
P38MARK信号通路研究进展/magazine/Article/GRYX200502023.htm丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)属于丝蛋白/苏氨酸激酶，是一类接受受体传递的信号并将其带人细胞核内的重要分子，具有参与基因表达调控、细胞增殖和死亡的重要机制，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。
p38MAPK信号通路为MAPK家族的重要成员，不仅在炎症、应激反应中具有重要作用，还参与细胞的存活、分化和凋亡等过程，被认为是细胞众多信号转导通路的中转站。
本文就p38MAPK生物学特性及其激活机制的最新研究进展做一综述。
p38MAPK发现p38MAPK(曾被称为CSBP，mHOGI，RK和SAPKZ)是哺乳动物MAPK信号通路中的另一条经典途径，由Brest- er、Han等1993年在不同实验中发现「'2〕。
研究表明，细菌脂多糖(IPS)、紫杉醇(taxol)和蛋l勺激酶C(PKC)的特异激活剂PMA可以快速诱导某些细胞内的p38MAPK发生酪氨酸磷酸化。
1994年Han等川首先在小鼠肝脏细胞中克隆了p38MAPK基因，它是编码由360个氨基酸组成的38kD的蛋l勺。
Northern blot结果发现，p38MAPKmRNA在肝脏细胞、巨噬细胞株、T和前B淋巴细胞均有表达。
对p38MA...p38MAPK信号通路与内皮细胞激活/ViewHTML/PeriodicalPaper_zgfzxzbxzz201105014.aspx内皮细胞激活是内皮细胞损伤的始动因素,是引起各种不同程度的炎症反应和细胞凋亡的前提条件；丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是哺乳动物细胞中重要的信号转导通路,其中p38MAPK通路在细胞应激、细胞生长、凋亡和炎症等多种生理和病理过程中起重要作用,越来越引起业界的广泛关注,本文就p38MAPK信号通路及其与内皮细胞激活的相关性做一综述,旨在进一步对内皮细胞损伤引发心血管疾病研究提供参考资料.黄芪多糖对大鼠心肌缺血再灌注损伤心肌p38信号通路的影响/ViewHTML/PeriodicalPaper_zyzz201201018.aspx目的研究黄芪多糖(APS)对大鼠缺血再灌注损伤心肌的作用.方法将70只Wistar大鼠随机分为假手术组、缺血再灌注模型组、APS低剂量组、APS高剂量组、p38MAPK阻断剂(SB203580)组、APS低剂量+SB203580组、APS高剂量+SB203580组,每组10只.采用结扎左冠状动脉前降支复制缺血再灌注损伤模型.各组大鼠尾声静脉注射相应药物,每日1次,连续给药30天.氯化硝基四氮唑蓝染色后,测量心肌梗死面积及梗死重量.结果与模型组比较,除APS低剂量组外,其他各给药组均可显著减少缺血再灌注心肌的梗死面积和重量(P＜0.05或P＜0.01),并且APS高剂量联合SB203580组治疗效果明显优于各单药治疗组(P＜0.05).结论APS能够明显改善大鼠心肌缺血再灌注损伤,APS高剂量与p38MAPK阻断剂联合应用对抑制再灌注损伤具有协同作用,其机制可能与其部分抑制p38MAPK信号通路,阻断其介导的炎症反应对心肌的损伤有关.通腑利尿、化瘀散结方对铜负荷大鼠肝纤维化p38MAPK信号通路的影响/ViewHTML/PeriodicalPaper_ahzylczz201203037.aspx目的:探讨肝豆状核变性(WD)肝纤维化的发病机制,分析通腑利尿、化瘀散结方肝豆灵治疗WD肝纤维化的分子机制.方法:建立铜负荷大鼠模型,光镜观察肝纤维化病理改变,免疫组化检测p38MAPK信号通路蛋白的表达.结果:模型组可见p38MAP信号通路蛋白阳性表达,通腑利尿、化瘀散结方对其表达有抑制作用,特别和青霉胺合用效果更加显著.讨论:p38 MAPK信号通路可能参与WD肝纤维化的发生、发展,肝豆灵可能通过干预p38MAPK信号通路的表达而发挥抗纤维化作用.