病理生理学ppt细胞信号转导与疾病
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动物医学-病理生理学《细胞信号转导障碍与疾病》课件
PKA底物举例
底物名称
受调节的通路
糖原合酶
糖原合成
磷酸化酶 b 激酶 丙酮酸脱氢酶 激素敏感脂酶
糖原分解 丙酮酸→乙酰辅酶A 甘油三脂分解和脂肪酸氧化
酪氨酸羟化酶
多巴胺、肾上腺素和去甲肾 上腺素合成
组蛋白H1 、组蛋白 H2B DNA聚集 蛋白磷酸酶1抑制因子1 蛋白去磷酸化
转录因子CREB
转录调控
• cGMP作用于cGMP依赖性蛋 白激酶，即蛋白激酶G （protein kinase G，PKG）
• 蛋白激酶不是cAMP和cGMP 的唯一靶分子
• 一些离子通道也可以直接受 cAMP或cGMP的别构调节。
2、脂类也可作为胞内第二信使
• 二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） • 花生四烯酸（arachidonic acid，AA） • 磷脂酸（phosphatidic acid， PA） • 溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA） • 4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） • 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-
信号转导 应答反应
m7G
NH2 AAAAA
Translation
转录因子 染色质相关蛋白 RNA加工蛋白 RNA转运蛋白 细胞周期蛋白
细胞骨架
一、信号转导
（signal transduction）
指外界信号（如光、电、化 学分子）与细胞表面受体作用， 通过影响细胞内信使的水平变化， 进而引起细胞应答反应的一系列 过程。
• PKB还参与多种生长因子如PDGF、EGF、 NGF等信号的转导。
• 在细胞外基质与细胞相互作用的信号转导过 程中，PKB亦是关键信号分子。
第七章细胞信号转导异常与疾病精品PPT课件
ßR 融入， 证实该途径 。
用异丙肾致cAMP增多，
用心得安可阻断该反应。
（二）、Gi途径
Ach-M2R\Adr- α 2R-Gi- AC (-) - cAMP -PKA (-)
16
β-肾上腺素能受体、 胰高血糖素受体
α1-肾上腺素能受体 M2-胆碱能受体、血管紧张素Ⅱ受体
Gs蛋白
(＋) (－) 腺苷酸环化酶（CA）
11
12
分类: 根据G α 功能可分 Gs： stimulationG ，分子量4 . 5万，能使 AC激活，都有CTx结合区。 Gi ： inhibitionG，分子量4万，能使AC抑 制，都有PTx结合区。 Gp-激活磷酯酶（phospholipiase）的G蛋白 Gq-激活PLCβ介导IP水解。 Gt-与视觉有关 Ggust-与味觉有关 其他功能不明者用x、o或数字表示 如：Go 或Gx
岛素在糖代谢中的作用。
18
2. RTK介导的信号转导通路 （一）、 RTK-Ras-MAPK-ERK通路 （二）、 RTK-PLCr-DG-PKC- MAPK通路 （三）、 RTK-PI3K- MAPK通路 RTK的配体包括EGF，PDGF，Insuline, 多种应激原，促炎细胞因子也可激活MAPK 通路。
13
GPCR：G蛋白偶联受体，有7个跨膜段，目前是受体 中最大的超家族（人类基因组中第三大家族），包
括肽类激素受体、 α、ß、M受体等 GPCR配体：
激素类：PTH、TRH、ADH、NA、Ach等 神经递质、神经肽、趋化因子、光、气 味 多种药物： ß阻滞剂（心得安），组胺拮抗
剂（酮替芬），抗胆硷药（阿托 品），阿片等。
7
4、转录因子：AP-1、SRF、CREB、NFkB、 ERK、STAT等
病理生理学 人卫8版课件细胞信号转导障碍与疾病
(二) 磷脂酶C信号转导途径
(Phospholipase C signal transduction pathway)
PIP2
PLCβ Gq
α1受体 AngII受体
IP3
DAG
Ca2＋
靶蛋白 磷酸化
PKC
靶基因 转录
Phospholipase C signal transduction pathway
(1.03~2.07 mmol/L)
低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 19.6 mmol/L
(2.7~3.2 mmol/L)
FH患者的血清呈乳白色
Clinical example
心电图示左室肥厚及心肌缺血 心脏多普勒检查显示主动脉壁增
厚、异常光斑、主动脉狭窄 7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作 8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死
