静脉麻醉药的作用机制

静脉麻醉药的作用机制

摘要】目的讨论静脉麻醉药的作用机制。方法查阅文献资料并结合个人经验进

行归纳总结。结论关于静脉麻醉药物作用机制目前尚无确切的理论学说，但是有

一点非常明确，即麻醉药物是通过作用于中枢神经系统而发挥作用的。具体位点

可以是离子通道、神经递质及其受体，也可以是神经细胞内的第二信使系统等。【关键字】静脉麻醉药作用机制

关于静脉麻醉药物作用机制目前尚无确切的理论学说，但是有一点非常明确，即麻醉药物是通过作用于中枢神经系统而发挥作用的。具体位点可以是离子通道、神经递质及其受体，也可以是神经细胞内的第二信使系统等。静脉麻醉药物通过

改变这些中枢神经系统传导通路中某一个或某几个传导环节的活性而发挥药理效应。中枢神经系统内存在着兴奋性神经递质系统和抑制性神经递质系统，麻醉药

物可以通过抑制前者或兴奋后者而产生麻醉作用。现已明确与静脉麻醉药物作用

相关的神经递质系统有γ-氨基丁酸(GABA)受体、N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体、阿片受体以及α2肾上腺素能受体等。下面分别加以介绍。

一、GABA受体

GABA受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质系统，主要存在于大脑皮质、边缘系统、小脑皮层，丘脑和下丘脑较少，而在脑干和脊髓最少。它主要包

括有GABAA、GABAB和GABAc等多个受体亚型，其中与麻醉药作用关系比较明

确的是GABAA受体。GABAA受体为一配体门控氯离子(Cl-)耦联通道受体复合体，

中枢内源性递质GABA可作用于突触后膜受体位点，使受体兴奋，Cl-通道开放，

Cl-内流，使细胞处于超极化状态，从而抑制细胞的兴奋性，出现抑制性效应，产

生相应的镇痛、镇静或意识消失作用。GABAA受体复合体是由α、β和γ三个亚

单位构成的五角形糖蛋白复合体，并构成跨膜配体闸门Cl-通道，β亚单位又包括

β1、β2和β3亚基，研究发现与麻醉作用最密切的是β2或β3亚基。该受体亚单

位含有Cl-通道、GABA结合位点和其他受体活性物质结合位点。临床常用的静脉

麻醉药，如巴比妥类(barbiturates)、苯二氮卓类(benzodiaz-epines)以及丙泊酚(propofol)等均有其相应的结合位点，可以与受体结合，使受体兴奋，Cl-通道开放

而产生相应的中枢神经系统的抑制效应。γ-羟基丁酸是γ-氨基丁酸的中间代谢物，γ-羟丁酸钠(sodium γ-hydroxybutrate)注射后可通过血脑屏障作用于中枢神经系统，主要作用于大脑皮质的灰质、海马旁回和边缘系统的GABAA受体而发挥中枢抑制效应。虽然各种麻醉药物在化学结构上具有较大差异，但都能产生类似的麻醉作用。这一点以往被认为是麻醉药物非特异性作用机制假说的一个佐证。但现在从