β-Amyloid-Induced Inflammation and Cholinergic Hypofunction in the Rat Brain in Vivo: Involvement of the p38MAPKPathway/science/article/pii/S0969996102905383AbstractInjection into the nucleus basalis of the rat of preaggregated Aβ(1-42) produced a congophylic deposit and microglial and astrocyte activation and infiltration and caused a strong inflammatory reaction characterized by IL-1β product ion, increased inducible cyclooxygenase (COX-2), and inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression. Many phospho-p38MAPK-positive cells were observed around the deposit at 7 days after Aβ injection. Phospho-p38MAPK colocalized with activated microglial cells, but not astrocytes. The inflammatory reaction was accompanied by cholinergic hypofunction. We investigated the protective effect of the selective COX-2 inhibitor rofecoxib in attenuating the inflammatory response and neurodegeneration evoked by Aβ(1-42). Rofecoxib (3 mg/kg/day, 7 days) reduced microglia and astrocyte activation, iNOS induction, and p38MAPK activation to control levels. Cholinergic hypofunction was also significantly attenuated by treatment with rofecoxib. We show here for the first time in vivo the pivotal role played by thep38MAPK microglial signal transduction pathway in the inflammatory response to the Aβ(1-42) deposit.Keywords：MAPK; inflammation; cholinergic hypofunction;Alzheimer's disease; β-amyloid; rofecoxib; microglia;COX-2p38 mitogen-activated protein kinase is a critical component of the redox-sensitive signaling pathwaysactivated by angiotensin II/content/273/24/15022.shortAbstractAngiotensin II induces an oxidant stress-dependent hypertrophy in cultured vascular smooth muscle cells. To investigate the growth-related molecular targets of H2O2, we examined the redox sensitivity of agonist-stimulated activation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK)family. We