核受体（Nuclear receptor）
位于胞浆或核内的受体， 激活后作为转录因子，在核内 调节靶基因的转录。
第一节 细胞信号转导的主要通路
(The primary pathways of cellular signal transduction)
一、G蛋白介导的信号转导
(G pretein-mediated signal transduction)
一、受体异常与疾病
（Receptor-based diseases）
受体病(receptor disease) ： 因受体的数量、结构或调节功能
变化，使受体不能正常介导配体在靶 细胞中应有的效应所引起的疾病。
遗传性受体病
(Genetic disorders of receptor)
因编码受体的基因突变， 使受体数量或功能异常而引起 的遗传性疾病。
《病理生理学》课件：10细胞信号转导异常与疾病
❖ 非酶受体，可通过蛋白与蛋白的相互作用与细胞 内酪氨酸激酶偶联。
G蛋白偶联受体
G蛋白是一种GTP酶。GPCR具有7跨膜区结构特 征。
❖调节AC活性的GPCR：第二信息cAMP
兴奋性：b-肾上腺素能受体、胰高血糖素受体 及味觉分子受体 抑制性：a-肾上腺素能受体
❖激活PLC- 的GPCR：第二信使DAG和IP3
生物信号
主要指生物大分子的结构信号
➢ 蛋白：多肽的氨基酸序列决定蛋白的三 维结构；
➢ 多糖：细胞膜外存在糖皮层，由糖脂和 糖蛋白组成；
➢ 脂类：Caveolae介导的信号； ➢ 核酸：遗传信号传递系统的基础。
受体（receptor）
概念：一种能够识别和选择性结合某种配体（信号 分子）并产生特定生物学效应的大分子物质。
血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受 体
❖光子受体：第二信使cGMP
G蛋白转导素
核受体
➢ 这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞 核，配基受体复合物在核内直接影响基因 表达。
➢ 包括糖皮质激素受体、维生素D受体、视 黄酸受体、甲状腺素受体等。
图 4-2 蛋白激酶催化结构域的典型分区
GxGxxGxVAxK E
50aa
HRDLKxxN DFG APE DxWxxG R
N I II III IV V VIa VIb VII VIII IX X XI C
图 4-3 蛋白激酶家族结构示意图
激酶催化区
AGC group
CaMK group CMGC group
PTK group
“Other” group
T
TxY
特点： ❖ 多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配
体结合的区域和产生效应的区域; ❖ 当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启
G蛋白偶联受体
G蛋白是一种GTP酶。GPCR具有7跨膜区结构特 征。
❖调节AC活性的GPCR：第二信息cAMP
兴奋性：b-肾上腺素能受体、胰高血糖素受体 及味觉分子受体 抑制性：a-肾上腺素能受体
❖激活PLC- 的GPCR：第二信使DAG和IP3
生物信号
主要指生物大分子的结构信号
➢ 蛋白：多肽的氨基酸序列决定蛋白的三 维结构；
➢ 多糖：细胞膜外存在糖皮层，由糖脂和 糖蛋白组成；
➢ 脂类：Caveolae介导的信号； ➢ 核酸：遗传信号传递系统的基础。
受体（receptor）
概念：一种能够识别和选择性结合某种配体（信号 分子）并产生特定生物学效应的大分子物质。
血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受 体
❖光子受体：第二信使cGMP
G蛋白转导素
核受体
➢ 这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞 核，配基受体复合物在核内直接影响基因 表达。
➢ 包括糖皮质激素受体、维生素D受体、视 黄酸受体、甲状腺素受体等。
图 4-2 蛋白激酶催化结构域的典型分区
GxGxxGxVAxK E
50aa
HRDLKxxN DFG APE DxWxxG R
N I II III IV V VIa VIb VII VIII IX X XI C
图 4-3 蛋白激酶家族结构示意图
激酶催化区
AGC group
CaMK group CMGC group
PTK group
“Other” group
T
TxY
特点： ❖ 多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配
体结合的区域和产生效应的区域; ❖ 当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启
病理生理学课件：细胞信号转导异常与疾病
27
胰岛素不足与疾病
