MDS的细胞和分子遗传学特征-陈苏宁--20110424
骨髓增生异常综合症的基因突变及其临床特征
骨髓增生异常综合症的基因突变及其临床特征骨髓增生异常综合症（MDS）是一组干细胞增殖和分化异常引起的造血系统疾病，属于白血病前期疾病，最常见的表现为贫血、出血和感染。
它由于骨髓中干细胞克隆性增生和分化障碍引起，其发病机制至今尚未完全阐明。
研究表明，MDS患者在其染色体水平和基因表达水平都有显著的基因异常，而这些基因异常可能对MDS的发生和发展有一定的影响。
MDS基因突变分类目前已知的MDS基因突变种类已经很多，研究表明，相对于正常人，MDS患者存在更多的基因变异，仅凭一个基因位点进行诊断可能还不够准确。
常见MDS基因突变分类可以分为以下几类：1.单核苷酸多态性（SNP）突变：这种类型是最常见的突变类型。
SNP突变可以影响DNA序列中的单个核苷酸，以及酶的结构和功能，导致MDS患者的化疗反应出现变异。
2.基因组结构的突变：这种突变可以包括基因损失、拷贝数变异、插入、删除、逆转和缺失。
对于MDS患者来说，这些突变可能会导致DNA序列上的大片区域遗失或增加，进而影响细胞质内蛋白的功能。
3.染色体重排列：染色体重排列最常见的表现是染色体互换，主要发生在MDS 患者的干细胞中。
这类变异可能增加染色体及其异常基因的数量，导致不正常的基因表达而引起MDS。
MDS临床特征MDS患者的症状比较多样化，严重程度也有所不同，症状轻重程度因个体差异而异。
常见的MDS临床特征包括：1.贫血：MDS患者的红细胞生成不足，造成缺铁性贫血或再生障碍性贫血。
贫血症状的表现包括苍白、乏力和头晕。
2.出血：MDS患者的中性粒细胞和血小板数量有所下降，导致出血倾向。
出血症状的表现包括黑色粪便、便血、鼻出血和口腔出血等。
3.感染：MDS患者的免疫系统功能异常，导致感染几率极高。
患者易出现肺炎、口腔炎等感染症状。
4.肝脾肿大：MDS患者肝脾肿大的情况相对较少，但仍有部分患者出现这种症状。
肝脾肿大可能会导致腹部胀痛等症状。
总的来说，MDS的临床表现比较多样化，需要结合患者的病情和症状进行全面的检查和治疗。
MDS细胞和分子遗传学异常-
常见遗传学异常的预后意义
Clin Cancer Res 2013;19:1637-43. Haematologica. 2014 Jun;99(6):956-964.
突变数量与预后的相关性
Haematologica. 2014 Jun;99(6):956-964.
色体异常的 分子学改变
测大序量技基单术因的突个发变碱展的基发现异：常
JAK2、NPM、CEBPA、
PAX5、IKZF1、FLT3、
RUNX1、WT1、RAS、
NOTCH1…………..
MDS的诊断流程
核型分析 FISH 基因芯片 基因突变
MDS患者的核型分析
核型分析是MDS诊断最核心的技术之一，40-60% 的MDS患者具有非随机的染色体异常
Poor： 复杂核型异常（>3种异常），累及7号的染色体异常
Intermediate：其它异常
Blood 1997;89:2079-88.
JIH 550例M正常核型，单纯-Y、del(5q) 、del(20q)
Poor： 复杂核型异常（>3种异常），7号异常
是否有严重贫血（男性＜90 g/L，女性＜80 g/L） 2012年提出了IPSS-R
Blood 1997;89:2079-88. JCO 2007;25:3503-10. Blood 2012;120:2454-65.
