亚澳地区强阿片类药物使用的流行病学
阿片类药物在急危重症中的应用专家共识 (2024版)解读PPT课件
重症哮喘治疗。在重症哮喘患者中，阿片类药物与其他药物联合治疗，成功控制了哮喘发 作，挽救了患者生命。该案例启示我们，阿片类药物在重症哮喘治疗中具有一定的应用价 值。
案例三
心源性休克救治。在心源性休克患者中，阿片类药物的及时应用配合其他治疗措施，成功 稳定了患者血流动力学，提高了救治成功率。该案例表明，阿片类药物在心源性休克救治 中具有重要作用。
镇痛作用
阿片类药物通过激活中 枢神经系统和外周神经 系统的阿片受体，产生
镇痛作用。
镇静作用
部分阿片类药物具有镇 静作用，可用于治疗焦
虑、烦躁等症状。
呼吸抑制作用
阿片类药物可抑制呼吸 中枢，降低呼吸频率和 潮气量，严重时可导致
呼吸衰竭。
其他作用
阿片类药物还可能引起 恶心、呕吐、便秘、尿
潴留等不良反应。
孕产妇及哺乳期妇女
对于孕产妇及哺乳期妇女，应权衡利弊后谨慎使用阿片类药物，必 要时可暂停哺乳。
儿童及青少年
对于儿童及青少年患者，应根据年龄、体重等因素调整药物剂量，并 加强监测和观察。
法律法规遵循与伦理问题探讨
法律法规遵循
在使用阿片类药物时，应严格遵守国家相关法律法规和规定，确保用药合法、 合规。
但对于这些适应症，阿片类药物的疗效和安全性尚需进一步研究和探讨。
在使用过程中，应根据患者的具体病情和药物特点进行选择，避免滥用和误用。
04 药物选择与使用原则
药物种类及特点比较
吗啡
具有强大的镇痛作用，但呼吸 抑制、恶心呕吐等不良反应较
多。
芬太尼
镇痛作用强，起效快，持续时 间短，常用于手术麻醉和术后 镇痛。
国内经验
在国内，一些大型医院和专科医院已经建立了完善的阿片类药物使用流程和规范，包括药物选择、剂量控制、不 良反应监测等方面。同时，这些医院还注重医生的培训和患者的教育，提高医生和患者的用药意识和能力。我们 可以借鉴这些医院的先进经验，推广阿片类药物的规范使用。
阿片类物质依赖的机制和中西医结合脱毒治疗的现状
改变，即神经元的重塑。目前认为中枢强化通路可分成三个组
··
《临床荟萃》
年第 卷第 期
成部分：! 电 刺 激 能 激 活 前 脑 内 侧 束 下 行 有 鞘 神 经
元，这些神经纤维可投射到中脑
；"
内通
过前脑内侧束投射到边缘和皮层的 能神经元胞
体，是中枢奖赏通路药物敏感部位，这些 神经元
纤维终止在
外壳层，可能是中脑上行 系统
以来各型阿片受体相继克隆成功，受体三维结构渐趋明朗，有关
受体和细胞内信号转导系统的变化已积累了较丰富的资料。秦 伯益［ ］用受体学说把复杂的阿片类依赖机制归纳得简单清晰，
见图 。
阿
内源性阿片肽7— 片 受一
外源性阿片类化合物 一 体
—
垂体 性腺 甲状腺
钙通道 蛋白家族
图 阿片类受体和信号转导系统变化示意
阿片类物质依赖的机制和中西医结合脱毒治疗的现状
杨国栋 姚新民
吸毒已成为全球性公害，到 年，全世界吸毒者达
万人，全世界毒品交易额超过 亿美元，影响人类健康和社
会进步。高复吸率（ 以上）是毒瘾医学面临的最大挑战。至
今，不论科学多发达的国家，都没有解决人类自己作践自己的这
一毒瘤。戒毒工作始终在吸了脱，脱了吸的恶性循环中兜圈子。
阿片类物质依赖的机制和中西医结合脱毒治疗的现状
作者： 作者单位： 刊名：
英文刊名： 年，卷(期)： 被引用次数：
杨国栋， 姚新民 宁波市戒毒研究中心,315010
临床荟萃 CLINICAL FOCUS 2000,15(12) 1次
参考文献(10条) 1.秦伯益 阿片受体与阿片依赖的防治 1995 2.Nestler EJ;Hopebt BT;Widnell K Drug addiction:a model for the molecular hasis of neural plasity[外文期刊 ] 1995 3.Nestler EJ;Aghajanian Molecular and cellular basis of addiction[外文期刊] 1997(5335)
中药戒毒(阿片类)研究进展
中药戒毒(阿片类)研究进展2009-11-6 段佳葳李德华李永光张文娟李德宇段佳玉中医药信息毒品滥用成瘾与流行已成为当今世界的重要社会问题。
阿片类毒品毒瘾发作是最突出的病症。
采用美沙酮替代疗法和纳洛酮诱导戒毒仍有成瘾性。
近年中医药戒毒如东莨菪碱、延胡索、人参等的研究在药理与实验方面取得了进展，且其低毒安全、疗效好、无成瘾性。
中西药结合戒毒将对全球作出新的贡献。
1 概述全球吸毒情况毒品在大多数发达国家和发展中国家流行成灾，又成为传播艾滋病的主要途径。
90年代全球吸毒人数已达亿人，每年死于吸毒人数约10多万。
80年代以海洛因为主的阿片类毒品重在我国“偷渡登陆”，使我国再次面临“毒害”威胁。
1995年我国登记在册的海洛因成瘾者已达52万例。
为此研究阿片类药物戒毒有其紧迫性和重要性。
药理、毒理学吗啡是阿片中的主要生物碱，含量约10％，镇痛作用强。
直接毒性有呼吸抑制、恶心呕吐及便秘等。
突出表现为耐受、相对特异的反映身体依赖的戒断症候群和十分严重的精神依赖症状。