CST异常与疾病
胰岛细 胞受损
抗胰岛 素抗体
胰岛素↓
高血糖
糖尿病(Ⅰ型)
28
CST异常与疾病
儿茶酚胺过多与疾病
嗜铬细胞瘤细胞
儿茶酚胺
激动β1受体 激活Gs
cAMP-PKA 途径 心肌收缩加强、血压升高
29
信号转导异常与疾病
• 信号异常与疾病 ——信号分泌不足或过度
• 受体异常与疾病 ——遗传性、免疫性、继发性
细胞信号转导异常与疾病
Dysfunction of Cell Signal Transduction in Disease
1
主要内容
• 细胞信号转导的概述 • 细胞信号转导异常与疾病 • 信号转导调控与疾病的防治
2
概述
细胞信号转导的概念
• Cell Signal Transduction(CST) ：细胞通过 位于胞膜或胞内的受体，接受胞外信号， 通过复杂的细胞内级联信号转导，进而调 节胞内靶蛋白的活性或基因表达，使细胞 发生相应的生物学效应的过程。
CST异常与疾病
19p的IR突变
35
CST异常与疾病
受体异常与疾病
• 遗传性受体病
•
自身免疫性受体病
☆自身免疫性甲状腺病 ☆重症肌无力
• 继发性受体异常病
36
☆自身免疫性甲状腺病
CST异常与疾病
下 TRH 腺 TSH 甲 T3T4 靶
丘
垂
状
组
脑
体
腺
织
刺激性抗体
37
☆ Graves病（毒性甲状腺肿）
cAMP-PKA途径
受体
Gs
Gi
胰岛素不足与疾病
CST异常与疾病
胰岛细 胞受损
抗胰岛 素抗体
胰岛素↓
高血糖
糖尿病(Ⅰ型)
28
CST异常与疾病
儿茶酚胺过多与疾病
嗜铬细胞瘤细胞
儿茶酚胺
激动β1受体 激活Gs
cAMP-PKA 途径 心肌收缩加强、血压升高
29
信号转导异常与疾病
• 信号异常与疾病 ——信号分泌不足或过度
• 受体异常与疾病 ——遗传性、免疫性、继发性
细胞信号转导异常与疾病
Dysfunction of Cell Signal Transduction in Disease
1
主要内容
• 细胞信号转导的概述 • 细胞信号转导异常与疾病 • 信号转导调控与疾病的防治
2
概述
细胞信号转导的概念
• Cell Signal Transduction(CST) ：细胞通过 位于胞膜或胞内的受体，接受胞外信号， 通过复杂的细胞内级联信号转导，进而调 节胞内靶蛋白的活性或基因表达，使细胞 发生相应的生物学效应的过程。
CST异常与疾病
19p的IR突变
35
CST异常与疾病
受体异常与疾病
• 遗传性受体病
•
自身免疫性受体病
☆自身免疫性甲状腺病 ☆重症肌无力
• 继发性受体异常病
36
☆自身免疫性甲状腺病
CST异常与疾病
下 TRH 腺 TSH 甲 T3T4 靶
丘
垂
状
组
脑
体
腺
织
刺激性抗体
37
☆ Graves病（毒性甲状腺肿）
cAMP-PKA途径
受体
Gs
Gi
细胞信号转导异常与疾病培训资料(ppt 48页)
Cell signaling
Signaling cell Target cell
1. Synthesis 2. Release 3. Transport 4. Binding 5. Signaling 6. Desensitization
细胞信号转导的构成
细胞外信号分子 受体 细胞内信号分子
细胞外信号过程 细胞内信号转导
Signaling Events
❖Specificity ❖Amplification ❖Transient ❖Reversible ❖Regulation ❖Network
Stage II
❖Proliferation ❖Differentiation ❖Transformation ❖Apoptosis ❖Activation ❖Migration ❖Aging
核受体
甾体激素受体
Transmembrane receptors
❖ 酪氨酸激酶受体，如PDGF受体、胰岛素受体、 EGF受体、FGF受体；
❖ 酪氨酸磷酸酶受体，如T细胞和巨噬细胞的CD45 蛋白；
❖ 鸟嘌呤环化酶(GC)受体，如心房肽受体; ❖ 丝氨酸/苏氨酸激酶受体，如activin和TGF-b受体;
血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受 体
❖光子受体：第二信使cGMP
G蛋白转导素
核受体
➢ 这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞 核，配基受体复合物在核内直接影响基因 表达。
➢ 包括糖皮质激素受体、维生素D受体、视 黄酸受体、甲状腺素受体等。
信号转导级联
激酶
p
磷酸酶 p
p
细胞反应
❖ 基因表达 ❖ DNA合成激活 ❖ 蛋白质合成改变 ❖ 细胞骨架重排 ❖ 离子通透性变化 ❖ 细胞代谢酶变化
病理生理学-细胞信号转导异常与疾病二课件
生殖细胞中RTK突变与家族性遗传性 肿瘤的发生有关。
⑷ PTK连接型受体与疾病：
IL－2Rγ亚基的突变可导致X连锁 的人重症联合免疫缺陷症(XSCID)。