show here that angiotensin II elicits a rapid increase in intracellular H2O2 and a rapid and robust phosphorylation of both p42/44MAPK (16-fold) and p38MAPK (15-fold). However, exogenous H2O2 activates only p38MAPK (14-fold), and diphenylene iodonium, an NADH/NADPH oxidase inhibitor, attenuates angiotensin II-stimulated phosphorylation of p38MAPK, but not p42/44MAPK. Furthermore, in cells stably transfected with human catalase, angiotensin II-induced intracellular H2O2 generation is almost completely blocked, resulting in inhibition of phosphorylation of p38MAPK, but not p42/44MAPK, and a subsequent partial decrease in angiotensin II-induced hypertrophy. Specific inhibition of either the p38MAPK pathway with SB203580 (4-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)1H-imidazole) or the p42/44MAPK pathway with PD98059 (2-(2′-amino-3′-methoxyphenyl)oxanaphthalen-4-one) also partially, but significantly, attenuates angiotensin II-induced hypertrophy; however, simultaneous blockade of both pathways has an additive inhibitory effect, indicating that the hypertrophic response to angiotensin II requires parallel, independent activation of both MAPK pathways. These results provide the first evidence that p38MAPK is a critical component of the oxidant stress (H2O2)-sensitive signaling pathways activated by angiotensin II in vascular smooth muscle cells and indicate that it plays a crucial role in vascular hypertrophy.Distinct roles for phosphoinositide 3-kinase, mitogen-activated protein kinase and p38 MAPK in mediating cell cycle progression of breast cancer cells./abstract/MED/12085235AbstractAddition of the ErbB-ligand, Heregulinbeta1 (HRG), to breast tumour-derived T47D cells promotes D-cyclin expression, p21(cip1) synthesis, cyclin-dependent