按常规剂量和间隔使用，往往在2—3周之后才会产生明显的临床耐受现象；阿片类药物间存在交叉耐受性。
重复给予μ受体激动剂在导致耐受性的同时，一定会产生身体依赖。
此时停药就会产生一系列戒断症状，包括兴奋失眠、流泪渡涕、出汗、震颤、呕吐腹泻，甚至虚脱、意识丧失等。
给药后上述症状立即消失。
阿片类药物进入人体后影响脑啡肽，对中枢神经系统兼有兴奋与抑制两种作用；对脑干呼吸中枢的麻痹可致呼吸衰竭、血压下降、休克；对延髓动眼神经核的刺激可引起瞳孔缩小，针尖样瞳孔是阿片类药物中毒的特殊表现。
吗啡中毒量成人为0.06g，致死量为0.25g；干阿片致死量为吗啡的10倍，其口服致死量为2—5g；可待因毒性为吗啡的1／4，中毒剂量为0.2g，致死量为0.8g。
鞘内注射NMDA (N—甲基门冬氨酸)受体桔抗剂和NO(一氧化氮)合成酶抑制剂与M受体拮抗剂一样均可抑制神经递质与NO生成系统在吗啡戒断反应中的作用。
阿片类物质对免疫系统的影响_刘志民
(总 145) 1
论 著
阿片类物质对免疫系统的影响
刘志民
(北京医科大学中国药物依赖性研究所 北京 100083)
一、概述 阿片类物质滥用者大多罹患多器官功能损
害 ,其中免疫功能损害是阿片滥用导致的最严 重和最常见的并发症之一。 早在 1909年 ,巴斯 德研究所的一份研究报告就指出 ,吗啡可降低 人白细胞的细菌能力 ( phag ocyti c abili ty )。 30 年代 以来 , Husssey、 Kat z和 Lo uria 等 人在临 床实践中先后观察到阿片成瘾者中易罹患各种 感染性疾病 ,包括疟疾、败血病、皮肤脓肿、细胞 性 心 内膜 炎 、肺 结 核、 肺 炎、 肝炎 、 破伤 风 、血 栓 性 静 脉炎 、脊 髓 硬 膜 上脓 肿 、脑 膜 炎、 脑脓 肿 和 性传播疾病。
在离体情况下对绵羊红细胞的抗体反应的抑制 剂量 ,其结果见表 1。
表 1 ACT H和 EOP对绵羊红细胞的 抗体反应的抑制剂量
物质
50% 抑制 剂量 (μM )
ACT H α-En d β -E nd γ-En d Leu -E nk M et-Enk
0. 3 0. 05 > 6. 0 > 5. 0 0. 2 0. 2
2 (总 146) 中国药物滥用防治杂志 2000年第 4期总第 27期
胞上有阿片受体以来 ,阿片受体及其不同亚型 已在许多免疫细胞中被分离鉴定出。研究发现 , 除 T、 B淋巴细胞以外 ,人类外周血 N K(天然 杀伤 )细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞和多 型核白细胞 ( PWN) 等细胞表面都有阿片受体 或受点 ( bi ndi ng si t es)。这些受体具有专一选择 ( st ereo selectiv e)的作用特点。这些存在于免疫 细胞上的阿片受体同阿片样物质的结合作用可 以被阿片受体拮抗剂纳洛酮或纳曲酮所翻转。 此外 ,在一些淋巴组织上也发现了神经支配。应 该说 ,这种形态学基础证明了阿片类与免疫功 能的联系。
阿片类药物防滥用药学技术研究进展
㊀基金项目:泰山产业领军人才工程支持项目ꎻ烟台市省级以上领军人才专项配套经费资助作者简介:丁嘉信ꎬ男ꎬ硕士ꎬ工程师ꎬ研究方向:药物制剂开发ꎬＥ－ｍａｉｌ:４０７３５３７２６＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:薛云丽ꎬ女ꎬ硕士ꎬ工程技术应用研究员ꎬ研究方向:制药工程技术及知识产权保护ꎬＴｅｌ:０５３５－３８２８００９ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｘｕ￣ｅｙｕｎｌｉ＠ｌｕｙｅ.ｃｏｍ阿片类药物防滥用药学技术研究进展丁嘉信１ꎬ王艳莉２ꎬ王萌１ꎬ薛云丽１(１.山东绿叶制药有限公司ꎬ山东烟台２６４００３ꎻ２.烟台市科技创新促进中心ꎬ山东烟台２６４００３)摘要:阿片类药物在治疗中重度疼痛的药物中占有重要地位ꎬ但在其应用过程中出现了大量药品滥用与成瘾的现象ꎬ引发了严重的社会问题ꎮ美国作为药品滥用程度最严重的国家之一ꎬ２０１１年前后ꎬＦＤＡ先后发布了一系列有关阿片类药物开发的指导原则和评价通则ꎬ加快并促进了药品防滥用方面技术的革新ꎮ本文根据«Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓ ＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ»中提出的几种药品防滥用技术对近年来国外各种阿片类上市药物进行分析ꎬ期望对国内相关领域的研究提供帮助ꎮ关键词:阿片类药物ꎻ防滥用技术ꎻ聚氧乙烯ꎻ拮抗剂ꎻ厌恶剂中图分类号:Ｒ９６９.３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０２－０１７８－００６ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０２.