生长激素受体(GHR)失活性突变导 致靶细胞对生长激素不敏感,可以引起侏 儒症。
2.自身免疫性受体病：
因体内产生抗受体的自身抗体而引 起的疾病。分为阻断性抗体（干扰配体 与受体结合，导致细胞对配体反应性降 低）；刺激性抗体（引起细胞对配体反 应性增强）。
体缺失、减少或结构异常而引起的 疾病。
⑴ 家族性肾性尿崩症：
肾小管对ADH反应性降低引起的尿崩症称为肾性尿 崩症。ADH受体位于远曲小管或集合管上皮细胞膜，当 ADH与受体结合，激活Gs，使AC活性增高→cAMP↑→PKA 激活，在PKA催化下使微丝微管磷酸化，促进水道蛋白 向远曲小管或集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内， 远曲小管或集合管上皮细胞膜对水的通透性↑，管腔内 水进入细胞。ADH受体合成降低或受体胞外环结构异常， 使ADH对肾远曲小管或集合管上皮细胞刺激作用减弱， AC↓→cAMP↓→ PKA↓，远曲小管或集合管上皮细胞对 水的通透性↓，水的重吸收↓。患者具有口渴、多尿、 多饮的尿崩症症状。ADH受体的基因位于X染色体，系性 连锁遗传。
②刺激性抗体：
存在Graves（弥漫性甲状腺肿）患者 血中。其与TSH受体结合后能模似TSH的 作用，通过激活G蛋白，促进甲状腺素分 泌和甲状腺腺体生长，表现为甲状腺功 能亢进和甲状腺肿大。刺激性抗体可与 TSH受体的胞外区的30－35位氨基酸残基 结合。
3. 继发性受体异常：
许多疾病中，可因配体含量、pH、磷脂膜环境、 细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及 亲和力的继发性改变。其中有的是损伤性变化，如膜 磷脂分解引起受体功能降低；有的是代偿性调节，如 配体含量增多引起的受体减敏，以减轻配体对细胞的 过度刺激。
⑷ PTK连接型受体与疾病：
IL－2Rγ亚基的突变可导致X连锁 的人重症联合免疫缺陷症(XSCID)。
生长激素受体(GHR)失活性突变导 致靶细胞对生长激素不敏感,可以引起侏 儒症。
2.自身免疫性受体病：
因体内产生抗受体的自身抗体而引 起的疾病。分为阻断性抗体（干扰配体 与受体结合，导致细胞对配体反应性降 低）；刺激性抗体（引起细胞对配体反 应性增强）。
体缺失、减少或结构异常而引起的 疾病。
⑴ 家族性肾性尿崩症：
肾小管对ADH反应性降低引起的尿崩症称为肾性尿 崩症。ADH受体位于远曲小管或集合管上皮细胞膜，当 ADH与受体结合，激活Gs，使AC活性增高→cAMP↑→PKA 激活，在PKA催化下使微丝微管磷酸化，促进水道蛋白 向远曲小管或集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内， 远曲小管或集合管上皮细胞膜对水的通透性↑，管腔内 水进入细胞。ADH受体合成降低或受体胞外环结构异常， 使ADH对肾远曲小管或集合管上皮细胞刺激作用减弱， AC↓→cAMP↓→ PKA↓，远曲小管或集合管上皮细胞对 水的通透性↓，水的重吸收↓。患者具有口渴、多尿、 多饮的尿崩症症状。ADH受体的基因位于X染色体，系性 连锁遗传。
②刺激性抗体：
存在Graves（弥漫性甲状腺肿）患者 血中。其与TSH受体结合后能模似TSH的 作用，通过激活G蛋白，促进甲状腺素分 泌和甲状腺腺体生长，表现为甲状腺功 能亢进和甲状腺肿大。刺激性抗体可与 TSH受体的胞外区的30－35位氨基酸残基 结合。
3. 继发性受体异常：
许多疾病中，可因配体含量、pH、磷脂膜环境、 细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及 亲和力的继发性改变。其中有的是损伤性变化，如膜 磷脂分解引起受体功能降低；有的是代偿性调节，如 配体含量增多引起的受体减敏，以减轻配体对细胞的 过度刺激。
病理生理学-细胞信号转导异常与疾病一PPT教学课件
1.亲水性：
包括大部分激素、生长因子、细胞因子 及神经递质。它们不能穿过细胞膜，须与细 胞膜上相应受体结合，后将细胞外信息分子 （第一信使）转换为细胞内信息分子（第二 信使），然后通过一系列细胞内信号转导途 径，将信号传递到效应器，产生相应的生物 效应。
2021/01/21
12
2.亲脂性：
能直接穿过细胞膜，如甾类激素、甲状 腺素、前列腺素、1,25(OH)2D3。亲脂性信息 分子的受体在细胞质或细胞核上。当它们与 受体结合后，其复合物能与DNA特异区结合， 调控基因表达，产生相应的生物效应。
2021/01/21
4
（二）细胞间信号传递类型：
1.直接接触型：
细胞间信号传递通过细胞膜结合分子 的相互识别与粘合进行信息交流。介导这 种作用的多数为细胞粘附分子及一些膜的 糖被结构。它在免疫反应及个体发育中起 作用。
2021/01/21
5
2.直接联系型：