IPSS
Good：正常核型，单纯-Y，单纯del(5q) ，单纯del(20q)
发现Ph 染色体
各种显带技术
出现；发现多 数AL患者伴 有染色体异常
SKY
CGH PCR技术
MDS的细胞和组织形态学诊断
MDS-RA，示幼红类巨幼变和多核幼红
MDR-RA，幼红核芽
MDS-RA，示双核晚幼红及核间桥（INB）
MDS-RA，示幼红细胞类巨幼变和分叶核幼红
RCMD-RS，示巨大红细胞（多染色性）
以上同一例RCMD-RS，示幼红细胞类巨幼变
RCMD-RS，示环形铁粒幼
RCMD-RS, 示环形铁幼粒
2、粒系病态造血 （1）涂片：早幼与中幼粒细胞内颗粒稀少或缺失， 巨大颗粒常见。晚幼与成熟中性粒细胞内特异性 颗粒减少或缺乏。易检出假性佩－许样异常和环 形核中性粒细胞。 （2）切片：3～5个以上原始与早幼粒细胞聚集成簇， 即称幼稚前体细胞异位（ALIP），≥3处/mm2面 积为阳性。低危型时约50%病例存在ALIP，高危 型时100%病例之切片内ALIP（+）。
2、纤维增生型MDS（MDS-f）：估计约占原发性MDS病 例的10～15%，治疗相关MDS>50%；以全血细胞减少， 轻度肝、脾肿大，伴明显纤维增生，三系病态、低分叶和 （或）微巨核占优势为特征。
主要与“伴骨髓纤维化的急性全骨髓增生症（APMF）” 鉴别， RAEB-2-f病例，与APMF有时难以鉴别，Orazi等 （2005）认为代表同一疾病不同阶段。
原始I型
原始II型
二、病态造血的正确评估
病态造血是指红系、粒系和巨核系细胞数量与形态的异常，以及三系 造血细胞的形态与内在结构统一性的丧失。当此种发育紊乱的细胞占 各系血细胞的10%～20%以上，即提示该系病态造血的存在。 继发于非克隆性疾病的病态造血易致误断为低危MDS中RA和RCMD 的可能性。有关识别红系病态造血的下限在不同观察者之间十分多变。 WHO分类中也并未完全解决这一问题。 某些推测性判定为RCMD和RA的病例，如果尚无克隆性细胞遗传学 检测结果，WHO建议在作出低危MDS诊断前，要观察与随访6个月。
MDS分型及形态学特征
1 持续（≥6月）一系或多系 血细胞减少：红细胞 （Hb<110g/L）；中性粒细 胞（ANC<1.5×10^9/L）； 血小板（BPC<100×10^9/L） 2 排除其他可以导致血细胞 减少和病态造血的造血及非 造血系统疾患
1 病态造血：骨髓涂片红细胞系、 中性粒细胞系、巨核细胞系中任 一系至少达10%； 2环状铁粒幼细胞占有核红细胞 比例≥15% 3 骨髓涂片中原始细胞达5～19% 4 典型染色体核型异常
胞体由大变小早幼粒细胞可比原粒细胞稍大圆形或椭 圆形粒系胞核一侧渐凹陷，后成分叶状染色质结构由 细致疏松逐渐变为紧密粗糙核仁由清晰到消失浆由嗜 碱变为嗜酸,颗粒由无到有
巨 核 细 胞 形 态
病态造血的形态学改变
WHO 2008年
红系
细胞核
核出芽 核间桥 核碎裂 核多分叶 巨幼样变
粒系
巨核系
核分叶减少 （假Pelger-Huët；pelgeriod）
血细胞减少 原始细胞<5% 无Auer小体 单核细胞<1×10^9/L
血细胞减少 原始细胞5-19% 有或无Auer小体 单核细胞<1×10^9/L
血细胞减少 无或偶见原始细胞 无Auer小体
贫血 血小板通常正常或增多 原始细胞<5%
骨髓
单系发育异常≥10% 原始细胞<5% 环状铁粒幼细胞<15%
环状铁粒幼细胞≥15% 仅红系发育异常 原始细胞<5%
贫血、出血、感 染体征，部分脾 脏肿大
1、外周血计数及 涂片检查（含网织 红细胞计数）
2、血清铁蛋白、 VitB12、FA、 Epo水平 3、骨髓涂片（形 态、铁染色、有核 红细胞PAS、髓系 细胞POX检查） 4、骨髓活检（组 织病理及免疫病理）
MDS发病分子机制、预后和表观遗传学治疗进展--第12届骨髓增生异常综合征（MDS）国际研讨会采撷
MDS发病分子机制、预后和表观遗传学治疗进展--第12届骨髓增生异常综合征（MDS）国际研讨会采撷肖志坚【期刊名称】《浙江医学》【年(卷),期】2013(000)022【总页数】2页(P1960-1960,2003)【作者】肖志坚【作者单位】300041 天津，中国医学科学院血液病医院MDS诊疗中心【正文语种】中文MDS是一组克隆性造血干细胞疾病，其特征是血细胞减少，髓系细胞一系或多系发育异常（dysplasia），无效造血（ineffective haematopoiesis）及演变为急性髓系白血病（AML）的风险增高。
