甲磺酸伊马替尼合成路线工艺
伊马替尼工艺描述
伊马替尼工艺介绍一、 路线介绍HN NNN HONNNHN NNNH 2NHN NNN HONClIM-3Mol. Wt.: 429.90IMMol. Wt.: 493.60IM-2Mol. Wt.: 277.32O ClCl O HOCl O ClCl IM-2AMol. Wt.: 189.04IM-1Mol. Wt.: 170.59IM-2AMol. Wt.: 189.04HN NHNNNN HONN NIM-MSA Mol. Wt.: 589.70·CH 3SO 3H本工艺以对氯甲基苯甲酸（IM-1）和中间体伊马替尼胺（IM-2）为起始原料，经酰化、两次缩合、制成甲磺酸盐四步反应得到目标产物 伊马替尼甲磺酸盐。
二、 工艺介绍2.1 第一步 制备酰氯在反应瓶中，加入对氯甲基苯甲酸和氯仿（二氯甲烷亦可），冰水浴下冷却至5℃左右，一滴DMF,,,滴加草酰氯的二氯甲烷溶液；滴完后，自然升温至室温，搅拌反应2-3小时，TLC 确认原料点基本不再减少； 减压浓缩（旋蒸）至干，得 棕黄油状物残渣 ， 记为IM-2A ；此步最大投料50克，结晶后收率95%左右，小试直接投向下一步；2.2第二步缩合反应将伊马替尼胺（IM-2）与四氢呋喃在瓶中搅拌均匀，加入三乙胺，放置于冰浴下降温，滴加对氯甲基苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，控制内温不超过15℃；体系逐渐析出固体并粘稠；滴完，撤去冰浴，升温并搅拌2小时，TLC确认伊马替尼胺原料点基本消失；抽滤，用少量四氢呋喃淋洗滤饼；滤饼抽干后，转移到瓶中，加入水，充分搅拌1-2小时，抽滤，收集抽干后的滤饼；滤饼用丙酮回流打浆1小时，冷却到室温后，抽滤，并用少量丙酮荡洗；收集滤饼用真空干燥，得到淡黄色粉末，TLC为1个点；记为IM-3 4此步最大投料65克，收率85%；2.3第三步缩合反应将N-甲基哌嗪（10eq）加入瓶中，加热到内温65℃左右，分批加入IM-3固体，得到棕色浆液，继续加热0.5-1小时左右，TLC确认原料点消失；快速滴加水淬灭反应，并降温搅拌至室温；抽滤得到粗品固体，用少量水淋洗；收集滤饼，用丙酮回流打浆1小时；冷却后抽滤，丙酮淋洗，真空干燥，可得到浅黄或类白色固体，TLC为1个点，记为IM；此步最大投料100克，收率83%；2.4第四步制备甲磺酸盐α晶型：将IM用异丙醇在瓶中搅拌均匀，滴加甲烷磺酸的异丙醇溶液；升温到内温65-70℃，保温1小时左右；再缓慢降温到室温，约3-4小时，静置过夜；抽滤，异丙醇淋洗，真空干燥，得到类白色固体，为甲磺酸盐粗品；记为IM-MSA；精制：用异丙醇做溶剂，回流打浆，过程与以上一致；此步最大投料100克，收率90%以上；打浆收率95%；三、工艺总结四步收率约59%，终产品甲磺酸盐成本为1570元；若进行二次打浆，则成本为1680元；。
甲磺酸伊马替尼的合成
甲磺酸伊马替尼的合成甲磺酸伊马替尼是英文名字为ImatinibMesylate，是一种广泛应用于抗癌治疗的药物。
它是一种黏液体，无色至浅黄色，有较强的稳定性。
它是由6-氨基-2-甲基-3-碘咪唑衍生物的水杨酸乙酰胺（也称为Imatinib Mesylate）合成而成。
甲磺酸伊马替尼的合成是一个既复杂又具有挑战性的过程。
在一系列反应中，由一开始的原料2-甲基-3-碘咪唑到最终的甲磺酸伊马替尼，每一步都有可能遇到难题，影响最终成果。
首先，将原料2-甲基-3-碘咪唑与甲氨基氯化钠反应，产生2-甲基-3-碘咪唑甲氨基氯化物缩合物。
然后，将此缩合物水解，生成6-氨基-2-甲基-3-碘咪唑。
接下来，将6-氨基-2-甲基-3-碘咪唑与水杨酸脂肪酰胺反应，产生6-氨基-2-甲基-3-碘咪唑乙酰胺。
最后，将6-氨基-2-甲基-3-碘咪唑乙酰胺与甲磺酸氢钠反应，产生甲磺酸伊马替尼，这一步也叫做“甲磺酸化”。
甲磺酸伊马替尼的合成并不是一步到位，它是一个复杂而又费时费力的过程。
每一步都是关键，都有可能影响最终的成果。
因此，必须对各步骤的条件、温度、比例等都细致入微的控制，以确保最终获得甲磺酸伊马替尼的质量。
甲磺酸伊马替尼是一种广泛应用于抗癌治疗的有效药物，它的发明为抗癌治疗的发展做出了重要贡献。
由于其优越的生物学性质，甲磺酸伊马替尼更是受到了社会的广泛关注，已经成为科研领域的一项新兴研究项目。
甲磺酸伊马替尼的合成是一个复杂而具有挑战性的过程，要求从采购原料到最终成品的每一步都仔细控制，以确保甲磺酸伊马替尼的质量达到最佳要求。
虽然这一过程是复杂的，但是理论和实践的发展，给了生产者们充满信心，使他们能够更好地合成出高品质的甲磺酸伊马替尼。
甲磺酸伊马替尼合成路线工艺
合成路线一：以 4-甲基—3—硝基苯胺为起始原料，经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。
并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点. 最终反应总收率超过 50％，用高效液相色谱分析产品纯度在 99.5％以上。
合成路线二：用 3—乙酰吡啶 (2) 和 N，N—二甲基甲酰胺二甲缩醛 (3) 反应得 3—二甲胺基 -1-（3- 吡啶基 )-2—丙烯 -1- 酮 (4)，4 与2—甲基 -5—硝基苯基胍硝酸盐 (6) 经成环、还原、由 4- 氯甲基苯甲酰氯酰化后与 N- 甲基哌嗪反应，所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼,总收率约 58％。
合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺,以２－甲基－５－硝基苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。
采用经改进的工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为４１．９%,产品纯度可达９９．７５％(高效液相色谱法）.合成路线三：以 3-乙酰吡啶、 2-甲基-5-硝基苯胺等为原料, 经缩合、成环、氢化、酰化, 进而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。