０１３Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｓｔｕｄｉｅｓｏｎｏｐｉｏｉｄｓｗｉｔｈａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓＤＩＮＧＪｉａｘｉｎ１ꎬＷＡＮＧＹａｎｌｉ２ꎬＷＡＮＧＭｅｎｇ１ꎬＸＵＥＹｕｎｌｉ１(１.ＳｈａｎｄｏｎｇＬｕｙｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ.ꎬＬｔｄ.ꎬＹａｎｔａｉ２６４００３ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＹａｎｔａｉＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＰｒｏｍｏｔｉｏｎＣｅｎｔｅｒꎬＹａｎｔａｉ２６４００３ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｏｐｉｏｉｄｓｈａｖｅｐｌａｙｅｄａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｏｄｅｒａｔｅａｎｄｓｅｖｅｒｅｐａｉｎ.Ｂｕｔａｌａｒｇｅｎｕｍｂｅｒｏｆｄｒｕｇａｂｕｓｅａｎｄａｄｄｉｃｔｉｏｎｈａｖｅｅｍｅｒｇｅｄｉｎｔｈｅｉｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎꎬｗｈｉｃｈｈａｓｃａｕｓｅｄｓｅｒｉｏｕｓｓｏｃｉａｌｐｒｏｂｌｅｍｓ.ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｃｏｕｎｔｒｉｅｓｗｉｔｈｔｈｅｍｏｓｔｓｅｒｉｏｕｓｄｒｕｇａｂｕｓｅ.Ａｒｏｕｎｄ２０１１ꎬＦＤＡｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅｌｙｉｓｓｕｅｄａｓｅｒｉｅｓｏｆｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓａｎｄｅｖａｌ￣ｕａｔｉｏｎｒｕｌｅｓｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｐｉｏｉｄｓꎬｓｐｅｅｄｉｎｇｕｐａｎｄｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇａｂｕｓｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ.Ｗｅａｎａｌｙｚｅｓｖａｒｉｏｕｓｏｐｉｏｉｄｓｏｎｔｈｅｍａｒｋｅｔａｂｒｏａｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｓｅｖｅｒａｌｄｒｕｇａｂｕｓｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｐｒｏｐｏｓｅｄｉｎｔｈｅ"Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓ ＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ".Ｉｔｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂｅｈｅｌｐｆｕｌｔｏｄｏｍｅｓｔｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｒｅｌａｔｅｄｆｉｅｌｄｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＯｐｉｏｉｄｓꎻＡｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔꎻＰＥＯꎻＡｎｔａｇｏｎｉｓｔꎻＡｖｅｒｓｉｏｎ㊀㊀阿片类药物是一种有长期使用历史的镇痛药[１]ꎬ临床分为强阿片类药物和弱阿片类药物ꎬ强阿片类包括吗啡㊁芬太尼㊁哌替啶㊁羟考酮等ꎬ弱阿片类药物分为可待因㊁双氢可待因等ꎮ阿片类药物其作用于中枢神经系统和周围神经系统的μ㊁δ㊁κ受体ꎬ能发挥中枢镇痛作用ꎬ并能刺激多巴胺能系统使人体产生欣快感[２]ꎬ同时也会产生抑制呼吸㊁抑制肠胃运动及心动过缓等副作用ꎮ阿片类药物的滥用和成瘾是一场影响公共健康以及社会和经济福利的严重国家危机ꎮ阿片类药物滥用涉及的医疗保健㊁生产力损失㊁成瘾治疗和刑事司法介入的成本给社会带来了巨大的经济负担ꎮ美国人口数量占全球的５％ꎬ而其每年消耗的阿片类药品数却占全球总量的７０％[３]ꎬ２０１９年美国药物过量死亡病例中ꎬ超过７０％的死亡与阿片类药物有关ꎬ涉及人数近５００００人[４]ꎮ而受到ＣＯＶＩＤ－１９大流行的影响ꎬ２０２０年美国的药物过量死亡病例增加至９２０００人ꎬ其中６２％的死亡病例涉及美沙酮以外的合成阿片类药物ꎬ为２０１３年的１８倍[５]ꎮ由于历史原因ꎬ我国对阿片类药物的使用十分谨慎ꎮ我国拥有着全世界五分之一的人口ꎬ阿片类药物的使用量不足全世界的５％ꎮ近十年来阿片类药物的使用量逐年增长[６]ꎬ对阿片类药物的使用如分娩镇痛㊁意外伤害等方面的接受度也有所提高ꎬ同时也提示对阿片类药物的滥用预防亦应提上日程ꎮ对此ꎬ国家药品监督管理局药品审评中心(ＣＤＥ)于２０２３年３月发布«阿片类口服固体仿制药放滥用药学研究技术指导原则(试行)»建议对于阿片类仿制药品开展防滥用特性的研究ꎮ１㊀阿片类药物的滥用最常见的滥用阿片类药物方式是服用远超治疗剂量的制剂ꎮ然而ꎬ也有很多滥用者经常通过破坏缓释制剂的剂型[７]或改变给药途径(例如ꎬ包括静注或鼻吸入的非口服途径)来达到较高的药物浓度[８]ꎮ由于缓释制剂中药品规格通常较速释制剂大ꎬ故相对速释制剂更易实现 