kinase (CDK) activation through re-distribution of p27(kip1) and DNA synthesis. In contrast EGF has no effect on T47D cell cycleprogression. By comparing these two ligands and the use of specific inhibitors for phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K), mitogen-activated protein kinase (MAPK) and p38MAPK, we have identified several molecular mechanisms required for ErbB receptor-mediated proliferation. The PI3K, MAPK and p38MAPKpathways each displayed distinct activation profiles in response to either HRG or EGF, with obvious differences in both the intensity and duration of signal output. Through inhibition of each of these pathways it is apparent that each pathway is necessary, yet insufficient alone, to stimulate proliferation. Each pathway regulates distinct subsets of essential cell cycle regulators and integration of these signal networks is required for the timely expression of these components, which culminates incell cycle progression. Significantly, the mechanisms controlling ligand-stimulated proliferation through ErbB2 are strikingly similar to the mechanisms through which overexpressed, constitutively activated, ErbB2 orchestrates uncontrolled proliferation in cancer cells. This suggests that downstream effectors of ErbB receptors represent good therapeutic targets for breast cancer.。
p38 MAPK信号传导通路及其抑制剂的研究现状
ｖ ｌｅ ｎ ｉ ｔ ｃ ｌ ｌｒ ｉｆ ｒ ｔ ｎ ｔ ｎ ｆｒ Ｉ ｃ ｎ ｒ ｓ ｏ ｄ ｔ ｉ ｅ ｅ ｔ ｃ ｌ ｌｒｓｉ ｌ ｓ ａ ｄ ｍｅ ｉｔ ｒ ｗｔ ｄ ｖ ｌｐ ｎ ， ｉ ｅ ｅ ｔ ｔ ｎ ｏｖ ｄ ｉ ｎ ｒ ｅｌ ａ ｎ ｏｍａｉ ｒ ｓｅ ． ｔ ａ ｅ ｐ ｎ ｏ ｗ ｄ ｘｒ ｅｌ ａ ｔ ａ ｕ ｏ ａ ａ ｕ ｍｕ ｕ ｄａ ｅ ｇ ｏ ｈ， ｅ ｅｏ ｍｅ ｔ ｄｆ ｒ ｎ ｉ ｉ ｎ ｆ ａｏ
ａｄｄａ ｆ ｅｌ Ｔ ｅｒ ｅｔ ｅｅｒｈ ｓｎ ｉ ｔ ｔａｐ ８ＭＡ Ｋｐａｓ ｊｙ ｏ ｅｄｖｌ ｍｅｔ ｆ ａｙｄｓａｅ ｎ ｓ ｎｉｉ ｒ ｎ ｅｔ ｏ ｌ ． ｈ ｃｎ ｓａ ｅ ｉ ｃ ｅ ｈｔ ３ Ｐ ｌ ｍａ ｌ ｉ ｔ ｅｅ ｐ ｎ ｎ ｉ ｓｓ ｄｉ ｈｂ ｏ ｈ ｃ ｓ ｅ ｒ ｃ ｄ ａ ｙ ａ ｏ ｒｅｎ ｈ ｏ ｏｍ ｅ ａ ｔｉ ｔ
关键词 ： 丝裂原活化蛋 白激酶 ；３ ； ｐ８ 抑制剂