相邻的细胞通过细胞之间缝隙连接 （ gap junction）进行信号传递。缝隙 连接由相邻两个细胞膜的跨膜蛋白组成 两个半通道对接而成，通道中间孔径为 1.5-2nm。见于上皮、神经元、平滑肌、 心肌等细胞之间信号传递。缝隙连接在 细胞增殖调控，胚胎发育，代谢协调及 神经细胞的电偶联传导等方面发挥重要 作用。
细胞与细胞之间相互联系及细胞对外来刺
激的反应是细胞生命活动的重要表现。它依赖
于复杂细胞通讯网来完成，从而调控机体内每
个细胞的生长、分化和物质代谢，以保证整个
机体生命活动的正常进行。
2021/01/21
3
一 概述
（一）概念： 将信号由细胞外传到细胞内，引起细
胞内代谢和基因表达改变称为信号转导 （signal transduction）。信号转导系统 是由能接受信号的特定受体，受体后的信 号转导途径以及其作用效应所组成。
包括大部分激素、生长因子、细胞因子 及神经递质。它们不能穿过细胞膜，须与细 胞膜上相应受体结合，后将细胞外信息分子 （第一信使）转换为细胞内信息分子（第二 信使），然后通过一系列细胞内信号转导途 径，将信号传递到效应器，产生相应的生物 效应。
2021/01/21
12
2.亲脂性：
能直接穿过细胞膜，如甾类激素、甲状 腺素、前列腺素、1,25(OH)2D3。亲脂性信息 分子的受体在细胞质或细胞核上。当它们与 受体结合后，其复合物能与DNA特异区结合， 调控基因表达，产生相应的生物效应。
2021/01/21
4
（二）细胞间信号传递类型：
1.直接接触型：
细胞间信号传递通过细胞膜结合分子 的相互识别与粘合进行信息交流。介导这 种作用的多数为细胞粘附分子及一些膜的 糖被结构。它在免疫反应及个体发育中起 作用。
2021/01/21
5
2.直接联系型：
相邻的细胞通过细胞之间缝隙连接 （ gap junction）进行信号传递。缝隙 连接由相邻两个细胞膜的跨膜蛋白组成 两个半通道对接而成，通道中间孔径为 1.5-2nm。见于上皮、神经元、平滑肌、 心肌等细胞之间信号传递。缝隙连接在 细胞增殖调控，胚胎发育，代谢协调及 神经细胞的电偶联传导等方面发挥重要 作用。
细胞与细胞之间相互联系及细胞对外来刺
激的反应是细胞生命活动的重要表现。它依赖
于复杂细胞通讯网来完成，从而调控机体内每
个细胞的生长、分化和物质代谢，以保证整个
机体生命活动的正常进行。
2021/01/21
3
一 概述
（一）概念： 将信号由细胞外传到细胞内，引起细
胞内代谢和基因表达改变称为信号转导 （signal transduction）。信号转导系统 是由能接受信号的特定受体，受体后的信 号转导途径以及其作用效应所组成。
病理生理学-细胞信号转导异常与疾病二PPT优选课件
也与糖尿病、高血压有关。
2020/10/18
10
⑶ PTK型受体(RTK)与疾病：
PTK介导生长因子对细胞生长、分化、 代谢的调节，因此受体异常将导致细胞生 长及代谢异常。发现有10种RTK基因在不 同的恶性肿瘤中有扩增、过度表达，导致 促进增殖的信号转导过程增强。
生殖细胞中RTK突变与家族性遗传性 肿瘤的发生有关。
节机体产热（当激动剂与β3 -AR 结合→Gs →AC ↑ → cAMP↑→PKA ↑,使甘油三脂分解为脂肪酸→进一步
氧化释放能量及热量）。
发现50％以上肥胖患者有编码β3 -AR第64位密码 子发生错义变异,使TGG(色氨酸)变为CGG(精氨酸), β3 肾上腺素受体功能↓，可使体内脂肪堆积，导致肥胖。
2020/10/18
11
⑷ PTK连接型受体与疾病：
IL－2Rγ亚基的突变可导致X连锁 的人重症联合免疫缺陷症(XSCID)。
生长激素受体(GHR)失活性突变导 致靶细胞对生长激素不敏感,可以引起侏 儒症。
2020/10/18
12
⑸ 家族性高胆固醇血症（ FH ）：
它是由于基因突变引起的低密度脂蛋白( LDL ) 受体缺陷症（ 受体合成障碍、受体转运障碍、受体 与配体结合障碍、受体内吞缺陷、受体再利用障碍），
NMDA受体的过度激活是导致神经兴奋性毒性
作用的关键因素，在脑的缺血性损伤、癫痫形成
以及神经退行性变等多种病理生理过程中发挥重
要作用。
2020/10/18
5
信息分子异常不仅可直接导致信号转 导障碍，还能继发性导致受体数量变化， 如体内某种信息分子浓度长时间的增高， 可使其受体代偿性减少（受体下调或称减 敏、脱敏）；反之信息分子浓度长时间的 降低，可使受体数量代偿性增加（受体上 调或称高敏、超敏）。
病理生理学网络课件第7章细胞信号转导与疾病课件
常见信号转导异常与疾病
受体病：遗传性受体病
自身免疫性受体病 G蛋白异常与疾病 核因子-κB与炎症 细胞信号转导障碍与肿瘤
受体病
遗传性受体病
1.家族性高胆固醇血症 2.家族性肾性尿崩症 3.甲状腺素抵抗综合征 自身免疫性受体病 1.重症肌无力 2.自身免疫性甲状腺病 继发性受体病 心衰
