人体生物利用度及生物等效性研究2012

人体生物利用度及 生物等效性研究药物代谢与药动学实验室 2012.11.2 王雪丁生物利用度（BIOAVAILABILITY ）| 概念：指药物从某制剂吸收进入全身血循环的速度和程度| 意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一| 分类绝对生物利用度（F） 相对生物利用度（ 相对 物利用度 Fr)2绝对生物利用度（F）| 指血管外给药后，吸收进入血循环的药物量占所给予的药物总量（静脉给药的药物暴露 量 的 例 其表示为 量）的比例，其表示为：绝对生物利用度（F） = AUC血管外 AUC静脉注射3相对生物利用度（FR)| 指血管外途径给予的两种制剂按剂量校正后（等剂量使用？） 二者吸收进入血循环的 （等剂量使用？），二者吸收进入血循环的 药物量之 药物量之比受试制剂的AUC 相对生物利用度（Fr） = 参比制剂的AUC4二、生物利用度试验需具备的条件生物利用度试验是在人体进行的，因此，根 据我国药品GCP的精神和规定的人体临床试验要求 进行。

5三、生物利用度试验与临床研究的相关性（一）生物利用度与生物等效性 物利用度与 物等效性| 生物利用度：以药物的血药浓度及药时曲线下面积为基础，它反映了药物吸收的程度与速度，许 多药物的疗效与毒性往往与血药浓度有关。

6| 生物等效性：如果同 生物等效性：如果同一种药物、同一种剂型、 种药物、同 种剂型、同一种剂量、同一种给药途径，两个不同厂 家生产的制剂 在生物利用度研究时 其血 家生产的制剂，在生物利用度研究时，其血 药浓度曲线相似，经统计处理（生物等效性） 达到规定的标准范围，就提示这两种制剂生 物等效 即临床疗效和不良反应相同 具有 物等效，即临床疗效和不良反应相同，具有 可“处方性” 。

7（二）生物利用度试验研究的要求|药物的血药浓度与临床疗效和不良反应必须具有 良好的相关性。

|参比药与试验药必须是同一种药物，而不是同类 药。

|人体 物利用度 人体生物利用度、生物等效性试验主要适用于口 物等效性试验 要 用于 服固体制剂的评价。

8人体生物利用度实验设计与研究方法9一、普通制剂人体生物利用度试验 普通制剂人体生物利用度试验一般原则： 空腹、（餐后）单次给药 双周期、交叉试验设计 符合要求的分析方法，测定血浆中的药物浓度10（ ）受试对象及人数 （一）受试对象及人数¾受试对象：男性体检证明健康自愿者，受试前必须经 实验室检查心、肺、肝、肾、消化道等功能正常者。

年龄和体重：18 ~ 40岁，同一批受试者年龄不宜相差 年龄和体重 岁 同 批受试者年龄不宜相差 10岁以上，体重在正常范围内，标准体重±10 %范围 内或体重指数BMI在（20 ~ 24）范围内，不宜过重或 过轻的受试者。

试验前停用一切药品，受试期应在停用药物的7个半衰 期以上 以保证体内药物得到充分的清洗 期以上，以保证体内药物得到充分的清洗。

11¾¾（二）受试者例数据新的药品审批办法定为（ 18 ~ 24 ）人， 如药物变异系数> 20 %时，受试人数应按统计 学要求予以增加。

12（三）参比制剂 已批准上市的相同药物相同剂型的原创药 物或者主导产品为参比制剂。

物或者主导产品为参比制剂 含量、溶出度测定。

13（四）给药途径与剂量 生物利用度研究时，药物的给药途径必需与该制剂 供临床应用时的途径一致。

一般采用该制剂临床治疗 的剂量，单剂量给药。

多次给药： 1 ）有些药物用量较小（如 10 mg 以 下） 血药浓度过低较难检测；2）生物利用度个体差 下），血药浓度过低较难检测； 异大；3）缓控释制剂 可适当增加剂量或采用多次给药 方法 增加给药剂量时 不能过大 一般不宜超过一 方法。

增加给药剂量时，不能过大，一般不宜超过一 日总量或一次最大用药量，注意受试者的安全。

14（五）试验设计1. 生物利用度研究常用自身交叉对照随机分组的方法 （1）单剂量给药 单剂量给药 参比剂与受试剂按双周期随机交叉设计。

如果同 时对2个受试制剂进行相对生物利用度试验（即3种制 剂）时，则采用三周期随机交叉设计方法， 如表13-3：第1周期 第2周期 第3周期 第一组 A B C 第二组 B C A 第三组 C A B15（2）多剂量给药法 按交叉给药方法，并以该制剂临床用药方案 （每日给药次数及间隔时间）给予服药（3 ~ 5）d （7个半衰期达到稳态浓度）并每天测谷浓度，待 个半衰期达到稳态浓度）并每天测谷浓度 待 谷浓度稳定3日（即稳态）后，给予单剂量，并测 定一个间期内（ 个 τ）的血药浓度 度—时间曲线，计算 线 算 AUC。

162. 取样时间的确定取样时间要求：吸收相、平衡相各3点，消除相（4 ~ 6 ）点，因平衡相不易确定其范围。

所以，一般在药时曲 线峰前部分至少取 4 个点，峰后部分取 6 个或 6 个以上点。

总取样点不少于11个，取样持续到受试药原形或活性代谢 物（3 ~ 5）个半衰期，或取样至Cmax的1/10或1/20以后。

（1）收集文献 （2）预试验17（六）试验结果的数据及药动学参数的计算1、列出参比制剂及试验制剂各受试者的血药浓 度与时间的原始数据及分别血药浓度 — 时间曲 线图；并提供受试者不同时间点血药浓度均值 及标准差；18（六）试验结果的数据及药动学参数的计算2、参数计算：|Cmax及Tmax通过试验实测值直接求出。

|AUC0→t按梯形面积法计算：AUC0→∞= AUC0→t + Cn /λz（t 为最后一次可实测血药浓度的采样时间；Cn为末次可测定 样本药物浓度； λz 系对数血药浓度 - 时间曲线末端直线部 分求得的末端清除率常数）。

