B淋巴细胞及其介导的免疫应答

三、B细胞在中枢免疫器官中的分化发育
B细胞在骨髓的分化发育过程不受抗原影响，称为 B细胞分化的非抗原依赖期。B细胞在骨髓微环境 诱导下发育为初始B细胞，离开骨髓，到达外周免 疫器官的非胸腺依赖区定居。
成熟B细胞在外周免疫器官接受特异性抗原的刺激 而活化、增殖，进一步分化成熟为浆细胞和记忆性 B细胞，此过程为B细胞分化的抗原依赖期。
• 通过BCR识别抗原，B细胞接受刺激、启动体液免疫应 答。
• BCR可以识别数量巨大、特异性各异的抗原，其结构基 础是BCR（TCR)呈现高度多样性。
• 胚系阶段，编码BCR的基因以分隔、数量众多的基因片 段（gene segment）的形式存在，称胚系基因。
• B细胞分化成熟过程中，胚系基因片段发生重排及重组， 导致产生数量巨大、能识别特异性各异的抗原的TCR、 BCR。
3、协同刺激分子：
1) CD40：组成性表达在B细胞，与CD40L结合， 在B细胞的活化中起重要的作用。
2) CD80／CD86：在活化的B细胞表达，在B细 胞作为APC中起重要作用。
3）其他黏附分子：Th细胞对B细胞的辅助、活 化B细胞向T细胞提呈抗原等过程均通过黏附分子 进行细胞间接触完成。如ICAM-1(CD54)、LFA1(CD11a/CD18)等。这些黏附分子也具有协同 刺激作用。
Ig-、Ig-（CD79b、CD79a）: 负责将BCR的特异 识别信号传入细胞内，还参与Ig从胞内向胞膜的转 移。胞质区较长，其上有ITAM基序。
2.参与免疫应答的其它分子
1）B细胞活化辅助受体： CD19/CD21/CD81复合物。 增强B细胞对抗原刺激的敏感性，加强BCR信号
的传递。 CD21(CR2)：补体C3d受体,也是EB病毒的受体。 CD19：与CD21交联，向胞内传递信号。 CD81：与CD19交联。
未成熟B细胞的mIgM与骨髓中的自身抗原结合导 致：
1）克隆清除--该B细胞的凋亡。
2）受体编辑--轻链的VJ再次重排，合成新轻链替 代自身反应性轻链，改变其BCR特异性。
3）无能-- mIgM表达下调，这类细胞可以进入外 周淋巴器官，但对抗原刺激不产生应答。
以上机制形成了对自身抗原的中枢免疫耐受。
3）CD32 即FcRⅡ，其中FcRⅡB亚型能负反馈调 节B细胞活化及抗体的分泌。
Co-stimulatory molecules on B cells
B cell precursor
B细胞亚群及功能
MatHale Waihona Puke Baidure B cell
Plasma cell
阴性选择
生发中心
The stages of B cell development are distinguished by the expression of immunoglobulin chains and particular cell-surface proteins.
B Menu F
四、B细胞中枢免疫耐受的形成
排发生时，各基因片段的DNA断端要发生核苷酸插入、 缺失、修补，才可完成连接，前者常有很大的随机性。
3 、 体细胞高频突变引起的多样性（somatic hypermutation） ：发生在已重排的BCR V基因接受抗原
刺激后。方式为点突变，热点位置为3个CDR区。其结果 影响抗体特异性、结合抗原亲合力。
成熟的B细胞到达外周淋巴组织后仅被外来抗原激 活，发挥B细胞的适应性免疫应答。
B淋巴细胞的表面分子及其作用
1、B细胞抗原受体（BCR）复合物
BCR: 即mIg，是B细胞特异表面标志。为单体的IgM、 IgD。是结合抗原的基本单位.未成熟的B细胞仅为 mIgM;成熟的B细胞为mIgM 及mIgD;抗原刺激后 mIgD消失。
1、BCR的胚系基因结构
有3个基因库与编码BCR、Ig 相关，分别是： H、κ、λ基因库。每条多肽链的编码基因都是 由分隔开的DNA片段剪切重排而成。
免疫球蛋白基因定位与基因库
编码的肽链
基因定位（染色体编号）
人
小鼠
H
14
12
κ
2
6
λ
22
16
2、BCR的基因重排及其机制
重组序列信号识别、重排的过程
同种型排斥：指两种轻链基因表达的相互抑制， 保证了BCR分子两条轻链的一致性。
二、抗原识别受体多样性产生的机制
1、 组合引起的多样性（combinational diversity） ：
包括众多V区基因片段的组合及轻重链之间的组合。如 VH基因组合概率为 65*27*6=11 000。
2 、连接引起的多样性（junctional diversity） ：重
对抗原具有应答能力。 骨髓中髓质基质细胞表达的细胞因子和黏附分
子是诱导B细胞发育的必要条件。
主要事件
功能性BCR形成 （基因重排，骨髓）
阴性选择（骨髓）
意义
BCR多样性
获得自身耐受
一、BCR的基因结构及其重排
• BCR（B cell receptor, B细胞受体）是表达于B细胞表 面的膜型免疫球蛋白(membrane immunoglobulin, mIg)。
4.其他表面分子
1）CD20 表达于除浆细胞外的各阶段的B细胞，通 过调节跨膜钙离子流动，在B细胞增殖和分化中 起重要的调节作用。CD20是B细胞特异性标志， 是治疗性单抗识别的靶分子。
2）CD22 特异性表达于B细胞，其胞内段含有ITIM 模体，是负调节CD19/CD21/CD81共受体的抑 制性受体。
B淋巴细胞 及其介导的免疫应答
B淋巴细胞（B细胞）
由哺乳动物骨髓/鸟类法氏囊中的淋巴样 干细胞分化发育而来。
成熟B细胞定居于外周淋巴器官的淋巴小 结内。
占外周淋巴细胞总数的20%。 通过产生抗体发挥特异性体液免疫功能，
还有抗原提呈作用。
B细胞的分化发育
B细胞的分化过程 发生在成年动物的骨髓中，导致B细胞成熟并
3、等位排斥（allelic exclusion）和同种型排斥
（isotype exclusion）
就一个杂合体来说，保证BCR单一的特异性，通 过等位排斥和同种型排斥机制来实现。
等位排斥：一对染色体中只有其中的一条链上的 H基因或轻链基因得到表达，先重排成功的基因 抑制了另一个染色体上基因的重排。