结合时激活Gs，AC活性通过PKA使微丝微管磷酸化，促进位于胞浆 内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜，管腔内水进入细胞 肾小管腔内的尿液浓缩，尿量减少。 编码人ADH受体的基因位于X染色体上，当基因突变使ADH受体异常 时，导致肾小管对ADH的敏感性降低，对水的重吸收减少而引起尿 崩症。 家族性肾性尿崩症为X染色体隐性遗传，男性显示尿崩症症状：口 渴、多饮、多尿等尿崩症特征；女性为突变基因携带者，一般无尿 崩症症状。
第七章 细胞信号转导障碍与疾病
Dysfunction of cellular signal transduction in disease
必须掌握的内容
什么是信号？信号如何被接收？ 信号在细胞内如何转导？什么是第二信使？
什么是可逆性磷酸化？ 主要信号转导途径有哪些？ 受体异常可引发哪些疾病？ G蛋白异常可引发哪些疾病？
第一节 细胞信号转导概述
生物体对所在环境的改变产生反应是细胞的一项
基本功能。 所在环境变化的信息是以新的信号形式传递到细 胞内，再引起靶细胞相应的功能改变，这个过程 就称为信号转导。 信号转导系统包括信号接收、信号转导和靶细胞 效应蛋白活化。
信号转导系统的组成
跨膜信号转导系统包括：受体---信号转导途径---靶功能蛋白的 活化。 信号转导途径由一系列酶、多肽、糖蛋白等构成，信号引发级联 反应，使信号不断转换，不断放大，最终引发靶功能蛋白活化。 这个十分复杂的过程中最重要事件是：产生第二信使、可逆性磷 酸化和蛋白激酶的活化。
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能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结
合才能进一步激活细胞内的信息分子，也
就是要先把胞外信号转变为胞内信号，
然后启动细胞内的信号传递系统，经
过信号转导的级联反应将细胞外的信
息传递至胞浆或核内，进而调节靶细
胞的功能。由于这一过程必须有膜受
体的参与，且将信息分子的刺激由膜 外传至膜内，称为跨膜信号转导。
促甲状腺素释放素 去甲肾素、ADH 内皮素、II
受体激活 + 特定 G蛋白（Gqα）
(+)浆膜上磷酯酶Cβ亚基（PLC）
催化 磷脂酰肌醇 三磷酸肌醇（IP3） 甘油二脂（DAG） 二磷酸（PIP2 ）
IP3通路： lIP3水溶性小分子①可激活平滑肌和心肌
内质网/肌浆网钙通道的IP3受体，促进内
质网，肌浆网释Ca++ , 胞浆钙增高； ②与PKC结合，在DAG和膜磷脂共同诱 导PKC的激活
（二）通过Gq激活磷脂酶Cβ信号通路 近年来的研究表明，体内的跨膜信息传递方 式中还有一种以三磷酸肌醇（肌醇-1，4，5三 磷酸，IP3）和二脂酰甘油（DAG）为第二信 使的双信号途径。G蛋白偶联受体可激活一条 由磷酸酯酶C-β（PLC-β）介导的通路。该 系统可以单独调节细胞内的许多反应，又可以 与cAMP-蛋白激酶系统及酪氨酸蛋白激酶系统 相偶联，组成复杂的网络，共同调节细胞的代 谢和基因表达。
细胞表面受体： 胞外结构域，跨膜结构域，胞内结构域 离子通道受体 电压依赖性 受体操（配体门）控性 GABA受体 5-HT受体 谷氨酸/门冬氨酸受体 G蛋白耦联受体 肾上腺素能 趋化因子受体 跨膜受体 表皮生长因子 血小板源性生长因子受体等 受体型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受体典型代表
细胞信号转导的主要途径
(+) β细胞—胰岛素
触发肌收缩
与钙调蛋白结合（+） Ca++ -CaM激酶
Ca++-钙调蛋白依赖性蛋白激酶通路： （Ca++-CaM－K）
钙调蛋白为钙结合蛋白，是细胞内重要的 调节蛋白。CaM是一条多肽链组成的单体 蛋白。人体的CaM有4个Ca++结合位点， Ca++与CaM结合，其构象发生改变而激活 Ca++-CaM-K。
Ca++-CaM 可以磷酸化许多蛋白质的丝 / 苏氨酸 残基，使之激活或失活。 Ca++-CaM 激酶既能 激活腺苷酸环化酶又能激活磷酸二酯酶，即它 既加速 cAMP 的生成又加速 cAMP 的降解，使 信息迅速传至细胞内，又迅速消失，不仅参与 调节PKA的激活和抑制，还能激活胰岛素受体 的酪氨酸蛋白激酶活性，在细胞的信息传递中 起非常重要的作用。
一、G蛋白介导的细胞信号转导途径 G蛋白质是一组可与鸟嘌呤核苷酸可逆性
结合，位于细胞膜浆面的外周蛋白，分两 类①由αβγ 三个亚基组成三聚体，在
膜受体与效应器之间的信号转导中起中介
作用；②小分子G蛋白,只具有G蛋白α亚 基的功能，在细胞蛋白，N端 在细胞外侧，C端在细胞内侧，中段形成七个 跨膜结构和三个细胞外环和内环，浆面第三个
环能与鸟苷酸结合蛋白（guanylate binding
protein）——G蛋白相偶联，当受体被激活时， Gα上GDP为GTP取代 酶活性 第二信使 GTP-Ga和Gβγ 影响 蛋白激酶 生物效应。
（一）腺苷酸环化酶信号通路
l G蛋白是跨膜信号转导的分子开关，Ga又分Gs、 Gi、 Gq与G12， Gs、 Gi通过增加或抑制AC活性来 调节细胞内cAMP浓度来影响PKA调节细胞功能
