骨化三醇在慢性肾脏病中应用进展

基础研究： 1,25(OH)2D3保护肾小球毛细血管的作用
*与两个假性肾脏切除组相比，p<0.05； + 与肾脏次全切除+安慰剂组相比，p<0.05 肾 小 球 毛 细 血 管 的 长 度 密 度 假性肾脏切除 假性肾脏切除 +1,25(OH)2D3 +安慰剂 肾脏次全切除 肾脏次全切除 +1,25(OH)2D3 +安慰剂
Ca*
35-70pg/ml
(3.85-7.7pmol/L)
P
2.7-4.6mg/dl
(0.87-1.49mmol/L)
8.4-9.6mg/dl
(2.10-2.37mmol/L)
70-110pg/ml
(7.7-12.1pmol/L)
同 上
150-300pg/ml
(16.5-33pmol/L)
8.4-10.2mg/dl**
Am J Physiol Renal Physiol 286: F526–F533, 2004.
基础研究： 1,25(OH)2D3减少足突细胞丢失
P<0.05 足 突 细 胞 数 （ 数 量 肾 小 球 ） P<0.05
93
98 81
88
/
假性肾脏切除 假性肾脏切除 +1,25(OH)2D3 +安慰剂
罗盖全组 (n=20) 0.5-0.75ug/天
*p<0.05 治疗前后比较
0.5
0 罗盖全组 安慰剂组
•
罗盖全®常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现—交织骨容量
Laμrence Rl.et al Kidney Int 1989;35;661-669
罗盖全®临床疗效卓越
6 5 交织骨表面积% 4 3 2 1 0 *
影响CKD预后的危险因素
P Ravani et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney International (2009) 75, 88–95.
维生素D缺乏同样是CKD患者透析或 死亡的危险因素
肾脏次全切除 肾脏次全切除 +1,25(OH)2D3 +安慰剂
Am J Physiol Renal Physiol 286: F526–F533, 2004.
基础研究： 1,25(OH)2D3减少足突细胞丢失
Desmin染色：足突细胞受损的标志
肾脏次全切除 +安慰剂
肾脏次全切除 +1,25(OH)2D3
骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏
• 骨化三醇能降低左心室体积指数
110
左心室体积指数（g/m）
105 100 95 90 85 80
104
﹡
﹡P<0.01
99
101 治疗前 治疗15周后
90
骨化三醇组
对照组
Kim HW, Park CW, Shin YS, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(1):c21-9.
Yan Chun Li, , et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin angiotensin system . J. Clin. Invest. 2002. 110: 229–238.
• 骨化三醇能显著降低左心室后壁厚度
13
左心室后壁厚度（mm）
12.6 ﹡ 12.5 12 11.5 11 10.5 骨化三醇组 11.3 12.3
12.5
﹡P<0.05
治疗前 治疗15周后
对照组
Kim HW, Park CW, Shin YS, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(1):c21-9.
骨化三醇治疗指南
• CKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围(3期 >70pg/ml, 4期>110pg/ml，5期>300pg/ml ) • 治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca× P< 55 mg2/dl2 （ 4.52 mmol2/L2）（专家共识） • CKD各期iPTH超过目标范围和血清25羟VD3<30ng/ml • 治疗前血总钙<9.5mg/dl、血磷<4.6mg/dl（K/DOQI指 南7，8）
14.5
室间隔厚度（mm）
14 13.5 13 12.5 12
13.9
﹡
13.7
14.1
﹡P<0.05
治疗前 治疗15周后
12.7
骨化三醇组
对照组
Kim HW, Park CW, Shin YS, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(1):c21-9.
骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏
P Ravani et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney International (2009) 75, 88–95.
维生素D及其类似物的肾脏保护作用机制
YC Li. Renoprotection of vitamin D analogs. Kidney International (2010) 78, 134–139.
体内研究： 骨化三醇显著抑制炎性因子的释放
体内研究：12例血透患者骨化三醇治疗3个月前（白柱）后（黑柱）外周血单核细 胞（PBMC）产生的炎性因子比较。*与治疗后比较，p<0.05。
Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 1463–1469.
骨化三醇抑制炎性因子的作用呈剂量 依赖性
肾脏次全切除 肾脏次全切除 +1,25(OH)2D3 +安慰剂
Am J Physiol Renal Physiol 286: F526–F533, 2004.
基础研究： 1,25(OH)2D3显著减少蛋白尿
Schwarz U, Amann K, Orth SR, et al. Effect of 1,25(OH)2 vitamin D3 on glomerulosclerosis in subtotally nephrectomized rats. Kidney Int. 1998. 53, 1696–1705.