结果中间体及目标化合物经质谱、核磁共振氢谱、红外光谱等确证, 总收率 27.0％。
本路线操作简单，成本较低, 适合工业化生产。
合成路线四:改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。
方法以 4-[（ 4-甲基哌嗪—1-基）甲基]苯甲酰氯二盐酸盐与 4-甲基—N3 -[4—（ 3-吡啶基）嘧啶-2-基］-1，3 苯二胺为起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱,再与甲磺酸成盐，两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。
结果优化后的工艺成本低廉、后处理简便、产品纯度高、收率高,并且对环境污染小.纯度可达 99.7％ ,且单一杂质＜ 0。
1％。
结论新工艺的总收率达 81。
5% ,可工业化生产,前景广阔.方法五：以3—硝基苯基甲基胍和3—二甲氨基— 1—( 3—吡啶基）—2—丙烯1-酮为起始原料，经关环、还原、缩合得到伊马替尼( 图1) 。
甲磺酸伊马替尼合成作业讲解
吡啶基)-2-丙烯-1-酮，再与硝酸胍进行环合形成4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺，然
2-溴-4-硝基甲苯缩合中间体N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺，
N-甲基哌嗪进行缩合得到伊马替尼，伊马替尼与
[9-10]。
NNHCOCH2NNCH3H3CO2NNHCOCH2ClNHNCH3N2H4·H2OFeO(OH)H3CO2NNHCOCH2NNCH3
C
NNHCOCH2NNCH3H2N-C≡N
NHONNCH3HNNH2HN
O
O
NN
N
NNNHCH3HN
NNCH3CH3SO3H
NNNHCH3HN
NNCH3·CH3SO3H
Brn-BuLiZnBr
NZnBrNNClClNi(PPh3)4
NNClH3CNO2H2NNNNHNCH3NO2
NNHNCH3NH2
以邻甲基苯胺为原料，首先硝基化合成2-甲基- 5-硝基苯胺，再与质量分数为
﹪的氰胺水溶液反应生成胍（NH
上孤对电子进攻CN中碳原子），然后与
二甲基氨基-1-(3-吡啶)-2-丙烯-1-酮环合，SnCl
N-甲基哌嗪进行缩合反应，制得伊马替尼，伊马替尼与甲磺
以3-乙酰吡啶、N , N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料合成α，β-不饱和酮2-
5-硝基苯胺与单胺氰反应得到胍，胍与α，β-不饱和酮成环得到2-苯胺取代
再以钯碳催化氢化得到2- [N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶，
)4
3.1中还原用NH
-NH2·H2O/FeCl3/C代替
SnCl
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合成路线一：
以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。
并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。
最终反应总收率超过50%,用高效液相色谱分析产品纯度在99.5%以上。
合成路线二：
用3-乙酰吡啶（2）和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（3）反应得3-二甲胺
基-1-（
3-
吡啶基
）-2- 丙烯-1- 酮（4） , 4与2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸 盐（6）经成环、还原、由4-氯甲基苯甲酰氯酰化后与 N-甲基哌嗪反应，所 得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼，总收率约 58 %。
合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺，以 2—甲基一5 —硝基 苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并 对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。
采用经改进的 工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为4 1.9%，产品纯度可达
9 9.7 5 %（高效液相色谱法）。
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合成路线三：
以3-乙酰吡啶、2-甲基-5-硝基苯胺等为原料,经缩合、成环、氢化、酰化,进 而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。
结果 中间体及目标化合物经质谱、核磁 共振氢
谱、红外光谱等确证，总收率27.0% o 本路线操作简单，成本较低，适合 工业化生产。
合成路线四：
改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。
方法 以4- ［（ 4-甲基哌嗪-1-基）甲基］苯 甲酰氯二盐酸盐与4-甲基-N3 - ［4-（ 3-吡啶基）嘧啶-2-基］-1，3苯二胺为 起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱， 再与甲磺酸成盐，两步反应 合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。
结果 优化后的工艺成本低
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