０ ８ ｍ ｉｏ ｅ ｃ ｉａ ｅ ｒ ｔ ｉ ｉ ａ ｅ ｐ ｔ ｗａ ｎ ｔ ｎ ｉ ｉｏ ３ ｔ ｇ ｎ ａ ｔｖ ｔ ｄ ｐ ｏ ｅｎ ｋ ｎ ｓ ａ ｈ ｙ ａ ｄ ｉｓｉ ｈ ｂ ｔ ｒ
Ｚ Ｎ ｉ． ｅＺ ｉ ｉ Ｇ Ｎ ｉｏｐｎ ＨＡ Ｇ Ｐｎｊ 。ＨＵ Ｌ． ｎ Ｅ Ｇ Ｘ ａ—ｉｇ ｉ ｘ
・
５ ６・ ９
安 徽 医 药 Ａ ｈ ｉ ｄｃｌ ｎ ｈ ｒ ａｅｔａ ｏ ｒａ ２ １ ｙ１ （ ） ｎｕ ｉ ｄＰ ａｍ ｃｕｉ ｌ ｕｎｌ ０ ０Ｍａ ； ５ Ｍｅ ａ ａ ｃ Ｊ ４
◇小 专论 ◇
ｐ８ＭＡ Ｋ信 号传 导通路及其抑制剂 的研究现状 ３ Ｐ
张频捷 ， 朱立 新 ， 小平 耿
p38MAPK信号转导通路与食管腺癌关系的研究进展
综述。 关键词 ｐ ８丝 裂 原 活化 蛋 白激 酶类 ； 食管 肿 瘤 ； 细胞 增 殖 ； 细胞 凋 亡 ； 化 生 ３
Ｐ ｏ ｒ ｓ ｉ Ｓ ｕ ｙ ｏ Ｒｅａ ｉ ｎ ｈ ｐ ｒｇｅｓ ｎ ｔｄ ｎ ｌｔｏ ｓ ｉ ｂ ｔ ｅ ｐ ８ ＡＰＫ Ｓ ｇ ａ Ｔｒ ｎ ｄ ｃ ｉ ｎ Ｐ ｔ ｗａ ａ ｄ Ｅｓ ｐ ａ ｅ ｌ ｅ ｗｅ ｎ ３Ｍ ｉｎ ｌ ａ ｓｕ ｔ ａｈ ｙ ｎ ｏ ｏ ｈ ｇ ａ
ａ ｅ ｃ ｒ ｉ ｍａ ｄ ｎｏ ａ ｃｎｏ ． Ｋ ｅ ｗｏｒ ｐ ｉ ｇ ｎ Ａｃｉ ａｅ ｏｔｉ ｎ ｓ ｓ Ｅｓ ｐ ｇ ａ ｏ ｌ ｓ ； ＣｅｌＰｒ ｌｆｒｔｏ ： Ａｐ ｐｔｓｓ ｙ ｄｓ ３８ Ｍ ｔ ｅ — ｔｖ ｔｄ Ｐｒ ｅｎ Ｋｉ ａ ｅ ： ｏ ｏ ｈａ ｅ ｌＮｅ ｐ ａ ｍｓ ｌ ｏｉｅａ ｉｎ ｏ ｏ ｉ； Ｍｅ ａ ｌｓａ ｔ ｐａ ｉ
胃肠 病 学 ２ １ ０ ０年第 １ ５卷第 ｌ Ｏ期
６９ ２
ｐ８ ３ ＭＡＰ Ｋ信 号转 导 通路 与 食 管腺 癌 关 系的研 究进展
张诗 彤 综 述 白文元 ％ 审校
河 北 医科 大 学 第二 医 院消 化 内科 （ ５ ０ ０ ０ ００ ）
摘要
流 病学 凋查 发 现 ， 洲 人群 中食 管 腺癌 的 发病 率 呈 明显 上 升 的 趋 势 。大 量 研 究证 实 食 管 腺癌 的发 生 、 亚
随着 人 们生 活 、 食 习惯 的改 变 ， 管腺 癌 的发 病 率 逐 饮 食 年 上升 。 最初 的研 究发 现 ，３ ＭＡ Ｋ信 号 转 导通 路 在 炎症 和 ｐ８ Ｐ 应 激反 应 中发 挥 重要 作 用 。近 期 研究 证 实 ． 亦 参 与恶 性 肿 其 瘤 的快 速增 殖 、 移 以 及凋 亡 过程 ｌ 迁 】 １ 、目前 ｐ ８ Ｐ ３ ＭＡ Ｋ信 号 转 导通 路 在肿 瘤尤 其 是 消化 系 肿瘤 中作 用 的研 究 已成 为 热点 。 随 着研 究 地 不 断深 入 ． 发现 ｐ ８ Ｐ 信 号转 导通 路 在 食 管 ３ ＭＡ Ｋ 腺 癌 的发 生 、 展 中 起重 要 作 用 。 本 文就 ｐ ８ Ｐ 发 ３ ＭＡ Ｋ在 食 管 腺 癌 中作 用 的研 究进 展 作 一综 述 。
p38MAPK信号通路与肾小球疾病关系的研究进展
ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路与肾小球疾病 关系的研究进展
程闰夏，杨琳琳，林云，曹灵 （西南医科大学附属医院，四川泸州 ６４６０００）
摘要：ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶信号通路（ｐ３８ＭＡＰＫ）是丝裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）的重要通路之一，能介导 多种转录因子的表达，产生炎症介质，参与足细胞凋亡、系膜细胞增殖、基质沉积等生理病理过程，导致肾小球损 伤，在调控原发性和继发性肾小球疾病的发生发展中均有重要作用。近年研究发现，ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路参与了肾 小球疾病如急进性肾小球肾炎、肾病综合征、糖尿病肾病、狼疮性肾炎等疾病的发病过程。 关键词：ｐ３８有丝分裂原激活蛋白激酶；肾小球疾病；急进性肾小球肾炎；肾病综合征；糖尿病肾病；狼疮性肾炎 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２２６６Ｘ．２０１８．１４．０３１ 中图分类号：Ｒ６９２．３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２２６６Ｘ（２０１８）１４００９８０４