MDS主要病理生理本质是：（1）起源于造血干细胞的克隆性疾病；（2）粒系、红系和巨核细胞系一系或多系发育异常；（3）无效造血。
临床表现主要是外周血一系或多系血细胞计数减少及由此导致的症状和体征，疾病结局是骨髓衰竭或演变为AML。
MDS的发生和演变是一个多步骤累及多基因的病理过程。
通过单核苷酸多态性（SNP）微阵列技术和全基因组或外显子组测序，发现了大约25～30种参与MDS发生的基因突变。
在继之前发现的癌基因、抑癌基因及转录因子编码基因突变的基础上，新近发现2大类基因突变，分别涉及表观遗传学调节子编码基因和剪切体复合物蛋白编码基因（表1）。
对于不同的患者，这些基因突变可以不同的组合同时存在。
表观遗传学调节子编码基因在MDS和AML之间存在明显的重叠，而RNA剪切体复合物蛋白编码基因突变在MDS更常见。
TET2基因突变广泛存在于血液系统恶性肿瘤中，如MDS（25%）、AML （10%）、骨髓增殖性肿瘤（MPN，10%～30%）及慢性粒单核细胞白血病（CMML，50%）等。
TET2基因编码蛋白可诱导去甲基化反应，该过程还需亚铁离子（Fe2+）和α-酮戊二酸（α-KG）参与，后者为异柠檬酸脱氢酶（IDH）催化异柠檬酸氧化脱羧的产物，存在IDH1或2基因突变则可抑制TET2蛋白的功能，因此，TET2基因突变和IDH1或2基因突变往往相互排斥。
MDS病
骨髓增生异常综合症骨髓增生异常综合症（myelodysplastic syndrome, MDS）是一组起源于造血髓系定向干细胞或多能干细胞的异质性克隆性疾患，主要特征是无效造血和高危演变为急性髓系白血病，临床表现为造血细胞在质和量上出现不同程度的异常变化。
其具体临床表现为贫血，可伴有感染或出血，部分病人可无症状。
部分患者可有肝，脾，淋巴结轻度肿大，少数患者可有胸骨压痛，肋骨或四肢关节痛。
血象可呈全血细胞减少，或任何一系及二系血细胞减少。
1982年由FAB协作组建议确立病名，并将MDS分为五型：难治性贫血；难治性贫血伴环状铁粒幼细胞增多；难治性贫血伴原始细胞增多，转变中的难治性贫血伴原始细胞增多；慢性粒－单核细胞白血病。
MDS发病率约10/10万～12/10万人口，多累及中老年人，50岁以上的病例占50％～70％，男女之比为2：1。
MDS30%～60%转化为白血病。
其死亡原因除白血病之外，多数由于感染，出血，尤其是颅内出血。
MDS属中医“虚热”，“血症”，“内伤发热”，“瘀症”范畴。
【病因】MDS的病因尚不明确，推测是由于生物，化学，或物理等因素引起基因突变，染色体异常使某个恶变的细胞克隆性增生。
业已公认，诱变剂如病毒，某些药物（如化疗药），辐射（放疗），工业反应剂（如苯，聚乙烯）以及环境污染等的可致癌作用，诱变剂可引起染色体的重排或基因重排，也可能只引起基因表达的改变导致MDS．MDS和急性白血病一样，是由一个异常的造血干细胞衍生的恶性克隆发展起来的“克隆性疾病”。
主要累及髓系细胞，使骨髓粒，红及巨三系细胞无效病态造血，其凋亡细胞数量明显增加。
【分型】MDS分为原发性与继发性【临床表现】〖症状〗MDS通常起病缓慢，少数起病急剧。
一般从发病开始转化为白血病，在一年之内约由50％以上。
贫血患者占90％。
常为中度贫血，表现为面色苍白，头晕乏力，活动后心悸气短等。
发热占50%，其中原因不明性发热占10％～15％，感染部位以呼吸道，肛门周围和泌尿系为多。
【临床】MDS概述、病因、临床特征与诊断检查
【临床】MDS概述、病因、临床特征与诊断检查来源：血液病整合诊断Aarthi ShenoyMinoo BattiwallaNeal S. Young叶向军龚旭波黄连生译卢兴国审校概述骨髓增生异常综合征（MDS）是一组以无效造血为特征的异质性克隆性干细胞疾病，并且有发展为急性髓细胞白血病（AML）的趋势。
越来越多的MDS是在血细胞计数中发现异常，再进行骨髓穿刺检查时诊断的。
MDS是一种中老年疾病，中位年龄65岁，发病率估计在10~100/百万人，而中年以上发病率比其他年龄段高2~8倍，使MDS 成为一种较常见的血液病。
较多MDS患者因发生血细胞减少和（或）进展为AML等并发症而死亡，也有许多患者死于其他并存的老年疾病。
骨髓增生异常的骨髓象可见于再生障碍性贫血（尤其是免疫抑制治疗后期）、范可尼贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、T大颗粒淋巴细胞增殖性疾病（T-LGL）及前面提及的AML（图1）。
图 1 骨髓增生异常综合征及其相关疾病AML为急性髓细胞白血病; FA为范可尼贫血; MDS为骨髓增生异常综合征; SAA为重型再生障碍性贫血; T-LGL为T细胞大颗粒淋巴细胞白血病病因和发病机制MDS与造血干细胞体细胞突变的累积有关。
继发性MDS先前有明确的化疗（烷化剂和拓扑异构酶抑制剂）和电离辐射史，接触与继发MDS之间的潜伏期常为2~10年。
大量报道表明辐射与骨髓衰竭综合症有关，多见于职业因素（也有偶尔接触者）与原子弹受害者，而化学溶剂和吸烟与骨髓衰竭综合症亦相关。
对于大多数MDS来说，年龄是主要的危险因素。
事实上，儿童MDS极其罕见（发病率=0.01/100 000），见于原发或者有获得性再生障碍性贫血，特别是有范可尼贫血史的患者中。
骨髓通常增生明显活跃，这意味着血细胞减少的原因是无效造血而非造血干细胞缺乏。
一般而言，早期MDS（难治性贫血）的特点是细胞凋亡的易感性增加，而晚期MDS（向白血病过渡时）伴有凋亡减少。
mds的分型及细胞形态改变
样变，少数可见形体犹如成熟巨核细胞样特巨变的 幼红细胞。常表现胞浆内出现 过早或过多的浓缩的 血红蛋白或胞浆着色不均，胞浆量较正常者明显增 多。核大，染色质粗糙，副染色质明显有如“虫蚀”感。
幼红细胞核形异常-花瓣样核
幼红细胞核形异常-核分叶
• 应多部位多次穿刺，不能凭一次骨髓和血象诊断，但一次异常重 要，一次不异常不重要；
• FAB分型各型之间不是一条界限，而是一个连续的过渡阶段，同 时是可逆的。
病例1
韩兆云 男 54岁
• 2003-1-15：间断无规律发热1月余，脾大。当地疑为 “恶性组织细胞增多症”或“斑疹伤寒”。 血常规结果：RBC：3.4×1012/L，Hb：110g/L， WBC：2.8×109/L，PLT：52×109/L。
（三）、MDS的Auer氏小体（+）：
MDS的原始细胞有Auer小体规定： FAB（1982）规定MDS有Auer小体时，原 始细胞为＞5—20%就可晋升为RAEB-t， 提示在短期内进展为AML。（据我们临床 观察，以出现Auer小体在诊断类型晋级理 由不足，仍以骨髓原始细胞百分率来分型， 并注明有无Auer小体。）
巨型及异型血小板
巨型及异型血小板
5、病态及正常巨核细胞计数方法：
（1）全骨髓有核细胞分类计数（ANC）中见到各种病态巨 核细胞及病态巨大型巨核细胞的百分率。此法见到机遇低。
（2）计数一张涂片涂膜面积所有巨核细胞，主要为正常巨 核及病态巨大型巨核细胞/片（面积），用低倍镜顺序寻 找，再用油镜下辨认分类计数；
与RAEB相似;原始细胞 ＜30%
单核及幼单增多,原单可 出现
ANC=全髓有核细胞计数 NEC=全骨髓非红系细胞计数
常见血液病-MDS
实验室检查特点
• FISH：至少包括5q-31,7q-31，20q，CEP-7， CEP-8，CEP-Y,p53等探针。
• 排除性检查：风湿、免疫、狼疮、ENA全套， CD55/C• 根据患者的国际预后积分系统（IPSS）危险分组、 年龄、体能状态个体化治疗。
MDS分型
• FAB分型（1982年）：（根据外周血及骨髓原始细
胞比例）
• RA： <1% + <5% • RARS： <1% + <5% + RS>15% • RAEB： <5% + 5%-20% • RAEBt： ≥5% 或 >20%,≤30% 或 外周+骨髓原
始细胞见到Auer小体。
• CMML： <5% + <20% + 外周血单核细胞
MDS治疗
• 4）小剂量美法仑：文献报道美法仑，口服， 2mg/d，CR率为30%-60%。
• 2.高强度化疗（AML方案化疗）：年龄≤60-
65岁，确诊后时间不长，体能状况良好，中危-II 和高危的MDS患者。与AML相比，个体差异大，MDS 化疗后CR率更低，CR持续时间更短，复发率更高， 对化疗承受能力更差，更容易发生严重骨髓抑制。 • 近年来试用VP-16+氟达拉滨+Ara-C方案。
• 每月输血量>2u、血清EPO>500U/L者对上述治疗反应差， 不建议使用。
MDS治疗
