急性白血病治疗现况与未来

急性白血病治疗现况与未来

肖志坚

0．引言

联合化疗治疗急性白血病（AL）已有40余年，现今5年无病生存率（DFS）急性髓系白血病（A ML）为30%～40%,儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）80%，成人ALL约40%，现代化疗联合造血干细胞移植（SCT）以使一部分AL得以治愈已成为可能。

1．支持治疗

支持治疗是AL现代化疗和SCT的基础和重要保证。

1.1 血制品的预防性输注为了减少血制品输注的不良反应和并发症，应采用成分输血。一般血红蛋白≤80g/L或患者有明显贫血症状时应输注红细胞，预防性血小板输注一般以血小板≤10×1 09/L，但急性早幼粒细胞白血病（APL）例外，APL患者在凝血异常纠正前应维持血小板计数在50×109/L以上，一般不主张进行白细胞输注。对有可能进行SCT的患者应将巨细胞病毒(CMV)筛查作为常规，接受氟达拉宾或SCT患者血制品输注应常规在输注前照射。

1.2 高白细胞的处理当白细胞计数＞100×109/L时称高白细胞性AL。这些患者可采用白细胞单采术去除白细胞，但高白细胞性APL则不宜采用。

1.3 肿瘤溶解综合征的预防白细胞计数＞100×109/L的AL患者易出现以高尿酸血症、高钙血症、高磷血症和低钾血症为特征的急性肿瘤溶解综合征（ATLS），其基本预防措施是水化和口服别嘌呤醇，密切监测血尿酸和电解质。

1.4 感染的防治患者个人卫生和病房的环境卫生非常重要，现并不推荐常规进行细菌、真菌和病毒的预防性给药。尽管G-CSF可缩短中性粒细胞减少、发热和住院的时间，但也并不推荐作为常规使用。治疗后中性粒细胞减少期发热患者必须给与经验性抗生素，并进行可疑感染灶的病源菌培养并据此结果改用针对性治疗。

2．急性髓系白血病的诱导缓解治疗[1-3]

迄今AML的标准诱导治疗仍是柔红霉素（DNR,45～60mg/m2/d,第1～3天）+阿糖胞苷（Ara-C，100mg/m2/d, 静脉持续滴注，第1～7天）即所谓的“DA3+7”方案，该方案年龄＜60岁的A ML患者完全缓解（CR）率为60%～70%。为了进一步提高CR率，探讨了各种不同的诱导治疗方案：①用其他蒽环类药物如4-去甲氧柔红霉素(IDA) 3d)取代DA方案中的DNR组成IA或MA 方案，大系列随机系列结果发现CR率、DFS和总生存率（OS）IA和MA方案并不优于DA方案；

②将DA方案中的Ara-C从标准剂量改为大剂量，尽管大剂量Ara-C可使患者的DSF显著延长，但由于使用该方案后复发患者第二次完全缓解（CR2）率明显减低从而使患者的OS并未得到显著改善；③在DA方案的基础上加用第三种药物，如足叶乙甙(Etoposide，VP16)⨯3d)或蒽醌类衍生物米托蒽醌(MTZ，12mg/m2.d-1⨯(12mg/m2.d-1 7d)，澳大利亚白血病研究组的结果表明加用VP16后DFS好于DA，但MRC AML10系列结果则并未得到证实；⨯(75mg/m2.d-1 ④采用所谓的“双诱导治疗”，即不管骨髓增生情况如何均在第一次诱导治疗结束后第14天给与第2个诱导治疗，但仅预后差的那部分患者的生存期可望得到改善。总体来说以上各种研究结果表明其他方案并不优于标准的DA方案。

3．急性髓系白血病的诱导缓解后治疗[1-3]

当AML达CR后为了清除微小残留病减少复发必须进行诱导缓解后治疗。诱导缓解治疗策略包括强化巩固治疗、大剂量化疗、放/化疗联合自身（Auto-）/异基因(Allo-)SCT，或小剂量维持治疗。缓解后巩固治疗的合适剂量、方案和疗程数仍不确定。异基因SCT比化疗或自体SCT可显著减低复发率已得到了肯定，但OS并未得到显著改善，此外患者获CR后在接受Allo-SCT前是否需要进行巩固治疗以进一步提高疗效、Auto-SCT在AML治疗中的地位及那些患者适合进行A uto-SCT等诸多问题尚待回答。现在主要根据患者染色体核型来制定诱导缓解后治疗策略：①预

后好组[t(8;21),inv（16）/t(16;16)],不主张在CR1时进行SCT，但须接受2个以上的含大剂量A ra-C的巩固治疗；②预后中间组[染色体核型正常、+8、他（9；11）或其他非预后差组染色体核型异常]，接受2个以上的含大剂量Ara-C的巩固治疗或HLA匹配的同胞供体SCT或自体SC T；③预后差组[复杂染色体核型异常，-7/7q-,-5/5q-，t(9;11)以外的其他11号染色体异常，t(3;

