化学制药工艺路线的设计和选择

逆合成分析基本原则：
①每步都有合适又合理的反应机理和合成 方法；
②整个合成做到最大可能的简单化； ③有被认可的（即市场能够供应的）原料。
例如除草剂莎稗磷的逆合成分析与合成路线:
逆合成分析：
合成路线：
逆合成方法的基本过程：
（1）化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征， 确定采用全合成或半合成策略。
合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯 求源法；在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推 法、类型反应法等。
1、追溯求源法
追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其 化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考 方法，又称倒推法或逆向合成分析
常见的切断部位：
药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位， 通常是该分子的首先选择切断部位。
Cl
Cl
O Cl
b N Nb
Cl (2-29)
Cl
HO
Cl + Cl
N N
HO Cl
Cl (2-30)
Cl
+ HN N
Cl (2-31)
O Cl
Cl + HN N
Cl (2-32)
HO Cl
Cl + Cl
Cl (2-31)
HO Cl
O Cl
Cl
Cl Cl
Cl (2-31)
Cl (2-33)
O
+
Cl
切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形 式或电正性、电负性形式，后者更为常用。
切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能 切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的 有机反应相对应。
合成子（synthon）：已切断的分子的各个 组成单元，包括电正性、电负性和自由基 形式。
合成等价物（synthetic equiLeabharlann Baidualent）：具 有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种 和亲核物种两类。
一、概述
工艺路线：一个化学合成药物往往可通过多种不 同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的 合成途径称为该药物的工艺路线。
工艺研究的首要任务：在化学合成药物的工艺研 究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一 条经济而有效的生产工艺路线。
工艺路线设计与选择的研究对象：
（1）即将上市的新药
（2）专利即将到期的药物
药物专利到期后，其它企业便可以仿制， 药物的价格将大幅度下降，成本低、价格 廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争 力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为 重要。
（3）产量大、应用广泛的药物
某些活性确切老药，社会需求量大、应用 面广，如能设计、选择更加合理的工艺路 线，简化操作程序、提高产品质量、降低 生产成本、减少环境污染，可为企业带来 极大的经济效益和良好的社会效益。
在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或相 近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用， 是合成反应容易进行。
通常碳-杂键为易拆键，也易于合成。因此，先合 成碳-杂键，然后再建立碳-碳键。
例：抗真菌药益康唑
Cl
a O
Cl
b N
N
Cl (2-29)
Cl
a O
Cl
N N a Cl
Cl (2-29)
（2）化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基 本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各 官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分 子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。
（3）目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子 的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分 子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位 的选择是整个合成路线的设计关键步骤。
逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标 分子进行切断（disconnection），寻找合 成子（synthon）及其合成等价物 （synthetic equivalent）的过程。
切断（disconnection）：目标化合物结构剖析 的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打 断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。
Cl
Cl
O2N
H2N
Cl
Fe/HCl
1. NaNO2/HCl
2. HCl/Cu2Cl2
NO2
NH2
Cl
O Cl
HO Cl
Cl NaBH4
Cl HN
HO
N
Cl
/CH3OH
N N
Cl (2-33)
Cl
Cl (2-31)
Cl
Cl /CH3ONa
Cl (2-30)
O Cl
N N
Cl (2-29)
2、分子对称法
合成路线的设计策略也分为两类：
（1）由原料而定的合成策略：在由天然产 物出发进行半合成或合成某些化合物的衍 生物时，通常根据原料来制定合成路线。
SM→A→B→C→D→E →‧‧‧ → TM
（2）由产物而定的合成策略：有目标分子 作为设计工作的出发点，通过逆向变换， 直到找到合适的原料、试剂以及反应为止， 是合成中最为常见的策略。这种逆合成 （retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于 1964年正式提出。
（4）合成等价物的确定与再设计：对所得到的合 成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子 进行切断，寻找合成子与合成等价物。
（5）重复上述过程，直至得到可购得的原料。
在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各 种构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、 转换和消除，官能团的保护与去保护等；若系手 性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和在整 个工艺路线中的位置等问题。
在新药研究的初期阶段，对研究中新药 （investigational drug，IND）的成本等经济问 题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进 行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后， 便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在 需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线 的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。
二、药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的 一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全 合成和半合成两类：
（1）半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构 的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合 物的过程。
（2）全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化 工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程 制得复杂化合物的过程。
对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现 存在分子对称性（molecular symmetry），具 有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子 经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将 分子的相同部分同时构建起来。分子对称法也是 药物合成工艺路线设计中可采用的方法。