• 刺激正常残存造血干/祖细胞或改善改善病态造血克隆造 血效率的治疗：
• 1.免疫抑制剂治疗：骨髓增生减低、染色体核型 正常、低危组、RBC输注时间<2年者，可用环孢素
（3mg/kg·d）和ATG（40mg/kg·dx4d）。
司维柯 骨髓增生异常综合征(MDS)检验
骨髓增生异常综合征（MDS）检验 第三军医大学医学检验系临床血液学教研室司维柯诊 断？患者男，63岁。
因“面色苍白3月，皮肤紫斑10天,伴头晕心悸并逐渐加重”入院。
当地医院拟诊CAA,相关治疗4月无明显改善.给予铁剂、叶酸、维生素B12治疗无效。
入院查体：贫血貌，四肢皮肤散在紫癜及瘀斑，胸骨无压痛，心肺（-），浅表淋巴结无肿大,肝脾不大。
入院后实验室查：WBC 3.1×109/L，Hb 72g/L，PLT 50×109/L。
髂骨及胸骨穿刺：增生活跃，原粒12%，存在病态造血。
髂骨活检：造血面积60%，可见ALIP现象。
染色体检查：47,XX,+8。
●骨髓增殖性疾病(MPD)●骨髓增生异常综合征（MDS ）●骨髓增生异常/骨髓增殖性重叠综合征（MDS/MPD ）●急性髓系白血病（AML ）▪1997年WHO 将髓系肿瘤大致分为一、概述WHO( 2008) 造血与淋巴组织肿瘤分类1．骨髓增殖性肿瘤(MPN)2．骨髓和淋巴肿瘤, 伴嗜酸性粒细胞和PDGFRA、 PDGFRB 或FGFR1 异常3．骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/ MPN) 4．骨髓增生异常综合征（MDS）5．急性髓系白血病(AML) 和相关前驱细胞肿瘤6．急性未定系列白血病7．前驱淋巴细胞肿瘤8．成熟B 细胞肿瘤9．成熟T 细胞和NK 细胞肿瘤10．霍奇金淋巴瘤11．组织细胞和树突细胞肿瘤12．移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)髓系肿瘤淋巴组织肿瘤MDS的概念造血干细胞克隆性疾病, 骨髓一系或多系发育异常和无效造血，外周血一系或多系减少，伴/不伴原始细胞增多，具有转化为急性白血病的危险。
冒烟性白血病白血病前期难治性贫血2. 发病情况：主要发生于老年人，男多女少（5q-女多于男）3. 病因：原发性：病因不明。
继发性：射线、化学、生物。
治疗相关：烷化剂（氮芥、环磷酰胺、马 法兰），放疗4. 发病机制：干细胞异常。
基因异常：癌基因与抑癌基因。
MDS（2016年）形态学分型思路
MDS（2016年）形态学分型思路2016年 MDS亚型：MDS伴单系病态造血（MDS-SLD）MDS伴多系病态造血（MDS-MLD）MDS伴单系病态造血和环形铁粒幼细胞（MDS-RS-SLD）MDS伴多系病态造血和环形铁粒幼细胞（MDS-RS-MLD）MDS伴原始细胞增多1型（MDS-EB1）MDS伴原始细胞增多2型（MDS-EB2）MDS伴孤立5q- （MDS-5q-）MDS未分类型（MDS-U）儿童型MDS （RCC）WHO分型主要根据细胞形态学特征，骨髓和外周血原始细胞数量，以及染色体5q异常与否分成几大类型。
包括低危型MDS即无原始细胞增加或Auer小体：MDS-SLD和MDS-MLD、或MDS-RS-SLD、MDS-RS-MLD，5q-，和MDS-U。
此外，无原始细胞增多或无明确病态发育的血细胞减少者，一旦出现MDS定义的细胞遗传学异常（常见遗传学改变见本文底），也归类为MDS-U。
低危亚型MDS下图1：符合1系以上血细胞减少，1系病态（≧10%），原始细胞不增多（PB＜2%，BM＜5%），无Auer小体。
第1步：血常规与外周血象结果，发现原始细胞1%时直接诊断MDS-U；如果原始细胞不到1%，出现三系减少，直接诊断MDS-U；第2步：排除第1种情况后，核型检查存在5q-（除外7或7q-），直接诊断MDS-5q-；第3步：排除1/2情况后，铁染色或SF3B1检查。
≧5%环铁和SF3B1突变，或≧15环铁诊断MDS-RS-SLD，若无诊断为MDS-SLD。
（注意：1/2两种情况与铁染色、SF3B1的先后关系）下图2：符合1系以上血细胞减少，2-3系病态（≧10%），原始细胞不增多（PB＜2%，BM＜5%），无Auer小体。
第1步：检查血常规与外周血象，原始细胞1%时直接诊断MDS-U；第2步：排除第1种情况后，核型检查存在5q-（除外7或7q-），若血常规存在3系减少，仍诊断MDS-U，否则直接诊断MDS-5q-；第3步：排除1/2情况后，铁染色或SF3B1检查。
