蛋白质的折叠

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蛋白质的功能决定于它们的天然构象，因而过去 研究工作集中在蛋白质的天然构象上，而对变性 态没有给予足够重视。近来，人们已知道蛋白质 的非天然构象至少在以下三方面有重要作用： 1、蛋白质折叠和稳定性 2、蛋白质的跨膜运输 3、蛋白质的水解和更新
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Anfinsen 对 Ribonuclease 的 研究提出了蛋白质一级结构决定高 级结构的假说。
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§1.2 蛋白质折叠的热力学
Anfinsen的经典热力学假说：
Anfinsen认为天然蛋白质多肽链所采取的构象 是在一定环境条件下（如溶液组分、pH、温度、 离子强度等），整个系统的总Gibbs自由能取最低， 所以处于边性状态的多肽链能够在这样的环境下自 发折叠成天然构象。
小分子蛋白质去折叠转变是可逆 的。在周围环境的诱导下，小分 子蛋白质发生去折叠，当将环境 刺激因素去掉后，去折叠的蛋白 质又可以在折叠。
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多肽链能够采取的构象个数是个天文数字， 平均每个Aa可以有10种构象，100Aa的多肽链 有10100种可能的构象。从一个构象转变为另一个构 象所需最短时间10－13s，则该蛋白尝试所有的构象 的时间是1085s=1077y，而人们观察到蛋白质体内、 体外折叠的时间是10-1～10-3s.
二级结构生成
框架结构模型
特殊作用的启动
Disulfide bonds
去折叠态中的残留有序结构
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Байду номын сангаас
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§1.4 分子伴娘（chaperone）
许多蛋白质的多肽单体在离体条件下能折叠、 组装成具有生物学功能的聚合体，但在体内绝大多 数新生肽三维结构的形成，需要一类称为分子伴娘 的辅助蛋白的存在。
结论：蛋白质的折叠不是随即尝试所有可能的 构象直到遇到某个自由能最低的构象，而是沿着某 些确定的途径进行的。蛋白质的天然构象未必是最 低自由能的构象，而是动力学途径中所能得到的稳 定的构象。
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§1.3 蛋白质折叠的启动
疏水塌缩
经熔球中间态 （molten globule state）
Bakei, D.等认为，
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如果多肽链所采取的构象中只有一个低自由能 状态，即天然构象，则所有非天然构象多肽链将遵 循经典热力学假说，由高能态向低能态转变，最终 形成天然构象。 但有些蛋白，天然构象也许并非是多肽链自由 能最低的构象或唯一的低能构象，多肽链采取非天 然的构象也很稳定，而这两种构象之间转变需要克 服很高势垒而难以实现，那么蛋白质在折叠过程中 就会有两种途径的竞争，一种是正确折叠形成天然 构象，一种是错误折叠形成非天然构象。蛋白质之 所以能够形成正确的构象，是由于一些因素在蛋白 质折叠的动力学过程中起驱动作用。
2、它的催化效率很低。
3、他和肽链折叠的关系，是阻止错误折叠，而 不是促进正确折叠。
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§1.5 蛋白质的去折叠
蛋白质受到某些物理因素如热、紫外 照射、高压和表面张力等或化学因素如有 机溶剂、脲、盐酸胍、酸、碱等的影响， 会发生蛋白质的变性。边性作用不涉及共 价键的断裂，蛋白质的一级结构保持完好， 但高级结构被破坏，天然构象解体。
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绝大多数的小蛋白质的去折叠与再折叠是 可逆的
“一级结构不仅为空间结构编码，而且以 某种方式规定指导着达到这种空间结构所经历 的途径”——蛋白质折叠的密码／立体化学密 码／第二密码。
折叠密码的复杂性：序列相近的蛋白取相 同的空间结构；序列相同的肽段可以取不同的 二级结构。
分子伴娘是一类在动物、植物、细菌内存在的、 分布很广的蛋白质，其功能是介导其它蛋白质的折 叠和装配，而本身却不是最终功能蛋白质分子的组 成部分。
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从参与促进一个反应而本身不在最终产物中出现 这一点来看，分子伴娘具有酶的特征。但从以下三方 面来看，分子伴娘和酶很不同。 1、分子伴娘对靶蛋白没有高度专一性，同一分子 伴娘可以促进多种氨基酸序列完全不同的多肽链折叠 成为空间结构、性质和功能都不相关的蛋白质。
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第二章 蛋白质的折叠
多肽链的一维结构如何编码具有三维结 构特征并表现其生物学功能的天然蛋白质， 这是一个复杂而尚未弄清楚的过程。蛋白质 的折叠已成为当前生命科学领域的研究前沿 之一。
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§1.1 问题的提出
各种蛋白质都具有具有高度复杂 的空间结构。蛋白质的高级结构是由 什么决定的？