山东医药 ２０１８年第 ５８卷第 １４期
Hale Waihona Puke 性肾小球肾炎、肾病综合征、慢性肾小球肾炎和隐匿 性肾小球肾炎等。目前研究发现，ｐ３８ＭＡＰＫ信号通 路参与了急进性肾小球肾炎、肾病综合征的发生发 展过程，但尚未查见 ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路在急性肾 小球肾炎、慢性肾小球肾炎和隐匿性肾小球肾炎的 研究报告。 ２．１ ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路与急进性肾小球肾炎 急进性肾小球肾炎是肾小球肾炎中最严重的类型， 以血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退等为主要临床 表现。急进性肾小球肾炎发病过程中，ｐ３８ＭＡＰＫ信 号通路起了重要作用。在急进性肾小球肾炎发病期 间，足细胞表面 ｐ３８ＭＡＰＫ磷酸化水平增高，促使下 游的致炎细胞因子如 ＴＮＦα、ＩＬ１表达上调，促发炎 症反应。Ｒａｌｆ等［５］应用抗 ＴＮＦα抗体干预急进性 肾小球肾炎模型小鼠，会抑制 ＴＮＦα的表达，在一 定程度上减少淋巴细胞的产生，抑制新月体的形成， 减轻肾脏的损伤。Ｐｏｌｚｅｒ等［６］应用 ｐ３８ＭＡＰＫ抑制 剂 ＳＢ２０３５８０干预急进性肾小球肾炎大鼠模型，发 现能抑制 ｐ３８ＭＡＰＫ的双重磷酸化，使 ｐ３８ＭＡＰＫ表 达水平降低，减少肾小球周围炎症细胞的浸润，抑制 急进性肾小球肾炎病变的发展。近年研究发现，中 药茵芋苷能减少急进性肾小球肾炎大鼠模型 ｐ３８ＭＡＰＫ的表达，下调 ＩＬ１等炎症因子的表达水 平，明显降低尿蛋白［７］，表明抑制 ｐ３８ＭＡＰＫ能够有 效抑制急进性肾小球肾炎病变进展，ｐ３８ＭＡＰＫ信号 通路在急进性肾小球肾炎发病中发挥了重要作用。 ２．２ ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路与肾病综合征 肾病综 合征是最常见的一组肾小球疾病。大量蛋白尿（＞ ３．５ｇ／ｄ）、低蛋白血症（＜３０ｇ／Ｌ）、水肿和高脂血症 是肾病综合征的主要临床表现。足细胞损伤在肾病 综合征的发生中发挥重要作用［８］，而 ｐ３８ＭＡＰＫ的 活化在足细胞的损伤和肾病综合征的病理生理过程 中起着举 足 轻 重 的 作 用［９］。 在 肾 病 综 合 征 模 型 大 鼠体内发现，在 缺 氧 等 刺 激 下，ｐ３８ＭＡＰＫ通 路 上 游 的 ＭＥＫＫ４、ＤＬＫ等磷酸化后，激活 ＭＫＫ３／６，在苏氨 酸和丝氨 酸 双 重 磷 酸 化 作 用 下，导 致 足 细 胞 表 面 ｐ３８ＭＡＰＫ磷酸化水平增高，激活 ｐ３８ＭＡＰＫ，最终下 游底物热休克蛋白（ＨＳＰ２７）被激活。肌动蛋白是足 突的主要成分，对维持机械屏障的完整性有关键作 用。ＨＳＰ２７被活化后可解聚肌动蛋白丝，使足突之 间的黏合作用丧失，促进足突广泛融合，细胞骨架的 完整性丧失，导致蛋白从肾小球基底膜漏出，产生大 量蛋白尿。因此，干预该通路的传导有助于延缓肾 病综合征的进展。Ｗａｎｇ等［１０］应用积雪草苷干预肾 病综合征模型大鼠，发现积雪草苷能抑制肾病综合
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6%1+0.6%1*2// 7+4K3*?B3#U$%#""G
附图!’)*?:OA 信号转导途径示意图
#!4M@9IFH 发现
