慢性淋巴细胞白血病施鹏飞

慢性淋巴细胞白血病（CLL）

杭州市第一人民医院血液科施鹏飞

CLL是欧洲和北美最常见的白血病，最主要但不是绝对的发生在老年患者。它的病程多样化，生存期从几个月到几十年不等。最主要的进展是分子和细胞学标记物对CLL病人的预后很有意义。尤其免疫球蛋白基因突变和一些细胞遗传学异常是重要的预后因素。然而这些发现也提出一些新问题，包括关于CLL生物学、预后和治疗等，有些问题我们下面会讨论。理解B细胞受体功能、遗传的自然改变、增殖和凋亡的平衡有利于我们预测和治疗CLL。尽管几乎所有的病人均会复发，但是治疗能使大部分病人缓解，CLL目前仍是个不可治愈的疾病。由于分子生物学进展进，CLL的病理生理学更加清楚，同时一些新的治疗药物的出现，这些都使CLL治疗更加合理和有效。但不幸的是，目前我们还不能阻止CLL的发生。早期发现很重要，但是似乎对病人最终结果没有什么影响。

流行病学

CLL发病率由于人群的年龄和性别比构成不同而有所差别。SEER数据分析美国的发病率在3.5/1000000(男性5.0，女性2.5)。白血病研究机构进行数据收集，这些数据来自于每个血液学专家各自负责的实验室，涵盖了英格兰和威尔士三分之一的人口，在英国CLL的发病率为每年6.15/1000 000,虽然这个数值隐藏了来自各个研究组从1.3到13.7巨大差异，数据取决于每个血液病学家对这个疾病的关注程度。我们的经验是3/4的CLL病人是偶尔一次血液检查被发现的，但是精确的流行病学主要取决于病例收集者的勤奋程度。

CLL在小于50岁的人群中很少见到，但是从这个年龄之后发生率迅速提高。根据SEER 数据，，诊断CLL的中位年龄男性70岁，女性74岁，平均死亡年龄男性76岁，女性81岁。白种美国人的发病率比美国的非洲人要高（3.9vs2.8/1000 000/年），尽管他们是完全美国式生活，但是在美国居住的中国人、日本人和菲律宾人发病率明显低于美国人5倍。早期的数据发现美国的犹太人CLL的发病率是美国非犹太人的2倍。

CLL有家族聚集现象。一级亲属中有患CLL的人发生CLL或者其他淋巴肿瘤风险是普通人的3倍。在一篇关于四色细胞流式计数的文献中，Rawstron和他的同事发现3.5%超过40岁的健康人，在他们的血液中有一些单克隆淋巴细胞，这些细胞的免疫学特点类似于CLL细胞，数量小于3.5×109/L，但是如果一级亲属中有患有CLL的人，他们血液中存在这样细胞的机率为13.5-18%。亚临床的CLL和CLL之间的关系是值得研究的课题。

除了农民和除草工人，现在没有任何证据证明CLL与环境有关，比如放射线和化学药物。2003年1月23日，美国国家医学科学院公布一项研究，有充分证据证明在越南CLL与除草剂有关系。尽管放射线一直排除在CLL致病因素外，但是最近的研究提示放射线不能完全排除。

诊断

CLL临床定义是：成熟淋巴细胞计数至少是5×109/L和适当的免疫表型（表1）。这些特点将CLL与其他类似的套细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤相区别。在一些个例中，肿瘤只限于淋巴结和其他组织，未累及外周血和骨髓，这样被称为小淋巴细胞淋巴瘤，组织学和免疫学和CLL一致，治疗也是一样的。还有一些病人外周血或骨髓存在一些类似于CLL细胞，未累及淋巴结和其他组织，且这些细胞的数目未达到CLL的诊断标准，叫做单克隆B淋巴细胞增多症。

分子和细胞学标记物可以预测疾病进展情况。尤其免疫球蛋白基因突变和一些细胞遗传学异常对预后很有价值。然而这些生物学上的差别不能将CLL分割为两种疾病，它只是有不同遗传学特点的一种疾病。

病理生理学

尽管已经知道CLL的肿瘤细胞，但是至今对CLL病理生理知之甚少。这些肿瘤细胞本身在体外是无活性的。和套细胞淋巴瘤、淋巴细胞增多症一样，CLL致病主要是依靠细胞间的相互作用，破坏正常淋巴细胞。直到过去几年，都没有CLL的动物模型。TCL1的转基因小鼠是模拟CD5+B淋巴细胞增殖性疾病，这个模型是类似进展期的CLL，而不是慢性期的。