• 罗盖全小剂量持续治疗3月后，血iPTH水平显著下降，接近正常范围，而且维 持疗效至10月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异
Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-292
常规疗法骨病疗效评价
2.5
*
2
交织骨容量 1.5 1 *
专家共识
骨化三醇的使用方法
小剂量持续疗法
–主要适用于CKD3、4期, 轻度继发性甲旁亢患者 或中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段
用法：0.25ug，每天1次，口服
专家共识
剂量调整
* 若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，甚 至隔日服用。并根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂 量维持PTH在目标范围
骨化三醇在慢性肾脏病中的 应用进展
骨化三醇在慢性肾脏病中的应用
骨化三醇在慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）
中的应用
骨化三醇的肾脏保护作用研究进展
在CKD病程早期就已经出现骨化三醇 的缺乏
FGF：成纤维细胞生长因子
A Gal-Moscovici and SM Sprague. Use of vitamin D in chronic kidney disease patients . Kidney Int. 2010. 78, 146–151.
骨化三醇抑制炎性因子的作用呈剂量 依赖性
Panichi V, De Pietro S, Andreini B et al. Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production: a role for intracellular calcium. Kidney Int 1998; 54: 1463–1469.
间接作用
促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌
骨骼作用
作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵 抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛
目标范围
根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相 应的正常水平 分期 3期 4期 5期 PTH目标范围 钙、磷维持水平
继发性甲旁亢（SHPT）的发病机制
Ca↓
P↑ VD3 ↓ VDR↓
钙调定点↑ 钙敏感R↓
PTH↑
骨 重 塑 异 常
骨吸收增加 纤维组织增生 新骨形成增加 纤维性 骨炎
PTHR↓
骨PTH抵抗
骨化三醇对继发性甲旁亢治疗作用机制
直接作用
直接作用于甲状旁腺,减少甲状旁腺细胞的增殖；
降低PTH基因的转录，抑制PTH的合成与分泌； 增加甲状旁腺VDR数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调 定点正常
(2.10-2.54mmol/L)
3.5-5.5mg/dl
(1.13-1.78mmol/L)
* 血钙应以矫正钙浓度为标准, 矫正钙＝血清总Ca ＋0.8×(4-白蛋白浓度g/dl) ** CKD5期患者 血Ca. P. 浓度应尽量接近目标值的低限为佳。 钙磷乘积： Ca × P<55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2)
骨化三醇在慢性肾脏病中的应用进展
骨化三醇在慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）
中的应用
骨化三醇的肾脏保护作用研究进展
影响CKD预后的危险因素
传统危险因素 非传统危险因素
高血压 高血脂 糖尿病 高尿酸血症
蛋白尿 高同型半胱氨酸血症 贫血 异常钙/磷代谢
Zoccali C. Kidney Int. 2006 ;70(1):26-33. Mark J. Sarnak, et al. Hypertension. 2003;42:1050-1065.
*p<0.05 治疗前后比较
*
罗盖全组(n=20) 0.5-0.75 μ g/天
罗盖全组
安慰剂组
•
罗盖全®常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现—交织骨表面积
Laμrence Rl.et al Kidney Int 1989;35;661-669
骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏
• 骨化三醇能显著降低室间隔厚度
Am J Physiol Renal Physiol 286: F526–F533, 2004.
基础研究： 1,25(OH)2D3抑制系膜细胞增殖
P<0.05 系 膜 细 胞 数 （ 数 量 肾 小 球 ） P<0.05
103.0
53.2
67.7 52.1
/
假性肾脏切除 假性肾脏切除 +1,25(OH)2D3 +安慰剂
维生素D及其类似物与ACEI/ARB联合 应用时降低蛋白尿的可能机制
YC Li. Renoprotection of vitamin D analogs. Kidney International (2010) 78, 134–139.
基础研究： 骨化三醇是RAS的负性调节子
VDR失活对肾素、AngII表达的影响 VDR失活对血压、心脏/体重比值的影响
骨化三醇的使用方法
大剂量间歇疗法（冲击疗法）
– 主要适用于中重度继发性甲旁亢患者
– 也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者
用法：
PTH 300-500pg/ml, 每次1－2ug，每周2次（2－4ug/w）
PTH 500-1000pg/ml, 每次2－4ug，每周2次（ 4－8ug/w）
PTH >1000pg/ml, 每次4－6ug，每周2次（8－12ug/w）
* 如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。 治疗4－8周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持 续给药可改为大剂量间歇疗法
原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，并避免不良反应。
专家共识
源自文库
骨化三醇有效治疗CKD患者SHPT
31名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（0.25-0.5ug/d）20人，对 照组（碳酸钙组5.8-18g/d）11人，10月后比较两组的血清PTH及血钙水平