药物分析》芳酸及其酯类
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。
H2 (SCO4H,37C0~O7)25OC
• Acetyl Salicylic Acid
O
O C CH3 COOH
-CO2 OH
ASA
副产物
➢ 溶液的澄清度 • 酚类和酯类
➢SA
苯酚来源
SA制备过程中未反应完全 SA升华精制时温度过高
产生脱羧副反应
其他副反应产生酯类
➢ 炽灼残渣 ➢ 重金属
➢易碳化物
方法： 供试品→供试品溶液 杂质对照品→对照品溶液
供对 试照 品品
判断：供试品中所含杂质斑 点不得超过相应的杂质对照斑点。
优点：同一物质，同一Rf值比
较，准确度高、直观性强。 缺点：需要杂质对照品。
b.高低浓度对比法
方法：
S 溶剂溶解 供试品溶液 一定量供试品溶液稀释 对照溶液
供对 试照 品品
⊙苯甲酸类
COOH
COOH
COONa
R'
苯甲酸benzoic acidsodium benzoate
R
COOH NH
CH3 CH3
HO
COOC2H5
羟苯乙酯
ethylparoben 甲芬那酸 mefenamic acid
(CH3CH2CH2)2N SO2
COOH
丙磺舒 probenecid
⊙其他芳酸类
❖Assay
⊙Aromatic carboxylic acids
水杨酸类 COOH
COOH
COOH
OH
OCOCH3
OR
水杨酸 SA
阿司匹林
salicylic acid COONa aspirin
OH
对氨基水杨N酸H2钠PAS-Na
COOH O OH
OCOCH3
OC
COO
NHCOCH3
双水杨酯salsalate 贝诺酯benorilate
6
7NaCl 2Cl-
碱式苯甲酸铁盐（赭色沉淀） 加稀HCl，沉淀分解，生成游离
COOH
白色
O
RC
布洛芬OH
O
RC
N
OC
N H
NCN
(DCC) O
RCN OC
N H
H2NOH
O Fe/3
RC
NO H 紫色
O
Fe3+ R C
N OH H
H N OC N H
⊙重氮化偶合反应
• 具体方法见芳香胺类药物的鉴别 • ⊙氧化反应
COOH OCOCH3
NaOH
中性乙醇 20℃以下
COONa H2O
OCOCH3
乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定过程易水解
中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性， 可消除滴定误差
本法特点：简单
注意点：若SA不合格，不宜采用本法
➢水解后剩余滴定法 Residual titration after hydrolysis
• USP23方法：取本品约1.5g，精密称定， 准 确 加 NaOH 液 (0.5mol/L)50.0ml ， 水 浴 上 煮 沸15min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4 液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并将滴定结 果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/ L)相当于45.04mg的C9H9O4
C OH 羧酸邻位-OH，吸电子基团，使
O 酸性增加；并有氢键，更增加了
OH
其极性
因此，可采取直接滴定法
➢直接滴定 Aspirin 丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲
法
酸(Ch.P等)均采用本法
• pKa 3~6 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定
• pKa 6~9 的药物要用非水溶液滴定法
⊙PAS-Na
➢间氨基酚
• Ch.P 样品3.0g用乙醚提取，加入H2O， • 用HCl滴定液（0.02mol/L)滴定，生成
• 杂质·HCl（转溶入H2O相，甲基橙指示剂） 。滴定液不得过0.30ml
• USP HPLC法
C18
• NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L)
判断：
① 控制杂质斑点个数，控 制杂质种类
②供试品溶液所显杂质斑 点不得深于对照溶液的主斑点 （或荧光强度）
⊙氯贝丁酯
➢ 对氯酚（0.0025%）
➢ 挥发性杂质（0.5%）
• GC法 5%SE-30 2m 160℃，
•
N2 FID
• 杂质以归一化法求得
❖含量测定
• ⊙酸碱滴定法 • Acid-base titration method • • 以ASA及其制剂为例 • 苯甲酸 pKa 4.20 • 水杨酸 pKa 2.98 酸性较强
第六章 芳酸及其酯类药物 的分析 Analysis of Aromatic carboxylic acids & esters