MDS的WHO分型
免疫学：无相关异常； 遗传学：Clonal cytogenetic abnormalities including trisomy 8, monosomy 7,
del(7q). Monosomy 5, del(5q ), and del(2Oq), as well as complex karyotypes, may be found in up to 50% of patients with RCMD
MDS的WHO分型
WHO分型的基本原则
• 将临床特点与细胞形态学、免疫学、遗传学和 分子生物学等特征相结合即MICM，以确定特 别的疾病类型，从而为治疗和预后估计提供更 有针对性的资料。
46, XY, t(15;17)(q22;q12)
PML/RARα(+)
46,XY,add(2)((q37),t(15;17)(q22;q12),i(17q-)
贫血, 无原始细胞
只有红系病态造血 环状铁粒幼≥15% 原始细胞<5% 2或多系中≥10%细胞示病态造 血 原始细胞<5% 环状铁粒幼<15% 未见Auer小体
伴多系病态造血的难治性 血细胞减少（MDS-RCMD）
血细胞减少（2或多系） 原始细胞无或很少<1% 无Auer小体 单核细胞<1×109/L
这种异常通常只涉及到单一染色体。
伴多系病态造血的难治性血细胞减少（RCMD）：
概述：两系或全血细胞减少并伴有两系或者三系细胞病
态造血的MDS。 其外周血原始粒细胞<1%，骨髓则小于5%，没 有Auer小体出现，外周血单核细胞数量小于1×109。
形态学：骨髓通常增生明显活跃：粒系主要表现为颗粒
减少和分叶核分叶过少（假性佩格尔异常）；红系前体细胞可 增多，表现出的异常主要是胞浆出现空泡和核型异常，PAS （+）；巨核细胞异常和MDS-RT一样（小巨核细胞和微小巨核 细胞对巨核细胞形态异常有重要意义）。
骨髓增生异常综合征MDS
CMML 5～20
PB原始 细胞(%)
<1 <1 1-5 >5 1-5
BM环状铁 PB单核 Auer
粒幼细胞(%) 细胞(109/L) 体
<15
不定
-
>15
不定
-
不定
<1
-
不定
<1
+
不定
>1
-
376例MDS FAB分型
分型
例数
%
RA
167
44.4
RARS
17
4.5
RAEB
149
39.6
RAEBT
43
MDS与NS比较P<0.01,RA组与RAEB组比较P<0.05
医科院血研所(1999)
分析RA86例,中位年龄48(18～77)岁 中位随访时间74(60～209)个月
RA 的 转 化
转化类型
例数
%
AL
24
27.9
RAEBT
3
3.5
RAEB 未转化
7
8.1
52
60.5
转化34例(39.5%)
MIC协作组(1988)
河南省人民医院(1999)
骨髓增殖细胞核抗原(PCNA)+表达率
病种
例数 PCNA+表达率(%)
积分值
NS
10
12.3±2.3
98±17
CAA
14
5.2±3.1
38±14
AML
10
34.5±6.7
468±46
MDS
36
22.6±2.7
254±38
RA 21
MDS的诊疗研究进展
MDS的诊疗研究进展
陈苏宁
苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所
MDS的细胞和分子遗传学异常 分子异常在MDS诊疗中的应用
MDS患者的核型分析
核型分析是MDS诊断最核心的技术之一，40-60% 的MDS患者具有非随机的染色体异常
所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测， 通常需检测20～25个骨髓细胞的中期分裂相
Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute,
接受allo-HSCT的AML（64 例）和MDS患者（59例）
NGS检测60个常见突变基因
中位年龄53岁（20-73岁）
88例 (72%) 有≥1个突变，常 见STAG2 (10.2%), TET2 (9.8%), ASXL1 (8.1%) 和 RUNX1 (8.1%)
蛋白表达异常升高，抑制红系造血
ASH 2015, Ab. 356.