剂量倾泻 (ｄｏｓｅ－ｄｕｍｐｌｉｎｇ)效应ꎬ即在人体中更快地释放最大浓度的阿片类药物ꎬ以实现更强的精神活性[９－１０]ꎮ除了静注和鼻吸入等常规滥用方式外ꎬ饮酒也是吸毒者经常使用到的一种做法[１１]ꎮ与水相比ꎬ一些药物和辅料在乙醇等有机溶剂中会具有更高的溶解度ꎬ乙醇会导致药物的吸收速度和程度发生变化ꎬ因此可以观察到药物突释ꎬ这被称为酒精诱导的剂量倾泻ꎬ这会对药物的安全性产生较大改变并可能危及生命[１２]ꎮ为改变阿片类药物滥用ꎬ引导企业对药品技术的进步及革新ꎬ美国ＦＤＡ于２０１５年颁布«Ａｂｕｓｅ－ＤｅｔｅｒｒｅｎｔＯｐｉｏｉｄｓＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＬａｂｅｌｉｎｇＧｕｉｄａｎｃｅｆｏｒＩｎｄｕｓｔｒｙ»和２０１７年颁布«ＧｅｎｅｒａｌＰｒｉｎ￣ｃｉｐｌｅｓｆｏｒＥｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅＡｂｕｓｅＤｅｔｅｒｒｅｎｃｅｏｆＧｅｎｅｒｉｃＳｏｌｉｄＯｒａｌＯｐｉｏｉｄＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔｓ»ꎬ规定阿片类药品上市前需进行三类研究:体外实验室破坏和提取研究㊁药代动力学研究㊁可能的临床滥用研究ꎻ并在上市后进行额外研究ꎮＣＤＥ于２０２３年３月发布的«阿片类口服固体仿制药防滥用药学研究技术指导原则(试行)»具体内容与ＦＤＡ指导原则大致相同ꎮ２㊀阿片类药物防滥用的药学技术根据以上指导原则及通则并结合实际情况ꎬ总结目前防滥用的药学技术应用一般分为以下７种情况ꎬ分述如下ꎮ２.１㊀应用物理/化学屏障技术２.１.１㊀应用物理屏障技术㊀物理屏障指通过增强制剂本身的机械强度或黏度来防止药物的突释㊁吸收及提取ꎬ常用的物理屏障的材料有聚氧乙烯(ＰＥＯ)㊁蔗糖乙酸异丁酸酯(ＳＡＩＢ)㊁脂类㊁超吸收剂㊁陶瓷颗粒等[１３]ꎬ近年来ꎬ由于ＰＥＯ的工艺难度大催化体系复杂昂贵等原因ꎬ高分子接枝共聚物也被开发应用于防滥用制剂的制备ꎬ如聚乙烯醇接枝单甲氧基聚乙二醇(ｍＰＥＧ)聚合物(ＰＶＡ－ｇ－ｍＰＥＧ)等[１４]ꎮ近年来常见的以物理屏障来防止滥用的产品如表１所示ꎮ表１㊀应用物理屏障技术代表产品概况使用技术涉及产品活性成分厂家原理ＦＤＡ状态ＯＲＯＳＥｘａｌｇｏＥＲ盐酸氢吗啡酮Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ制药公司片㊁包衣已撤市ＩＮＴＡＣＯｐａｎａＥＲ盐酸羟考酮远腾制药公司聚氧乙烯热熔挤压ꎬ冷成型已撤市ＮｕｃｙｎｔａＥＲ盐酸他喷他多詹森制药公司聚氧乙烯热熔挤压ꎬ冷成型在售ＡＶＥＲＳＩＯＮＯｘａｙｄｏＩＲ盐酸羟考酮Ａｃｕｒａ制药公司聚氧乙烯直压在售ＢｅａｄＴｅｋＺｏｈｙｄｒｏＥＲ胶囊酒石酸氢可酮Ｚｏｇｅｎｉｘ制药公司聚氧乙烯制粒㊁包衣已撤市ＲＥＳＩＳＴＥＣＴａｒｇｉｎｉｑＥＲ盐酸羟考酮㊁盐酸纳洛酮普渡制药有限公司聚氧乙烯专利热处理技术已撤市ＲＥＳＩＳＴＥＣＨｙｓｉｎｇｌａＥＲ酒石酸氢可酮普渡制药有限公司聚氧乙烯专利热处理技术在售 盐酸羟考酮㊁对乙酰氨２.１.１.１㊀聚氧乙烯(ＰＥＯ)㊀如上表１所示ꎬ聚氧乙烯是防滥用制剂中最常用的辅料ꎬＰＥＯ由环氧乙烷聚合得到的非离子型㊁无毒性的亲水性聚合物ꎬ可溶于水和部分有机溶剂ꎬ其系列产品的玻璃化转变温度(Ｔｇ)范围为－５７~－５０ħꎬ且其分子量对Ｔｇ没有明显影响ꎬ这就使ＰＥＯ系列产品很难发生脆性形变而被外力粉碎ꎻＰＥＯ的熔点在６５~７０ħ之间[１５]ꎬ溶于热水和冷水ꎬ但当溶液的温度接近水的沸点时ꎬ聚合物就会产生沉淀ꎬ此温度称为昙点ꎬ且其溶解速度非常慢ꎬ溶于水之后成为黏稠的凝胶状ꎬ可有效防止药物的提取和滥用[１６]ꎬ这些特性使得ＰＥＯ可适应多种制剂制备技术ꎮ①直压:Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ公司运用ＡｃｕＦｏｎｎ ＧＲ药物传递技术ꎬ将ＰＥＯ作为缓释聚合物材料制备成含有羟考酮和对乙酰氨基酚两种成分ꎬ同时具有速释和缓释部分的双层片[１７]ꎬ其中部分对乙酰氨基酚和羟考酮包含在速释部分中ꎬ剩余部分包含在缓释层中ꎬ达到用药后半小时能迅速释放药物的同时ꎬ解决了盐酸羟考酮半衰期短的问题达到能持续作用８ｈ的目的ꎻＡｃｕｒａ制药公司将含有阿片类药物㊁ＰＥＯ㊁崩解剂㊁十二烷基硫酸钠(ＳＤＳ)和刺激性物质的混合物利用粉末直压技术成功上市Ｏｘａｙｄｏ速释片剂[１８]ꎬ可以在滥用时起到刺激鼻腔和静脉的作用ꎮ②热处理:由于ＰＥＯ具有热塑性ꎬ热处理会使片剂具有更高的抗破碎性ꎬ美国普渡制药由此开发了ＲＥＳＩＳＴＥＣ技术ꎬ将ＰＥＯ进行热处理ꎬ使之填满颗粒之间空隙ꎬ使颗粒间结合更加紧密ꎬ不易被破坏[１８]ꎬ以此技术优化和上市了ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ[２０]㊁Ｔａｒｇｉｎ￣ｉｑ[２１－２２]㊁ＨｙｓｉｎｇｌａＥＲ[２３]等缓释片产品ꎮ③制粒:Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ制药公司将ＰＥＯ与乙基纤维素制粒制备成具双核心由半透膜包裹的Ｅｘａｌｇｏ缓释片剂ꎬ由于其的高硬度和外膜连续性使其很难被粉碎和提取[２４]ꎮＺｏｇｅｎｉｘ制药公司使用ＰＥＯ制备酒石酸氢可酮颗粒ꎬ将制得的缓释颗粒与含药速释颗粒㊁不含药凝胶颗粒混合[２５]ꎬ制得Ｚｏｈｙｄｒｏ缓释胶囊ꎬ达到氢可酮缓慢持续起效的同时且能防止滥用情况的发生ꎮ④热熔挤出:远腾制药公司㊁詹森制药公司以ＰＥＯ为辅料ꎬ使用热熔挤出㊁冷却成型技术ꎬ分别上市了Ｏｐａｎａ㊁Ｎｕｃｙｎｔａ缓释片剂ꎮ热熔挤出材料制备的片剂可得到５００Ｎ的硬度[２６]ꎬ可有效杜绝片剂被外力破坏的情况发生ꎬ大大降低了产品被篡改剂型滥用的情况发生ꎮ２.１.１.２㊀黄原胶㊁羟丙甲纤维素(ＨＰＭＣ)㊀以黄原胶㊁ＨＰＭＣ为代表的凝胶骨架型材料也是常见的物理屏障辅料ꎬ虽和聚氧乙烯产品(如ＰｏｌｙｏｘＴＭ)相比ꎬＨＰＭＣ会降低制剂的抗压性及物理操作的难度ꎬ但由于其自身易吸水溶胀的特性可有效防止活性物质的提取ꎬ注射及可阻止吸入滥用[２７]ꎮＩｎｓｐｉｒｉｏｎＤｅｌｉｖｅｒｙ公司以黄原胶和ＨＰＭＣ制成片芯ꎬ经隔离层包裹ꎬ外层为含药层压制形成ꎮ正常服用情况下ꎬ由于隔离层的包裹ꎬ片芯不会发挥作用ꎻ当受到外力时ꎬ隔离层破坏ꎬ水分进入片芯ꎬ片芯吸水膨胀形成凝胶ꎬ进而发挥物理屏障的作用[２８]ꎮ２.１.２㊀应用化学屏障技术㊀化学屏障通常指将药物以复合盐的形式处理ꎬ相对于常见的盐酸盐㊁硫酸盐等形式ꎬ处理后的原料会有更低溶解速率ꎬ如形成脂肪酸盐㊁络合物㊁离子交换树脂等[６]ꎮＣｏｌｌｅｇｉｕｍ制药公司利用ＤＥＴＥＲｘ技术ꎬ将游离羟考酮与脂肪酸结合形成溶解度较低的盐ꎬ药物以脂肪酸盐的固体形式分散于蜡质材料中ꎬ喷雾冷凝干燥后制成Ｘｔａｍｐｚａ控释胶囊ꎮ由于形成的微球难溶于水ꎬ有一定的缓释和抗外力特性ꎬ在体外情况下很难进行提取ꎬ但人体服用后ꎬ在消化道中消化液的作用下微球及脂肪酸盐会缓慢溶解ꎬ以此来达到防滥用的效果[２９]ꎬ并且在体外使用工具粉碎之后ꎬ仍能保持其缓慢释放的特性[３０]ꎮ２.２㊀添加拮抗剂㊀拮抗剂可特异性地与阿片类药物竞争性的争夺受体ꎬ阻断欣快感ꎬ使机体产生戒断反应ꎮ常用的拮抗剂主要有盐酸纳曲酮和盐酸纳洛酮ꎬ根据加入方式和作用方式的不同ꎬ分为隔离拮抗剂(ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔ)和非隔离拮抗剂(ｎｏｎ－ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｔａｇｏｎｉｓｔ)ꎮ在正常服用后会被机体吸收的加入方式称为非隔离拮抗剂ꎬ反之ꎬ正常服用时ꎬ机体几乎无法被吸收ꎬ而剂型被破坏后会发挥作用的加入方式为隔离拮抗剂ꎮ纳洛酮口服时首过效应明显ꎬ正常服用后生物利用度低ꎬ常以非隔离拮抗剂使用ꎮ法国爱的发公司研发的羟考酮纳洛酮缓释片中ꎬ羟考酮与纳洛酮以２ʒ１的比例加入ꎬ并在辅料中使用聚醋酸乙烯聚维酮混合物以获得制剂的较高硬度ꎬ使产品难以被外力破坏[３１]ꎬ且纳洛酮使滥用者在以其他非口服途径使用时ꎬ由于纳洛酮的拮抗作用将产生剧烈的不适感ꎮ与纳洛酮相反ꎬ纳曲酮却具有强大的生物活性ꎬ且１９９４年美国ＦＤＡ就已经批准纳曲酮用于酒精上瘾的治疗[３２]ꎮ由于其服用会产生强烈的不良反应ꎬ通常将其作为隔离拮抗剂来使用ꎮＡｌｐｈａｒｍａ制药公司研发硫酸吗啡和盐酸纳曲酮缓释胶囊(Ｅｍｂｅｄａ)ꎬ通过多层微丸包衣技术ꎬ用隔离层将纳曲酮包裹在微丸里层ꎬ使之在常规口服时ꎬ纳曲酮不发挥作用[３３]ꎬ在制剂受到外力破坏时ꎬ纳曲酮释放出来发挥阿片类拮抗作用ꎬ使机体产生戒断症状ꎬ但由于技术不成熟等生产问题Ｅｍｂｅｄａ被多次召回并于２０１１年自动撤市[２２]ꎮ２.３㊀添加厌恶剂㊀厌恶剂指会使机体产生明显不良反应的物质ꎬ通常在常规医疗剂量下ꎬ不会产生不良反应ꎬ但在多倍剂量滥用的情况下ꎬ会产生明显的不适反应ꎮ烟酸和阿托品都是药品防滥用中典型的厌恶剂ꎮ烟酸有扩张血管的作用ꎬ过量时会产生潮热感ꎻ阿托品过量会造成口鼻咽喉干燥㊁视力模糊㊁皮肤潮红㊁呕吐㊁心动过速等症状ꎻ２０１１年上市的Ｏｘｅｃｔａ产品使用了ＡＶＥＲＳＥ技术ꎬ在处方中添加ＳＤＳ可有效降低此产品的鼻吸滥用率[３４]ꎮ但由于厌恶剂产生的效果可通过一般常见药物抑制ꎬ且受到个体及食物影响较大ꎬ所以在阿片类防滥用方面应用较少ꎮ此外ꎬ对于需要高剂量镇痛剂的患者ꎬ厌恶剂可能会限制其有效性的发挥[３５]ꎮ２.