!! 4M@9IFH!曾 被 称 为 J5EF$/]:R>$7H 和 5IFH#" 是哺乳动物 9IFH 信号通路中的另一条经典途径$由 E’+,.< +’%]2%等 >NNM 年 在 不 同 实 验 中 发 现 & ’>W#( 研 究 表 明$细 菌 脂多糖!=F5"%紫 杉 醇 !.2S3*"和 蛋 白 激 酶 J!FHJ"的 特 异 激 活剂 F9I 可以快速诱导某些细胞内的 4M@9IFH 发生酪氨 酸磷酸化&>NN!年 ]2%等’M(首先 在 小 鼠 肝 脏 细 胞 中 克 隆 了 4M@9IFH 基因$它 是 编 码 由 M?" 个 氨 基 酸 组 成 的 M@T; 的 蛋白&B3’.Q+’%&*3.结 果 发 现$4M@9IFH/7BI 在 肝 脏 细 胞%巨噬细胞株%A 和前 E 淋巴细胞均有表达&对 4M@9IFH 基因与 分 子 有 GMg 同 激 活 基 因 和 蛋 白 质 序 列 分 析 发 现$ 4M@9IFJ 基与啤酒酵母 ]:R> 基 因 编 码 的 9IFH 分 子 有 GMg的同源性$哺乳动物 4M@9IFH 与啤酒酵母 ]:R>系统 功能十分相近 $且两者激活物序列也相似’!(&
中 不 同 成 分万在方各数种据疾 病 中 的 作 用 &
)!4M@9IFH 结构
!! 9IFH 的激活是通过一个接近激活 位 称 为)A 环 结 构* !A<*334或 =334<>#,.’$0.$’+"的 表 面 环 状 结 构 上 的 三 肽 基 )Af‘*中 邻 近 的 酪 氨 酸 !A"和 苏 氨 酸 !‘"的 磷 酸 化 来 完 成 $A 环是决定包括各种 9IFH 在内的多 种 蛋 白 激 酶 活 性 的 关 键 结构&其中$为隔开 两 磷 酸 化 位 点 的 氨 基 酸$不 同 9IFH 亚 族间 f 不同$其 A 环 的 长 度 也 不 同&4M@ 亚 族 的 所 有 成 员 都 具有)AR‘*双位点磷酸化模块!L7H 为)AL‘*$UBH 为)AF‘* 模块"$且和其它两类激酶!72,#L7H$UBH#5IFH"相比在 =># 部位少了?个氨 基 酸$提 示 4M@ 分 子 的 磷 酸 化 有 别 于 上 述 两 条通路&另外$4M@!的激活%灭活过程已能被 f 线晶体照相术 记录$这些都有助于人们认识 4M@的特异性底物’?(&
亡(在 急 性 炎 症 性 疾 病 如 5675%I=6%9:;5 中 起 重 要 作 用"G#$5+%等 发 ">## 现6=<>和 ABC<!可 以 激 活 胸 腺 细 胞 中 的 4M@9IFH(并 诱 导 胸 腺 细 胞 中 IF<>(BC<IA 和 BC<&E 转 录(但不能激活 UBH!5IFH(说 明 4M@9IFH 参 与 胸 腺 细 胞 的发育和分化$在 对 凋 亡 的 调 节 中(4M@9IFH 也 发 挥 了 重 要的作用 $f(2等 发 ">M# 现 4M@9IFH 通 路 的 激 活 可 导 致 神 经细胞凋亡(而 L7H 通 路 的 激 活 则 抑 制 其 凋 亡$ 已 经 证 实 4M@可以调控多种细胞因 子%转 录 因 子 和 细 胞 表 面 受 体 的 表 达(如 ABC!%6=>%6=?%6=@ 等 的 基 因 表 达$ 已 有 资 料 表 明">!#)4M@ 能 使 0F=I# 微 管 关 联 蛋 白 A2$ 和 多 种 转 录 因 子 磷酸化(如 IAC>!#%9LC#I%524<>%L*T<>%BC<&E%L.,<> 和 4GM等(这对于我们了解 4M@影响功能的精确机制很有帮助$ 4M@9IFH 的作 用 底 物 还 包 括 转 录 因 子 J]:F>"(9LC#J( 524=>$J]:F>"是 J!LEF 转 录 因 子 家 族 成 员(可 以 与 J! LEF的其它转录因子形成异源二聚体(结合在 特 定 基 因 序 列 上(该因 子 可 能 参 与 了 应 激 条 件 下 细 胞 因 子 的 表 达 调 控$
4M@还可 以万激方活数9据5H>!#%9BH>!#%9H#!M 等 9H,(这
些被磷酸化激活的激酶能进一步磷酸化低分子热休克蛋白
]5F#O(从 而 通 过 改 变 肌 动 蛋 白 的 构 成 形 式 而 影 响 细 胞 骨 架 结构(参与细胞应 激 反 应$ 激 活 后 的 9H#!M 在 各 种 理 化 刺 激 下 能 够 调 控 肌 动 蛋 白 的 重 排 和 保 持 /7BI 的 稳 定 性$ 9H#还能增加参 与 细 菌%病 毒 的 创 伤 反 应 的 几 种 必 需 细 胞 活 素 的 /7BI 的 稳 定 性 $ ">G#