另一个角度来看，不同化学结构的药物作用在同一受体复合体的不同结合位点，

使受体产生类似的功能变化，恰是对非特异性作用机制的一个有力支持。巴比妥

类药物可与受体的相应位点结合，使GABA结合位点的数量增加，减慢内源性递

质GABA受体的解离，从而延长Cl-通道的开放时间，增加Cl-的内流。所谓使GABA结合位点增加是巴比妥类药物与受体结合后，使原低亲和力的GABA结合

位点向高亲和力状态转化，从而使GABA结合位点数量上升。巴比妥类药物还可

以改变其他结合位点如苯二氮卓类药物结合位点的活性状态，这也是它和其他静

脉麻醉药物产生协同作用的机制所在。苯二氮卓类药物可与受体复合体中的苯二

氮卓位点结合，促进GABA与低亲和力的GABA位点结合，增加Cl-的内流。与巴

比妥类不同的是苯二氮卓类药物是增加Cl-通道开放的频率，而不是影响通道平均开放的时间。另外其对GABAA受体无直接兴奋作用。丙泊酚也可以与GABAA受

体复合体中相应的位点结合，但与苯二氮卓类等药物不在同一位点。丙泊酚可以直接兴奋GABAA受体，也可以增加内源性递质GABA与受体的亲和力，使Cl-通道开放的频率加快，促进Cl-的内流。在GABAA受体的突触前膜还分布有α2肾上腺素能受体，可乐定(clonidine)、右旋美托咪定(dexmedeto-midine)等受体激动剂可使此受体兴奋，增加突触前膜GABA的释放，从而促进GABAA受体的抑制性功能。另外，依托咪酯(etomidate)和甾类静脉麻醉药孕烷醇酮(pregnanonlone)等均可通过影响GABAA受体，影响新皮层的整合作用而产生麻醉效应。

二、NMDA受体

NMDA受体是中枢兴奋性氨基酸受体的亚型之一，由五个亚单位组成，其五个亚单位包绕着一个中央离子通道，允许Ca2+、K+、Na+离子通过，内源性递质谷氨酸和天门冬氨酸能激活此受体。此受体广泛分布于大脑皮质、丘脑、海马、纹状体及脊髓等部位，是中枢神经系统重要的兴奋性传导通路。NMDA受体兴奋可使受体复合体中的Ca2+通道开放，Ca2+内流。细胞内Ca2+达一定浓度时，激活一氧化氮(NO)合成酶产生NO，NO使鸟苷酸环化酶活性增高，细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)增加而产生一系列的生理效应。产生中枢神经系统和腰部脊髓NMDA受体的非竞争性拮抗是氯胺酮麻醉作用的主要机制。研究显示，氯胺酮的麻醉、镇痛及遗忘等药理作用至少部分是通过此受体的阻滞而实现的。另外，丙泊酚同样也能抑制NMDA受体，产生中枢抑制作用。

三、阿片受体

阿片类药物通过兴奋脊髓及脊髓以上中枢神经系统的阿片受体而产生其药理作用。阿片受体由四个主要亚型组成：μ受体与脊髓以上水平的镇痛、呼吸抑制有关；κ受体与镇静和脊髓水平的镇痛有关；δ受体与镇痛及行为、精神反应相关；σ受体与幻觉反应和呼吸刺激相关。阿片药物根据其作用的受体亚型不同而显示不完全相同的药理作用。尽管氯胺酮的药理作用被认为主要通过NMDA受体阻断来实现，但也有证据证明氯胺酮也可通过阿片受体产生镇痛作用，其对阿片受体的亲和力比对NMDA受体弱10倍，但纳洛酮不能逆转氯胺酮的镇痛作用。对吗啡耐受的动物对氯胺酮的敏感性也降低。苯二氮卓类药物的药理作用中也有与阿片受体相关的成分，研究显示纳洛酮可拮抗地西泮的意识消失作用，动物实验发现纳洛酮可逆转地西泮引起的鼠翻正反射的消失作用。

四、α2肾上腺素能受体

α2肾上腺素能受体在人体内广泛分布，既存在于突触后膜，也存在于突触前膜，且可进一步分为三种亚型：α2A，α2B及α2C。α2受体被激活后可产生如下效应：抑制腺苷酸环化酶，降低目标调控蛋白的磷酸化；激活钾通道，使细胞膜超极化，产生突触后抑制；抑制神经末梢电压依赖性钙通道的钙内流，从而抑制递质的释放，产生突触前抑制。因此，中枢的α2肾上腺素能受体的兴奋可以产生一定的镇静、镇痛和抗焦虑的作用。α2受体兴奋可使细胞内腺苷酸环化酶活性降低，环磷酸腺苷(cAMP)生成减少，从而降低cAMP依赖性蛋白激酶活性，使细胞兴奋性降低。α2受体的兴奋还使K+外流增加，细胞膜呈现超极化而使其兴奋性传导受阻。研究显示α2受体激动剂的镇静、催眠作用与蓝斑核有关。蓝斑核是中枢神经系统肾上腺素能受体分布最丰富的部位，含有众多的α2受体。蓝斑核与睡眠／清醒的转换、定向能力、伤害性刺激传导等神经生理活动密切相关。此部位的肾上腺素能神经元能使大脑皮质等上位中枢产生兴奋和觉醒状态。α2受体的活化，能使抑制肾上腺素能神经元活动的中间神经元活化，从而使蓝斑核肾