４㊀改变给药系统㊀近年来ꎬ为改变阿片类药物滥用的情况ꎬ更多的公司改变传统的口服㊁注射的方式ꎬ开发出长效贴剂ꎬ缓释埋入制剂等剂型ꎮＩｎｄｉｖｉｏｒ制药公司一项皮下埋入制剂专利指出可将阿片类药物与高分子缓释材料及促渗剂等辅料制备成缓释制剂ꎬ可每周或每月进行皮下注射[３６]ꎻ２０１７年该公司已上市Ｓｕｂｌｏｃａｄｅ皮下植入制剂ꎬ２０１６年ＴＩＴＡＮ制药公司上市Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ皮下植入制剂ꎬ但由于个体吸收差异的区别ꎬ该产品的应用还是有一定局限ꎮ由于部分阿片类药物如丁丙诺啡的亲脂性较高ꎬ透皮吸收也会产生良好的作用效果ꎬ且高分子粘胶也给活性成分提取增加难度ꎬ故近年来发展迅速ꎬ德国Ｇｒüｎｅｎｔｈａｌ㊁德国Ｍｕｎｄｉｐｈａｒｍａ㊁普渡等制药公司研发的丁丙诺啡透皮贴剂均已获批上市销售ꎮ２.５㊀开发前药㊀前药技术是指制剂中的药物需在体内酶的催化转换下才能成为活性成分的技术ꎬ此技术可以有效避免注射类药物滥用情况ꎬ但是否能制止口服滥用情况的发生还有待研究ꎮＥｎｓｙｓｃｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ公司研发的以胰蛋白酶激活的防滥用技术(ｔｒｙｐｓｉｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄａｂｕｓｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎꎬＴＡＡＰ)和多丸药物防滥用技术(ｍｕｌｔｉ－ｐｉｌｌａｂｕｓｅｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｔꎬＭＰＡＲ)ꎮＴＡＡＰ技术是在阿片类药物上连接氨基酸形成前体药物ꎬ当药物经过口服到达小肠后ꎬ胰蛋白酶切除前体药物上的氨基酸成分ꎬ恢复药物的活性ꎮ由于胰蛋白酶仅存在于小肠中ꎬ因此通过注射㊁咀嚼或鼻吸途径均无法满足药物滥用的需求ꎮＭＰＡＲ技术是在制剂中加入胰蛋白酶抑制剂防止过量摄入前体药物来产生欣快感[３７]ꎮ２.６㊀合用－联合以上两种及以上方法㊀将物理屏障㊁化学屏障㊁拮抗剂㊁厌恶剂等以上几种技术联合应用会产生更加明显㊁稳定的效果ꎮＫａｓｈｉｖ制药公司将阿片类化合物与高分子聚环氧乙烯制备成颗粒ꎬ并使用涂层包裹ꎻ纳洛酮与脂质结合制备成颗粒ꎬ将二者混合制备成胶囊剂等剂型ꎬ利用了物理屏障㊁拮抗剂等技术ꎬ使同时应用３个及以上单位制剂时有效减少和防止阿片类药物过量的影响[３８]ꎮ２.７㊀发现新材料新技术㊀除此之外ꎬ近年来还有许多新材料和新技术的发展为阿片类药物的防滥用提供了更多选择ꎬ如王莉等[３９]将丙烯酸树脂经过及季铵化处理后形成的交联聚丙烯酸树脂Ⅳꎬ其中的季铵基团结构与胆碱结构类似ꎬ对人体几乎没有毒性ꎬ且经测试具有较好的防溶剂提取性能ꎬ表现出良好防滥用药物辅料的潜质ꎮＯｎｇ等[４０]使用两种分子量等级的羟丙基纤维素(ＨＰＣ)及聚环氧乙烷(ＰＥＯ)利用粉末挤出三维(３Ｄ)打印出具有良好防乙醇提取和防滥用性能的曲马多缓释片剂ꎬ如图１所示ꎮ发现ＰＥＯ的加入可明显增加制剂密度ꎬ提高制剂在鼻吸入试验中对物理篡改的抵抗力ꎬ并延迟了它们在溶剂提取试验中的溶解ꎮ㊀Ａ.以ＨＰＣ为辅料打印的片剂ꎻＢ.以ＨＰＣ和ＰＥＯ为辅料打印的片剂图１㊀加入ＰＥＯ前后３Ｄ打印片剂Ｘ射线扫描图㊀㊀Ｄｏｄｕ等[４１]发现一种大麻素受体１型(ＣＢ１受体)阳性变构调节剂在羟考酮依赖的小鼠中完全阻断了拮抗剂引起的腹泻和体重减轻等症状ꎬ提示ＣＢ１受体阳性变构调节剂可能抑制阿片类药物戒断反应的发生ꎬ为治疗阿片类药物依赖提供了一种新策略ꎮＴｕｈｉｎ等[４２]通过药物修饰增加药物极性ꎬ从而限制药物通过血脑屏障ꎬ使其表现出更强的效力㊁外周选择性ꎬ以此ꎬ可以偶联药物来治疗便秘和其他阿片类药物相关的副作用ꎮ３㊀结语２０世纪７０年代初期ꎬ国外已开始防止阿片类药物成瘾疫苗的研究ꎬ但由于纳曲酮等拮抗剂的发现及其本身开发难度大而多次被搁置和失败[４３]ꎻ２０１４年ꎬ澳大利亚针对已上市防滥用制剂ꎬ选择了５２２名有篡改剂型经验的使用者进行评估ꎬ在经过４到７个月的使用后ꎬ使用者的篡改意愿从原来的８１％降低至３０％以下[４４]ꎮ可见ꎬ现阶段防滥用制剂相比于普通制剂有一定降低药品滥用的比例ꎬ但不能完全避免滥用情况的发生ꎬ仍然有人通过过量服用和特殊手段来破坏剂型达到滥用的目的ꎬ大量含防滥用技术的制剂上市后被发现仍难以有效防止滥用情况的发生而被迫撤市ꎮ我国麻精类药品监管力度大ꎬ药品滥用发生率相对较低ꎬ疼痛患者的合理需求受到一定影响ꎬ随着文化的渗透和人员的流动㊁治疗理念的改变以及医疗水平提高ꎬ阿片类用药呈逐年增加趋势ꎬ为避免药品滥用的发生ꎬ防滥用技术的研发仍需要继续探索ꎬ相关企业应抓住基团化预处理㊁３Ｄ打印等新材料㊁新技术新方法的机会ꎬ积极探索研发新一代更先进更安全的药品ꎬ为降低滥用风险㊁满足临床使用和监管需求做出贡献ꎮ参考文献:[１]㊀ＷＡＬＫＥＲＧ.Ｔｈｅｏｐｉｏｉｄｃｒｉｓｉｓ:ａ２１ｓｔｃｅｎｔｕｒｙｐａｉｎ[Ｊ].ＤｒｕｇｓＴｏｄａｙꎬ２０１８ꎬ５４(４):２８３－２８６.[２]ＫＩＧＵＣＨＩＡＮꎬＫＯＭＣ.Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｐｉｏｉｄａｂｕｓｅａｎｄｐａｉｎ[Ｊ].Ａｄｖｐｈａｒｍａ￣ｃｏｌꎬ２０２２(９３):３３５－３７１[３]朱胜男ꎬ彭卫娟ꎬ许向阳ꎬ防滥用阿片类镇痛药研究进展及专利分析[Ｊ].中国医药杂志２０２２ꎬ５３(１):４８－５４. 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[１０]ＣＯＬＥＭＡＮＪＪꎬＢＥＮＳＩＮＧＥＲＰＢꎬＧＯＬＤＭＳꎬｅｔａｌ.Ｃａｎｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎｉｎｈｉｂｉｔａｂｕｓｅ?[Ｊ].ＰｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅＤｒｕｇｓꎬ２００５ꎬ３７(４):３４３－３６２.[１１]ＺＨＡＮＧＪＸꎬＦＥＮＧＸꎬＰＡＴＩＬＨꎬｅｔａｌ.Ｃｏｕｐｌｉｎｇ３Ｄｐｒｉｎｔ￣ｉｎｇｗｉｔｈｈｏｔ－ｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎｔｏｐｒｏｄｕｃｅｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ５１９(１/２):１８６－１９７. [１２]ＯＮＧＪＪꎬＡＷＡＤＡꎬＭＡＲＴＯＲＡＮＡＡꎬｅｔａｌ.３Ｄｐｒｉｎｔｅｄｏｐｉｏｉｄｍｅｄｉｃｉｎｅｓｗｉｔｈａｌｃｏｈｏｌ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔａｎｄａｂｕｓｅ－ｄｅｔｅｒｒｅｎｔＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０２０(５７９):１１９１６９.[１３]ＭＡＩＮＣＥＮＴＪꎬＺＨＡＮＧＦ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎａｂｕｓｅ－ｄｅ￣ｔｅｒｒｅｎｔｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｆｏｒｔｈｅｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｏｐｉｏｉｄｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ５１０(１):５７－７２.[１４]杨璐ꎬ李效文ꎬ李凤和ꎬ等ＰＶＡ－ｇ－ｍＰＥＧ接枝聚合物的制备及其防药物滥用性能[Ｊ].化工进展ꎬ２０２２ꎬ４１(２):９３０－９３７.[１５]ＳＥＹＦＯＤＤＩＮＡꎬＤＥＺＦＯＯＬＩＳＭꎬＧＲＥＥＮＥＣＡ.Ｅｎｇｉ￣ｎｅｅｒｉｎｇＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ[Ｍ].Ｌｏｎｄｏｎ:ＷｏｏｄｈｅａｄＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇꎬ２０２０:１８５－２０２.[１６]ＭＡＬＬꎬＤＥＮＧＬꎬＣＨＥＮＪＭ.Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｐｏｌｙ(ｅｔｈｙｌ￣ｅｎｅｏｘｉｄｅ)ｉｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓｙｓｔｅｍｓ:ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｖＩｎｄＰｈａｒｍꎬ２０１４ꎬ４０(７):８４５－８５１. [１７]ＤＥＶＡＲＡＫＯＮＤＡＫꎬＧＩＵＬＩＡＮＩＭＪꎬＧＵＰＴＡＶＫꎬｅｔａｌ.ＴａｍｐｅｒＲｅｓｉｓｔａｎｔＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎＣｏｍｐｒｉｓｉｎｇＨｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅＡｎｄＡｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎＦｏｒＲａｐｉｄＯｎｓｅｔＡｎｄＥｘｔｅｎｄｅｄＤｕｒａｔｉｏｎＯｆＡｎａｌｇｅｓｉａ:ＵＳ２０１７００９５４７０Ａ１[Ｐ].２０１７－０４－０６.[１８]ＫＵＭＡＲＶꎬＤＩＸＯＮＤꎬＴＥＷＡＲＩＤꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｆｏｒｄｅｔｅｒｒｉｎｇａｂｕｓｅｏｆｏｐｉｏｉｄｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ:ＵＳ７２０１９２０[Ｐ].２００７－０４－１０.[１９]ＭＣＫＥＮＮＡＨＷꎬＭＡＮＮＩＯＮＯＲꎬＯᶄＤＯＮＮＥＬＬＰＥꎬｅｔａｌ.Ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ:ＵＳ８８０８７４１[Ｐ].２０１４－０８－１９. 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阿片类物质使用相关障碍诊断治疗指导原则