众多证据表明(4M@的 活 性 对 正 常 的 免 疫 和 炎 症 反 应 至 关重要 $4M@参与巨噬细胞%噬中性粒细胞的功能性反应(包 括趋 化 现 象%颗 粒 胞 外 分 泌%粘 附%凋 亡(并 通 过 调 节 微 量 干 扰素的生成调控 A细胞的分化和凋亡$如氧应激可通过引 起细胞脂质过氧化或调节细胞凋亡相关基因而诱导细胞凋
!!有学者认为 9HHM!?选择 性 识 别 激 活 4M@ 的 不 同 异 构 体的功能决定了 4M@的特异性激活"N#$已知调节 4M@9IFH 活性 的 9HHH 类 包 括 9LHH><!%9=H#!M%;=H%I5H>% A4>#&也叫 J3.’和 A2T>(而更上游的 4M@9IFH 激活物则可 能主 要 包 括 7Q3RAF 结 合 蛋 白 家 族 成 员 7Q3I%720 和 0)0!#$4M@9IFH 的灭活同其他 9IFH,一 样(也 是 被 双 特 异性蛋白磷酸酶将已磷酸化的苏氨酸与酪氨酸残基去磷酸
不同异构体对底物的作用选择性和它们之间细胞特异
性可能影响着细胞信号传导的特异性&而且在同一细胞内 也可能存在着不同的 4M@异构体$这些不同异 构 体 在 细 胞 内 定位的差异可 能 是 4M@9IFH 在 不 同 细 胞 内 介 导 不 同 生 物 学效应的 机 制 之 一& 人 的 4M@!%%%.%5 的 /7BI 在 不 同 组 织有着不同的 表 达 图 谱& 将 来 的 工 作 是 的 确 4M@ 信 号 途 径
4M@9IFH 可 以 特 异 性 地 将 IAC#&20.(P2.+).’2%,1+’ 120.3’<#’的 AQ’O>磷 酸 化(通 过 IAC# 磷 酸 化 程 度(人 们 可 以测定 4M@ 蛋 白 激 酶 的 活 性$ 激 活 后 的 IAC# 与 核 因 子 &BC’&E 以异二聚体的形式结合于 IF> 位 点(能 正 向 调 节 一 些细胞因 子 的 基 因 表 达$4M@9IFH 信 号 通 路 也 可 与 其 它 9IFH,信号通路相互作 用(在 体 内 构 成 一 个 复 杂 的 信 号 网 络(共同决定细胞的生物学效 应(如 单 纯 的 UBH 激 活 可 使 心 肌细 胞 肥 大(而 UBH 和 4M@9IFH 两 条 通 路 同 时 激 活 则 会 引 起 细 胞 凋 亡 $ ">?#
D!4M@9IFH 分型
!! 目 前 资 料 表 明 4M@9IFH 存 在 ? 种 异 构 形 式& 即 4M@!>#!#%4M@%>#%#%4M@. !L7H?] 或 5IFHM"和 4M@5 !5IFH!"&不同 4M@9IFH 异构体!或亚型"在 组 织 分 布%上 游激酶调节%下游作用底物以及对细 胞 外 刺 激 的 反 应 都 各 有 不同&其中 4M@!和%在 各 种 组 织 中 广 泛 存 在$4M@. 主 要 存 在于骨骼肌中$4M@5则多见于睾丸%胰腺%前列腺%小肠%唾 液 腺%肺组织%垂体和肾 上 腺 等 处’G(&4M@!和 %异 构 体 对 吡 啶 咪唑 抑 制 剂 敏 感$而 . 和 5 异 构 体 则 对 此 药 物 具 有 拮 抗 作 用&6=<>对 4M@!的激 活 明 显 强 于 4M@%$ABC<>!使 4M@!达 到高峰的时间明显短于使 4M@%到达高峰的时间&
化$
F!4M@9IFH 的底物及功能
!!静止细胞的胞核和胞质中均有 4M@ 出 现(但 细 胞 分 化 后 的 4M@蛋白分布情况至今仍不太 清 楚$ 有 些 资 料 显 示)伴 着 细胞激活(4M@从胞质转移至胞核 $ ">"# 然 而 另 外 一 些 资 料 显 示 分 化 细 胞 的 细 胞 膜 中 仍 会 有 活 性 4M@的 出 现 $ ">>#
感 染 %炎 症 %修 复 !#""G 年 ? 月 第 ? 卷 ! 第 # 期
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>"""MO! 北 京 ! 解 放 军 总 医 院 M"! 临 床 部 全 军 创 伤 修 复 重 点 实 验 室 ! 张 ! 奇 ! 白 晓 东 ! 付 小 兵