1、通过刺激或抑制型G蛋白 胰高血糖素 受体激活 催化 Gs的 β肾上腺素能 GDP与GTP交 ACTH 换—— αs- GTP AC ATP cAMP
βr复合体（与α亚基拮抗）
2、通过抑制型G蛋白 α2肾上腺素能 M2胆碱能 生长激素抑制素 胰岛素 cAMP是重要的第二信使，其对细胞的调节作 用是激活蛋白激酶A， PKA来实现的。
受体激活则与Gi偶联， 抑制Ac活性,降低细 胞 内cAMP水平
PKA 是一种由四聚体（ C2R2）组成的别构酶。
其中C为催化亚基，R为调节亚基。每个调节
亚基有2个cAMP结合位点，催化亚基具有催 化底物蛋白质某些特定丝/苏氨酸残基磷酸化 的功能。调节亚基与催化亚基结合时，PKA 呈无活性状态。当4分子cAMP与2个调节亚基
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病理生理学
细胞信号转导与疾病
细胞信号转导与疾病 一、概念 二、细胞信号转导的主要途径 三、细胞信号转导障碍与疾病
四、病防细胞信号转导调控与疾治
概念：
1、细胞信号转导 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信 息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统 的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称 为细胞信号转导。细胞信号转导由三部分组成：
DAG通路：
DAG与Ca++ 能协调促进PKC激活 PKC激活 靶蛋白丝/苏AA磷酸化 调节多种
生理活动 ——H外流 （Na/H交换Pr磷酸化） Ca++通道磷酸化 激活电压依赖 性钙通通道 Ca++内流 转录因子(ap-1,NF-kB)磷酸化—靶基因 转录—细胞增殖
钙通路：
Ca++作为第二信使 启动多种细胞反应
（ 1）能接收信号的特定的受体；（2）受体后的 信号转导通路（由酶催化一系列有序发生的生 化反应，起始信号后参与其中的分子数量增多， 出现信号级联，使弱刺激渐增强-信号放大）； （3）信号的生物学效应。
2、跨膜信号转导 胞外信息分子两类：一类能穿过细胞膜 （如大多数脂溶性信息分子）；另一类不
能穿过细胞膜（如水溶性信息分子）。不
结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚基具
有蛋白激酶活性，其过程需要Mg++。
多种蛋白质丝/苏氨酸磷酸化 从而调节细胞物质代谢
cAMP 激活 PKA
CREP的丝/苏AA磷酸化 +DNA上CRE,靶基因转录
CRE：cAMP反应元件 CREP ：cAMP反应元 件结合蛋白
核内组Pr、酸性Pr、胞浆内 核蛋白体Pr、微管Pr受体蛋白 磷酸化，影响其功能
总之：PKC通过对靶蛋白的磷酸化反应而改变 功能蛋白的活性和性质，影响细胞内信息的传 递，调节细胞功能。 PKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚 期反应两个阶段。PKC能使立早基因 (immediate-early gene)的反式作用因子 磷酸化， 加速立早基因的表达。
合才能进一步激活细胞内的信息分子，也
就是要先把胞外信号转变为胞内信号，
然后启动细胞内的信号传递系统，经
过信号转导的级联反应将细胞外的信
息传递至胞浆或核内，进而调节靶细
胞的功能。由于这一过程必须有膜受
体的参与，且将信息分子的刺激由膜 外传至膜内，称为跨膜信号转导。
促甲状腺素释放素 去甲肾素、ADH 内皮素、II
受体激活 + 特定 G蛋白（Gqα）
(+)浆膜上磷酯酶Cβ亚基（PLC）
催化 磷脂酰肌醇 三磷酸肌醇（IP3） 甘油二脂（DAG） 二磷酸（PIP2 ）
IP3通路： lIP3水溶性小分子①可激活平滑肌和心肌
内质网/肌浆网钙通道的IP3受体，促进内
质网，肌浆网释Ca++ , 胞浆钙增高； ②与PKC结合，在DAG和膜磷脂共同诱 导PKC的激活
（二）通过Gq激活磷脂酶Cβ信号通路 近年来的研究表明，体内的跨膜信息传递方 式中还有一种以三磷酸肌醇（肌醇-1，4，5三 磷酸，IP3）和二脂酰甘油（DAG）为第二信 使的双信号途径。G蛋白偶联受体可激活一条 由磷酸酯酶C-β（PLC-β）介导的通路。该 系统可以单独调节细胞内的许多反应，又可以 与cAMP-蛋白激酶系统及酪氨酸蛋白激酶系统 相偶联，组成复杂的网络，共同调节细胞的代 谢和基因表达。
细胞表面受体： 胞外结构域，跨膜结构域，胞内结构域 离子通道受体 电压依赖性 受体操（配体门）控性 GABA受体 5-HT受体 谷氨酸/门冬氨酸受体 G蛋白耦联受体 肾上腺素能 趋化因子受体 跨膜受体 表皮生长因子 血小板源性生长因子受体等 受体型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受体典型代表