3), inv(3), t(6;9), t(9;22)], HLA匹配的同胞供体或无关供体SCT。现有资料表明接受强化巩固治疗患者再接受维持治疗并无益处。

4．急性早幼粒细胞白血病的治疗[4]

约70%的APL现已可望达到治愈。当患者细胞形态学检查怀疑APL诊断时应按急症处理，立即给予患者服用全反式维甲酸（ATRA）45mg/m2/d, 融合基因检测，如转阴性则采用ATRA与小剂量化疗（MTX+6-MP）交替维持治疗2-3年，获CRm后头2年应每3个月检测一次PML-RAR α融合基因，在随后的2～3年每3～6个月检测一次PML-RARα融合基因。如果患者连续2次骨髓标本PML-RARα融合基因阳性，则改用其他治疗，如三氧化二砷（Sn2O3）、抗CD33抗体或考虑SCT。是否采用ATRA+ 如果有出凝血检查异常或有致死性出血症状，则应予输新鲜冰冻血浆和/或纤维蛋白以及血小板，维持纤维蛋白和血小板在1.5g/L和50×109/L以上，进行常规染色体核型、FISH、RT-PCR检查以进一步确诊。在用ATRA进行诱导治疗应同时加用蒽环类为基础的化疗药物（IDA,DNR）。当临床怀疑维甲酸综合征时ATRA可减量或暂时停用，并立即加用地塞米松（10mg,Q12h×3d,然后减量）。达骨髓CR（CRm）后应进行2-3个以蒽环类化疗药物为基础的巩固化疗，在结束巩固治疗后用敏感度在10-4以上RT-PCR方法进行PML-RAR Sn2 O3进行诱导治疗、巩固治疗是否不需要联合Ara-C以及如需联用Ara-C是采用常规剂量还是大剂量等问题尚待进一步回答。

5．急性淋巴细胞白血病的诱导缓解治疗[5-8]

ALL诱导治疗通常采用VCR（长春新碱）、波尼松和蒽环类(主要是DNR)为主的常规诱导缓解方案，上述三药方案基础上还可加用门冬酰胺酶(L-asp)和/或环磷酰胺（Cy）(T-ALL亦可加用Ara -C)，治疗周期一般为4～6周。

伯基特ALL治疗上有其特殊之处，由于伯基特淋巴细胞的高增殖性，细胞倍增时间较短（25小时左右），对化疗相对敏感，常在化疗后的24-48小时内发生“肿瘤溶解综合征”。伯基特ALL

的现代治疗新策略为：①先期予低剂量的化疗以避免“肿瘤溶解综合征”的发生；②早期多药联合大剂量化疗，如HD-CTX、HD-MTX、HD-Ara-c，以及蒽环类药物、VP-16等，短期强化治疗（约6~8个月）后无需维持治疗；③早期强烈的中枢系统白血病（CNS）的防治：多采用三药联合鞘内注射（MTX+Ara-c+地塞米松）联合大剂量化疗（如HD-MTX、HD-Ara-c等）及颅脑照射（仍强调照射剂量为24Gy）；④首次达完全缓解（CR）患者一般不采用造血干细胞移植。依据这一新的治疗策略最近几个大的临床系列CR约70%，5年无病生存率约50%。

单用格列卫（600mg～800mg/d）治疗Ph染色体/BCR-ABL融合基因阳性的ALL其CR率约60%，中位生存期和OS期仅为2.2和4.9个月。现一般主张采用格列卫联合化疗（如Hyper-CVAD），但最佳组合尚未明确，现有资料表明列卫联与化疗同时使用优于二者交替使用。

6．急性淋巴细胞白血病的诱导缓解后治疗[5-8]

ALL最适宜的缓解后治疗方法、治疗时间仍未确定，现一般采用按预后分组的缓解后治疗策略：①成熟B-ALL不举张CR1期进行SCT，推荐使用以HD-MTX（1g～8g/ m2）和HD-CTX（1200 mg/m2/次）等为主的特殊短程治疗方案；②预后良好组也不举张CR1期进行SCT，T-ALL应使用常规方案加Cy和Ara-C；③预后中间组的DFS呈异质性，其中某些病例可选择SCT；④预后不良组应于CR1期选择SCT。

除成熟B-ALL以外的ALL一般主张维持治疗，但其合适的药物组合、用药剂量和维持时间尚无定论，常用方案是6-MP，75 mg ～100mg/m2/d和MTX 20mg/m2/每周，需历时2～3年，其间可加用原诱导方案作定期再强化治疗。白血病“庇护所”（如中枢神经系统、睾丸、卵巢、眼眶