❖ Chemical structure & feature ❖ Identification ❖ Detection of specific impurities in
Aspirin,Sodium aminosalicylate & Clofibrate
• -CH3OH(含氢氧化四丁基铵1.9g)
• (425：425：150)
• 254nm检测 内标：磺胺
⊙羟苯乙酯
供试品自身对照法BP（1998）反相TLC 高低 浓度对比法
取羟苯乙酯丙酮液1.0%和0.01%，2ul，254nm 查荧光，前一个任何第二个斑点的大小和强度不 应超过后一个。
a. 杂质对照品法
甲芬那酸＋H2SO4 ⊙异羟肟酸铁反应
深蓝色(O) K2Cr2O7
随即变为棕绿色
黄色并产生绿色荧光
△
CLeabharlann Baidu3
Cl
O C COOC2H5+NH2OH HCl+2KOH
CH3
CH3 O
Cl
O C C NHOK+C2H5OH+H2O+KCl
CH3
Fe3+ H+
Cl
CH3 O OCC
Fe/3 紫色
NO CH3 H
⊙水解产物的反
应
⊙分解产物的反应
HOOC
SO2N(CH2CH2CH3)2 NaOH
C3H7 ONa+CO2 +Na2SO3+HN
C3H7
HNO3
⊙UV特征吸收 ⊙IR吸收光谱
Na2SO4
❖特殊杂质的由来与方法检查
⊙Aspirin
生产工艺
ONa
CO2 加压，
ONa COONa H+
OH
COOH SA
COOH
R
Cl
R''
R'
CH3 O C COOC2H5
CH3
氯贝丁酯clofibrate
CH3 CHCH2
CH COOH
CH3
CH3
布洛芬ibuprofen
⊙特点
均有苯环、羧酸或其酯 水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连 除了酸性基团外，各自具有本身的官能团 • 分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同
鉴别
▪ 三氯化铁反应
COOOH
COO-
pH4~6
COO
O Fe Fe 紫堇色
23
COO-
COO 6 Fe3(OH)2 OOC
FeCl3 中性溶液 T.S. pH5.0~6.0
赭色↓
(C3H7)2N SO2
COO 3 Fe
SO2N(C3H7)2
米黄色↓
COONa
7
3FeCl3
2OH-
中性 溶液
COO Fe3(OH)2 OOC
H2 (SCO4H,37C0~O7)25OC
• Acetyl Salicylic Acid
O
O C CH3 COOH
-CO2 OH
ASA
副产物
➢ 溶液的澄清度 • 酚类和酯类
➢SA
苯酚来源
SA制备过程中未反应完全 SA升华精制时温度过高
产生脱羧副反应
其他副反应产生酯类
➢ 炽灼残渣 ➢ 重金属
➢易碳化物
方法： 供试品→供试品溶液 杂质对照品→对照品溶液
供对 试照 品品
判断：供试品中所含杂质斑 点不得超过相应的杂质对照斑点。
优点：同一物质，同一Rf值比
较，准确度高、直观性强。 缺点：需要杂质对照品。
b.高低浓度对比法
方法：
S 溶剂溶解 供试品溶液 一定量供试品溶液稀释 对照溶液
供对 试照 品品
⊙苯甲酸类
COOH
COOH
COONa
R'
苯甲酸benzoic acidsodium benzoate
R
COOH NH
CH3 CH3
HO
COOC2H5
羟苯乙酯
ethylparoben 甲芬那酸 mefenamic acid
(CH3CH2CH2)2N SO2
COOH
丙磺舒 probenecid
⊙其他芳酸类
❖Assay
⊙Aromatic carboxylic acids
水杨酸类 COOH
COOH
COOH
OH
OCOCH3
OR
水杨酸 SA
阿司匹林
salicylic acid COONa aspirin
OH
对氨基水杨N酸H2钠PAS-Na
COOH O OH
OCOCH3
OC
COO
NHCOCH3
双水杨酯salsalate 贝诺酯benorilate
6
7NaCl 2Cl-
碱式苯甲酸铁盐（赭色沉淀） 加稀HCl，沉淀分解，生成游离
COOH
白色
O
RC
布洛芬OH
O
RC
N
OC
N H
NCN
(DCC) O
RCN OC
N H
H2NOH
O Fe/3
RC
NO H 紫色
O
Fe3+ R C
N OH H
H N OC N H
⊙重氮化偶合反应
• 具体方法见芳香胺类药物的鉴别 • ⊙氧化反应
COOH OCOCH3
NaOH
中性乙醇 20℃以下
COONa H2O
OCOCH3
乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定过程易水解
中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性， 可消除滴定误差