IGHV是否突变会很大程度影响CLL预后，且这个发现有助于更好的了解CLL病理，但是由于这个课题的空间限制，充分回顾是不需要的。我们要关注以下三点：B细胞受体，遗传学异常以及增殖和凋亡的平衡。

B细胞受体

B细胞受体是复合体，由一个表面球蛋白同源二聚体和一个非共价键相连的异源二聚体Igα/Igβ(CD79A/CD79B)构成。B细胞受体的低表达是CLL的特点。

CLL中低表达B细胞受体的机制还不清楚。除了1个关于CD79B突变报道之外，没有其他B细胞受体遗传学缺陷被发现。相对于其细胞表面的低表达，B细胞受体转录、胞内合成是正常的，但是不能从内质网运送到细胞表面，其原因是u和CD79A链导致折叠和糖基化障碍，而不是CD79B 。B细胞CLL低表达CD22也是由于CD79A导致折叠中断所致。

大部分B细胞性CLL的细胞表达CD5、IgM/IgD，因此有套区样幼稚细胞的表型，但是正常情况下应表达未突变的免疫球蛋白基因。然而50%-70%CLL有IGHV基因突变，好像它们已经在淋巴滤泡中发育成熟。体内突变存在与否与IGHV有关。但其等位基因IGHV1-69和IGHV4-39没有突变。有报道说超过20%的CLL患者携带立体B细胞受体。在那篇报道中，不管IGHV是以突变或者未突变形式表达，IGHV3-21表现出与IGHV惊人的同源性和与IGLV 基因重排，并且和预后不良有关。这些结果暗示一个普通的抗原表位可以被这些高度同源的分子所识别。鉴于表位可以被识别，研究者发现IGHV未突变的CLL细胞表达多种活性抗体，而突变的却不可以。有胞膜机体的感染后可能触发CLL，同时发现有肺炎病史的人发生CLL 的可能性高，而且随着感染次数增多，危险性增高。

当通过B细胞受体途径传导信号，CLL的细胞应答是受损的。B细胞受体低表达与蛋白络氨酸激酶活性降低，胞内钙动员缺陷，络氨酸磷酸化受阻呈正相关。根据IGHV情况不同，个体对于IgM的应答有差别。有研究发无IGHV基因突变的CLL比有突变的对B细胞受体介导的反应好。

ZAP70是蛋白质络氨酸激酶受体，它在T细胞和NK细胞中表达，而在正常的成熟B细胞中不表达，现在发现它在无IGHV突变的CLL中高表达。表达ZAP70的CLL对IgM交联的络氨酸磷酸化和钙流动反应较不表达的好。原因可能有一下几点：1、和B细胞受体结合后，ZAP70络氨酸磷酸化和表面球蛋白或者CD79B交联。2、ZAP70介导阻止信号传递。3、ZAP70通过增强增殖中心促进存活优势。CLL细胞中ZAP70表达激活B细胞内IgM途径，导致疾病侵袭性更大。

CLL细胞中ZAP70高表达原因未完全清楚。热休克蛋白90（HSP90）是分子伴侣，可以催化肿瘤细胞中信号蛋白结构成熟。Castro和他的同事发现HSP90抑制剂ZAP70是肿瘤细胞中的委托蛋白，但是T细胞不表达，根据表达ZAP70的CLL来看，ZAP70是致癌因素。另一方面ZAP70在B细胞成熟的各个阶段和一些B细胞恶性疾病中均表达。在正常的前B细胞、原B细胞和急性白细胞增多中都可以发现。研究正常的扁桃体细胞Nolz、Cutrona以及同事发现ZAP70阳性的B细胞集中在生发中心。ZAP70可以和其他标记物共同表达。淋巴结中细胞比循环中细胞ZAP70表达更多。另一方面高水平表达ZAP70意味着对趋化因子迁移信号更敏感。CLL中ZAP70表达能促进细胞增殖，但是原因不是很清楚。

另一个CLL表达的分子是CD38。CD38在B细胞系统中不是一个谱系标记物，但是在B 细胞发育中，细胞与细胞之间联系时表达至关重要。比如早期骨髓前体细胞、生发中心的细