细胞信号转导的主要途径
(+) β细胞—胰岛素
触发肌收缩
与钙调蛋白结合（+） Ca++ -CaM激酶
Ca++-钙调蛋白依赖性蛋白激酶通路： （Ca++-CaM－K）
钙调蛋白为钙结合蛋白，是细胞内重要的 调节蛋白。CaM是一条多肽链组成的单体 蛋白。人体的CaM有4个Ca++结合位点， Ca++与CaM结合，其构象发生改变而激活 Ca++-CaM-K。
Ca++-CaM 可以磷酸化许多蛋白质的丝 / 苏氨酸 残基，使之激活或失活。 Ca++-CaM 激酶既能 激活腺苷酸环化酶又能激活磷酸二酯酶，即它 既加速 cAMP 的生成又加速 cAMP 的降解，使 信息迅速传至细胞内，又迅速消失，不仅参与 调节PKA的激活和抑制，还能激活胰岛素受体 的酪氨酸蛋白激酶活性，在细胞的信息传递中 起非常重要的作用。
一、G蛋白介导的细胞信号转导途径 G蛋白质是一组可与鸟嘌呤核苷酸可逆性
结合，位于细胞膜浆面的外周蛋白，分两 类①由αβγ 三个亚基组成三聚体，在
膜受体与效应器之间的信号转导中起中介
作用；②小分子G蛋白,只具有G蛋白α亚 基的功能，在细胞蛋白，N端 在细胞外侧，C端在细胞内侧，中段形成七个 跨膜结构和三个细胞外环和内环，浆面第三个
环能与鸟苷酸结合蛋白（guanylate binding
protein）——G蛋白相偶联，当受体被激活时， Gα上GDP为GTP取代 酶活性 第二信使 GTP-Ga和Gβγ 影响 蛋白激酶 生物效应。
（一）腺苷酸环化酶信号通路
l G蛋白是跨膜信号转导的分子开关，Ga又分Gs、 Gi、 Gq与G12， Gs、 Gi通过增加或抑制AC活性来 调节细胞内cAMP浓度来影响PKA调节细胞功能
1、通过刺激或抑制型G蛋白 胰高血糖素 受体激活 催化 Gs的 β肾上腺素能 GDP与GTP交 ACTH 换—— αs- GTP AC ATP cAMP
βr复合体（与α亚基拮抗）
2、通过抑制型G蛋白 α2肾上腺素能 M2胆碱能 生长激素抑制素 胰岛素 cAMP是重要的第二信使，其对细胞的调节作 用是激活蛋白激酶A， PKA来实现的。
受体激活则与Gi偶联， 抑制Ac活性,降低细 胞 内cAMP水平
PKA 是一种由四聚体（ C2R2）组成的别构酶。
其中C为催化亚基，R为调节亚基。每个调节
亚基有2个cAMP结合位点，催化亚基具有催 化底物蛋白质某些特定丝/苏氨酸残基磷酸化 的功能。调节亚基与催化亚基结合时，PKA 呈无活性状态。当4分子cAMP与2个调节亚基
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细胞信号转导与疾病
细胞信号转导与疾病 一、概念 二、细胞信号转导的主要途径 三、细胞信号转导障碍与疾病
四、病防细胞信号转导调控与疾治
概念：
1、细胞信号转导 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信 息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统 的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称 为细胞信号转导。细胞信号转导由三部分组成：
DAG通路：
DAG与Ca++ 能协调促进PKC激活 PKC激活 靶蛋白丝/苏AA磷酸化 调节多种
生理活动 ——H外流 （Na/H交换Pr磷酸化） Ca++通道磷酸化 激活电压依赖 性钙通通道 Ca++内流 转录因子(ap-1,NF-kB)磷酸化—靶基因 转录—细胞增殖
钙通路：
Ca++作为第二信使 启动多种细胞反应
（ 1）能接收信号的特定的受体；（2）受体后的 信号转导通路（由酶催化一系列有序发生的生 化反应，起始信号后参与其中的分子数量增多， 出现信号级联，使弱刺激渐增强-信号放大）； （3）信号的生物学效应。
2、跨膜信号转导 胞外信息分子两类：一类能穿过细胞膜 （如大多数脂溶性信息分子）；另一类不
能穿过细胞膜（如水溶性信息分子）。不
结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚基具
有蛋白激酶活性，其过程需要Mg++。
多种蛋白质丝/苏氨酸磷酸化 从而调节细胞物质代谢
cAMP 激活 PKA
CREP的丝/苏AA磷酸化 +DNA上CRE,靶基因转录
CRE：cAMP反应元件 CREP ：cAMP反应元 件结合蛋白
核内组Pr、酸性Pr、胞浆内 核蛋白体Pr、微管Pr受体蛋白 磷酸化，影响其功能
总之：PKC通过对靶蛋白的磷酸化反应而改变 功能蛋白的活性和性质，影响细胞内信息的传 递，调节细胞功能。 PKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚 期反应两个阶段。PKC能使立早基因 (immediate-early gene)的反式作用因子 磷酸化， 加速立早基因的表达。