本法特点：简单
注意点：若SA不合格，不宜采用本法
➢水解后剩余滴定法 Residual titration after hydrolysis
• USP23方法：取本品约1.5g，精密称定， 准 确 加 NaOH 液 (0.5mol/L)50.0ml ， 水 浴 上 煮 沸15min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4 液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并将滴定结 果用空白试验校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/ L)相当于45.04mg的C9H9O4
C OH 羧酸邻位-OH，吸电子基团，使
O 酸性增加；并有氢键，更增加了
OH
其极性
因此，可采取直接滴定法
➢直接滴定 Aspirin 丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲
法
酸(Ch.P等)均采用本法
• pKa 3~6 的药物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定
• pKa 6~9 的药物要用非水溶液滴定法
⊙PAS-Na
➢间氨基酚
• Ch.P 样品3.0g用乙醚提取，加入H2O， • 用HCl滴定液（0.02mol/L)滴定，生成
• 杂质·HCl（转溶入H2O相，甲基橙指示剂） 。滴定液不得过0.30ml
• USP HPLC法
C18
• NaH2PO4(0.05mol/L)-Na2HPO4(0.05mol/L)
判断：
① 控制杂质斑点个数，控 制杂质种类
②供试品溶液所显杂质斑 点不得深于对照溶液的主斑点 （或荧光强度）
⊙氯贝丁酯
➢ 对氯酚（0.0025%）
➢ 挥发性杂质（0.5%）
• GC法 5%SE-30 2m 160℃，
•
N2 FID
• 杂质以归一化法求得
❖含量测定
• ⊙酸碱滴定法 • Acid-base titration method • • 以ASA及其制剂为例 • 苯甲酸 pKa 4.20 • 水杨酸 pKa 2.98 酸性较强
第六章 芳酸及其酯类药物 的分析 Analysis of Aromatic carboxylic acids & esters
❖ Chemical structure & feature ❖ Identification ❖ Detection of specific impurities in
Aspirin,Sodium aminosalicylate & Clofibrate
• -CH3OH(含氢氧化四丁基铵1.9g)
• (425：425：150)
• 254nm检测 内标：磺胺
⊙羟苯乙酯
供试品自身对照法BP（1998）反相TLC 高低 浓度对比法
取羟苯乙酯丙酮液1.0%和0.01%，2ul，254nm 查荧光，前一个任何第二个斑点的大小和强度不 应超过后一个。
a. 杂质对照品法
甲芬那酸＋H2SO4 ⊙异羟肟酸铁反应
深蓝色(O) K2Cr2O7
随即变为棕绿色
黄色并产生绿色荧光
△
CLeabharlann Baidu3
Cl
O C COOC2H5+NH2OH HCl+2KOH
CH3
CH3 O
Cl
O C C NHOK+C2H5OH+H2O+KCl
CH3
Fe3+ H+
Cl
CH3 O OCC
Fe/3 紫色
NO CH3 H
⊙水解产物的反
应
⊙分解产物的反应
HOOC
SO2N(CH2CH2CH3)2 NaOH
C3H7 ONa+CO2 +Na2SO3+HN
C3H7
HNO3
⊙UV特征吸收 ⊙IR吸收光谱
Na2SO4
❖特殊杂质的由来与方法检查
⊙Aspirin
生产工艺
ONa
CO2 加压，
ONa COONa H+
OH
COOH SA
COOH
R
Cl
R''
R'
CH3 O C COOC2H5
CH3
氯贝丁酯clofibrate
CH3 CHCH2
CH COOH
CH3
CH3
布洛芬ibuprofen
⊙特点
均有苯环、羧酸或其酯 水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连 除了酸性基团外，各自具有本身的官能团 • 分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同
鉴别
▪ 三氯化铁反应
COOOH
COO-
pH4~6
COO
O Fe Fe 紫堇色
23
COO-
COO 6 Fe3(OH)2 OOC
FeCl3 中性溶液 T.S. pH5.0~6.0
赭色↓
(C3H7)2N SO2
COO 3 Fe
SO2N(C3H7)2
米黄色↓
COONa
7
3FeCl3
2OH-
中性 溶液
COO Fe3(OH)2 OOC