可能用于MDS分型的其他分子标志
Woll PS. EHA 2015
可能用于MDS分型的其他分子标志
Woll PS. EHA 2015
3q26重排AML/MDS与RAS-TRK突变相关（98%）
Blood. 2015 Jan 1;125(1):133-9
TET2提示不良预后
Hamilton, et al. ASH 2015, Ab. 740.
IPSS-Rm：一种动态评估MDS预后的危险度评分系统
Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential CHIP
David P. Steensma, Rafael Bejar, Blood. 2015;126(1):9-16)
Blood 2015 Oct. 1 Epub ahead
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一、骨髓增生异常综合征的流行病学及分型 二、骨髓增生异常综合征的细胞遗传学异常 三、骨髓增生异常综合征的分子遗传学异常
骨髓增生异常综合症是造血细胞的克隆性疾病，以 获得性遗传学改变为特征
40-60%的MDS患者具有非随机的染色体异常
5q-/-5、7q-/-7、+8、20q-和-Y为MDS患者最常见细 胞遗传学异常 细胞遗传学异常对于MDS患者的发病机制研究、诊 断、分型、风险分层和预后判断有重要意义
Score
0 1
*
Good：正常核型，单纯-Y、del(5q) 、del(20q) Poor： 复杂核型异常（>3种异常），7号异常 Intermediate：其它异常
•Intermediate risk
•High risk
2
3-4
•Very high risk
5-6 JCO 2007;25:3503-3510
1913年瑞士学者Nageli报道第1例MDS患者 1973年报道第一组MDS病例（Am J Med, 1973）
MDS疾病的发现和有效治疗措施的出现晚于其他 主要血液肿瘤大约50-100年
流行病学资料尚不完善
2010年美国血液肿瘤预期发病率和死亡率
发病率：淋巴瘤(NHL>HL)>白血病(CLL>AML>ALL>CML)>MM 死亡率：白血病(AML>CLL>ALL>CML)>淋巴瘤(NHL>HL)>MM
1.28 (74/58)
44 (11-84) 82.0 (29-149) 1.90 (0.1321.52) 94.0 (5-580) 44/132 (33.3) 93(70.5) 27(20.4) 12(9.1)
3.0 (21/7)
59 (19-76) 68.5 (19-111) 2.08 (0.383.38) 123 (13-415) 9/28 (32.1) 22(78.6) 2(7.1) 4(14.3)
Blood, 2008, 112:45-52.
其他国家的MDS发病率
英格兰+威尔士+瑞典：3.6/10万
德国：4.1/10万
法国：3.2/10万
日本：1.0/10万
Sekeres MA. Hematol Oncol Clin N Am. 2010
骨髓增生异常综合症的分型
FAB WHO（2001）
通常AML的诊断标准，原始细 胞比例>20%，但如果t(8;21)、 t(15;17)或inv(16)阳性，不论原 始细胞比例多少，诊断AML 如缺乏形态学改变，检出-Y、 +8、del(20q)不足以诊断MDS 如患者有难治性的血细胞减少， 但缺乏形态学的病态造血，如 检出其他的MDS相关染色体异 常，提示患者为MDS
1.72 (93/54)
50.5 (9-89) 61.0 (22-135) 1.34 (0.00-23.82) 58 (6-833) 53/147 (36.1) 104(70.7) 24(16.3) 19(12.9)
1.23 (80/65)
52 (13-77) 66.0 (29-128) 0.88 (0.036.45) 45.0 (1-466) 75/145 (51.7) 81(55.9) 34(23.4) 30(20.7)
CMML
41(3.7)
5.83 (35/6) 59 (17-87) 14/41 (34.1) 29(70.7)
1105
1.55 (672/433) 48 (2-89) 471/1105 (42.6) 699(63.3)
60-73岁 44
(8-89) 219/543 (40.3) 354(65.2)
IPSS染色体核型风险分级，(%)
1105例MDS患者临床及遗传学特征分析 组合FISH分析在MDS诊断中的价值
1 1 0 5 例 M D S 患 者 的 FA B 分 型
MDS
例数(%)
性别比 （男/女） 年龄（中位数 ；范围） 异常核型 （%） 好
RA
543(49.1)
1.38 欧美报道 (315/228)
RAS
71(6.4)
骨髓增生异常综合症患者的 细胞和分子遗传学异常
陈苏宁
苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所
一、骨髓增生异常综合征概述 二、骨髓增生异常综合征的细胞遗传学异常 三、骨髓增生异常综合征的分子遗传学异常