0.693/λz。

计算 t1/2 ＝ 计算：19|t1/2 用浓度 - 时间曲线末端相计算求得的 λz3、计算每个受试者的生物利用度： 计算每个受试者的生物利用度注：（T） 受试制剂，（S）参比制剂。

F =AUC AUC0→ t (T ) 0→ t ( S )× 100 %如果两药剂量不相等时，但选用剂量范围的血药浓度呈线 性动力学时，则公式为： AUC0→t (T ) D( S )F= AUC0→t ( S ) × D(T ) ×100%如果AUCt→∞< 20 % AUC0→∞时亦可按下式计算F值：F = AUC AUC0→ t (T ) 0→ t( S )× 100 %20一些前体药物或有活性的药物进入体内后 可迅速代谢成 一些前体药物或有活性的药物进入体内后，可迅速代谢成 为活性代谢物时，可采用测定生物样品中相应活性代谢物浓度 的方法进行生物利用度试验 其F值按其活性代谢物的 AUC计 的方法进行生物利用度试验，其 算。

F =m AUC 0 → t ( T ) m AUC 0 → t ( S )× 100 %21如多次给药法进行生物利用度研究时，经等间 如多次给药法进行生物利用度研究时 经等间 隔时间（τ）给药，至血药浓度达稳态后，在某一 间隔时间多次采集样本、分析药物浓度，计算给 药间隔内AUCSS（即稳态条件下的 即稳态条件下的AUC）F =AUC AUCSS 0→ t (T ) SS 0→ t( S )× 100 %22二、缓（控）释制剂的生物利用度研究| 已有上市产品的缓（控）释制剂的研究：以已有的缓（控）释制剂为参比进行生物利用 度研究；| 创新的缓（控）释制剂的研究：以普通制剂为参比，没有获得进口的国外产品不能作参 比制剂。

23（ ）以缓（控释）制剂为参比的生物利用度研究 （一）以缓（控释）制剂为参比的生物利用度研究1、单次给药双周期交叉试验 目的：比较缓（控）释受试制剂与参比制剂 的吸收速度及吸收程序的生物等效性，确认受试 制剂的药代动力学特征。

设计：与普通制剂单次给药项相关内容相同。

生物等效性评价：受试制剂与参比制剂比较 AUC、Cmax及Tmax均符合生物等效性要求，可认 24 为两制剂生物等效 为两制剂生物等效。

2、多次给药双周期交叉试验 多次给药双周期交叉试验 目的：比较缓（控）释制剂与参比制剂多次用药达 稳态时 药物吸收程度 稳态血药浓度和波动情况是否 稳态时，药物吸收程度、稳态血药浓度和波动情况是否 相同。

生物等效性评价 受试制剂与参比制剂比较AUC 生物等效性评价：受试制剂与参比制剂比较 A C 、 Cmax、Tmax 符合生物等效性要求，并两制剂的DF （血药浓度波动度）无显著差异则可认受试制剂是参比 制剂生物等效。

DF＝（Cmax-Cmin）/Cav×100％25（ ）以普通制剂为参比的生物利用度研究 （二）以普通制剂为参比的生物利用度研究1、单次给药双周期交叉试验 目的 证实受试制剂的缓（控）释动力学 目的：证实受试制剂的缓（控）释动力学 特性及与参比制剂在吸收程度方面（AUC0→τ） 的生物等效性。

生物等效性评价要求：与参比制剂比较： AUC生物等效， Cmax明显降低，Tmax明显延 长，显示受试制剂有缓释特征。

262、多次给药双周期交叉试验 多次给药双周期交叉试验 目的：比较受试缓（控）释制剂与普通制剂多 次给药达稳态时药物吸收程度 稳态血药浓度和波 次给药达稳态时药物吸收程度、稳态血药浓度和波 动程度的差异。

生物等效性评价要求：与参比制剂比较：AUC 符合生物等效性要求（AUC应在相同剂量下计 算）， Cmax明显降低，波动系数DF值小。

27统计分析及生物等效性评价 计分析 物等效性评价28统计分析及生物等效性| 数据处理： 数据处理 Cmax及AUC经对数处理后，进行多 经对数处理后 进行多因素方差分析，方差分析主要是反映药物的 批间、个体间和制剂间有无差异，不说明等 效性是 效性是否合格。

格| 生物等效性评价：双单侧 生物等 性 价 单 t 检验的评价标准： 检验的 价标准AUC80～125％；Cmax70～143％；29|生物等效性的要求（一）仿制药： 被仿制剂（参比剂）与受试制剂应在Cmax、Tmax及 AUC 3个参数均符合生物等效的要求。

（二）剂型改革： Cmax、Tmax及AUC 3个参数作双向单侧t检验的结果 出现不等效 对制剂的生物不等效性还要进行分析 是 出现不等效，对制剂的生物不等效性还要进行分析，是 否符合临床用药的要求。

30Tmax：该参数对单次用药的制剂比较重要，它显 该参数对单次用药的制剂比较重要 它显 示了药物生效的时间和速度，然而在多次用药 时，它的意义就不大，因此，在生物等效性评 价中如果该制剂常用于多次给药，那么该参数 常可忽略不计。

31Cmax及AUC：这两个参数直接反映了制剂吸收速度与程度， 对生物效应的影响比较明显，因此，一般均以统计学上证 明它们符合生物等效标准时才能认为两种制剂具有生物等 效性。