骨髓增生异常综合症的特征和历史
骨髓增生异常综合症（MDS）的主要特征：
造血细胞的克隆性疾病 髓系细胞分化发育异常，无效造血，外周血细胞减少 高风险向急性髓细胞白血病（AML）转化
WPSS
Score 0 1.0 2.0 3.0
WHO Type
Karyotype risk* Transfusion
RA/RARS/5q- RCMD/RCMD-RS RAEBⅠ RAEBⅡ
low no intermediate Dependent high
Risk groups
•Very low risk •Low risk
？启动突变 del(5q) miR-145和miR-146a 的单倍体剂量不足 上调靶基因 RPS14基因的单倍体 剂量不足 p53基因激活 p53靶基因激活 红系缺陷 基因突变 AML 5q-综合症 核型改变
Boultwood J et al. Blood
血小板增多
MDS细胞遗传学研究的结果分享
以5q-为唯一异常，多为老年女性 有大细胞性贫血，血小板计数正常或增高，巨核细胞不分叶 感染或出血少见，转白风险小，抗贫血治疗不佳，依赖输血
del(5q)的共同缺失区域和候选基因
Boultwood J et al. Blood 2010;116:5803-5811
del(5q)的靶基因及其小鼠基因敲除模型
RCUD/RA /RN/RT
RARS
RCMD
RAEB-1
RAEB-2
MDS-U
5q-
745
132 (17.6)
28 (3.8)
147 (19.7)
145 (19.6)
150 (20.1)
139 (18.7)
4 (0.6)
1.46 (442/303)
50 (6-89) 67 (11-149) 1.07 (0.0-36.45) 67 (1-833) 312/745 (41.9) 478(64.2) 156(20.9) 111(14.9)
AML progression (2 years)
0-0.03 0.06-0.11 0.21-0.28 0.38-0.52
Very High (5 or 6)
7-12
9-12
0.80
JCO 2007;25:3503-3510
遗传学异常在MDS发病机制中起着重要作用
MDS患者在临床和实验室特征存在显著的异质性
1.84 (46/25) 54 (19-83) 35/71 (49.3) 47(66.2)
RAEB
334(30.2)
1.57 (204/130) 48 (2-87) 164/334 (49.1) 189(56.6)
RAEBT
116(10.5)
1.64 (72/44) 49.5 (10-79) 39/116 (33.6) 80(69.0)
中
差
238(21.5)
168(15.2)
132(24.3)
57(10.5)
8(11.3)
16(22.5)
73(21.9)
72(21.5)
19(16.4(14.6)
745例MDS患者WHO分型（2008）
总数 例数（%） 性别比 （男/女） 中位年龄 （范围） 中位Hb (g/L)（范围） 中位ANC (×109)（范围） 血小板 (×109)（ 范围） 核型异常 (%)
2.19 (103/47)
51.5 (6-87) 69.0 (11-132) 0.88 (0.0-24.7) 39.0 (4-348) 66/150 (44.0) 90(60) 30(20) 30(20)
0.99 (69/70)
47 (8-81) 63.5 (16-137) 0.95 (0.0-9.18) 31.0 (8-137) 61 (43.9) 84(60.4) 39(28.1) 16(11.5)
WPSS 积分与预后的相关性
WPSS Risk (score) Very low (0) Low (1) Int (2) High (3 or 4) Patients % 10-23 22-28 19-23 23-33 Median OS (months) 103-141 66-72 40-48 21-26
CA Cancer J Clin 2010
骨髓增生异常综合症的流行病学
骨髓增生异常综合症（MDS）多见于老年，中位 发病年龄63-70岁
发病率3-5/10万，年龄>70岁的老年人发病率 >20/10万，年龄>80岁的老年人发病率>30/10万
男性多于女性
美国2001-2004的流行病学调查结果 显示：MDS发病率约为3.3/10万
德奥协作组2124例MDS患者常见异常核型统计
Haase D, Blood, 2007;110:4385-95
近年来，对del(5q) 的病理机制研究已取得了 较大的进展 而del(7q)、20q-、+8等其他MDS常见细胞遗 传学异常在MDS的起病和疾病进展中的意义 尚不明确
MDS的染色体异常大多缺乏和形态学亚型的联系，对 分型很少有帮助，del(5q)属于例外 鉴于独特的临床表现和预后，WHO分型将伴有单纯 del(5q) 、BM原始细胞<5%、PB原始细胞<1%、无 Auer小体的MDS患者列为伴有单纯del(5q)的MDS亚型 多见于女性，中位年龄67岁 对来那度胺反应较好，可改善红系造血、诱导细胞遗 传学缓解 “5q-综合征”约占该类患者中的1/3-1/2