发布时间：2017-12-06为规范阿片类物质使用相关障碍的诊断治疗工作，原卫生部于1993 年发布了《阿片类成瘾常用戒毒疗法的指导原则》，并于2009年9月进行了修订，修订后的名称为《阿片类药物依赖诊断治疗指导原则》（以下简称《指导原则》）。
随着《中华人民共和国禁毒法》和《戒毒条例》的实施，以及戒毒医疗技术的不断发展和新的戒毒理念的问世,《指导原则》已经不能满足戒毒医疗工作的需要，为此国家卫生计生委组织专家对《指导原则》进行了修订，修订后更名为《阿片类物质使用相关障碍诊断治疗指导原则》。
修订后的《阿片类物质使用相关障碍诊断治疗指导原则》规范和统一了诊断标准和方法，明确了治疗目的、治疗方法和有效治疗的基本要素，增加了药物维持治疗和防复发治疗干预的内容。
阿片类物质包括天然类如鸦片、从阿片中提取的吗啡生物碱及其人工半合成或合成的衍生物。
常见的阿片类物质有鸦片、吗啡、海洛因、美沙酮、丁丙诺啡、哌替啶和芬太尼等，均具有镇痛、镇静、改变心境（如欣快）、镇咳及呼吸抑制等药理、毒理作用。
反复使用阿片类物质可出现耐受性、依赖综合征、戒断综合征等物质使用相关障碍。
一、临床表现（一）急性中毒症状因单次过量使用阿片类物质所致，主要表现有反应迟钝、意识丧失、呼吸抑制，严重的可导致死亡。
典型的临床“三联征”表现为：昏迷、针尖样瞳孔和呼吸抑制（呼吸节律变慢、深度变浅，严重时可降至2-4次/分钟）。
其它表现有皮肤湿冷、体温降低、紫绀、肺水肿、心律减慢、休克、下颌松弛及舌后坠等。
（二）戒断症状1.戒断综合征症状：指停止或减少使用阿片类物质，或使用阿片受体拮抗剂后出现的一组特殊症状群。
2.急性戒断症状和体征：⑴症状：渴求感、恶心、呕吐、肌肉疼痛、骨关节痛、腹痛、不安、食欲差、疲乏、发冷、发热等；⑵体征：流泪流涕、哈欠、喷嚏、瞳孔扩大、出汗、鸡皮征、血压升高、脉搏和呼吸加快、体温升高、震颤、腹泻、失眠、男性自发泄精、女性出现性兴奋等;⑶精神障碍（例如焦虑、抑郁和睡眠障碍等）。
阿片类药物临床合理使用细则(2023)
阿片类药物临床合理使用细则(2023)癌症疼痛(CanCerPain)是指肿瘤直接引起的疼痛，或是特殊治疗带来的疼痛。
约55%接受积极治疗的肿瘤患者可能会出现疼痛，而晚期肿瘤患者疼痛的发生率超过66%o 阿片类药物是癌症疼痛管理的基础用药，主要用于治疗中重度癌症相关疼痛。
1、强阿片类药物的代表药物和作用受体代表药物有：吗啡、羟考酮、芬太尼、美沙酮、哌替哽等。
临床用药评价公众号：从作用受体分析，羟考酮对内脏痛、神经病理痛、带状疱疹后神经痛有较好的疗效，优于吗啡。
吗啡羟考酮+++ ++ + 芬太尼+++ + + 美沙酮+++ - +++ 哌替咤+ - - 2、阿片受体的作用特点（1）通过对阿片受体配体结合的实验研究，目前共发现五种阿片受体，分别是U 受体、8受体、K 受体、。
受体和£受体；受体 作用 特点μ1μ2 脊髓以上镇痛、镇静、催乳素分滂 呼吸抑制、欣快感、瘙痒、缩瞳、抑制肠挑动、恶心呕吐 镇痛强呼吸抑制、易成瘾 K 脊髓镇痛、呼吸抑制(较P 轻)、缩曜(较μ轻)、镇静 外周镇痛作用，不产生欣快感δ 镇痛、血压下降、欣快感、缩瞳、调控μ受体活性参与吗啡的镇痛 σ 镇痛作用不确定、呼吸兴奋、烦燥不安、幻觉及焦虑 幻觉、烦躁（2）中枢神经系统的阿片受体可分为四种：口、6、K、0。
其中口、3及。
型各又可分为1、2两种亚型，K型可分为3种亚型。
（3）与其他阿片类药物相比，羟考酮对阿片受体的作用特点是：除与吗啡一样对U受体有非常强的作用之外，与其他常用阿片药相比，羟考酮对K受体的亲和力更强，而K受体与内脏痛密切相关。
（4）芬太尼为抑制性神经递质Y-氨基丁酸（GABA）受体激动剂，通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的α2-3亚基蛋白，减少钙离子内流，减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放。
3、阿片类药物之间的剂量换算吗啡IOmg30mg非胃肠道:口服=1:3可待因200mg 非胃肠道:口服=1:1.2吗啡（口服）：可待因（口服）=1:6.5曲马多150mg吗啡（口服）:曲马多（口服）=1:5羟考酮15*20mg吗啡（口服）：羟考酮（口服）=1.5~2:1芬太尼透皮贴剂25μg∕h（透皮吸收）60mg芬太尼贴：吗啡（口服）=4.2mgQ72h:30mgQ12h对乙酰氨基酚*对乙酰氨基酚（口服）：羟考酮（口服）=200:1(1)需要注意NCCN已经取消曲马多和吗啡之间的换算比例，旨在限制弱阿片药物曲马多在癌痛治疗的使用。
广东地区4472例阿片类药物依赖者流行病学调查
ｏ ｔａ ｎ ａ ｇ ｏ ｇ ａｅ ｐ ａｅｄ ｐ ｎ ｅ ｃ ａｉｎ ｓｗｈ ｒ ｏ ｐｔｌ ｅ ｎ Ｇｕ ｎ ｚ ｏ ａ ａｏｉ ｍ ｏｕ ｔｒ ｅｏ ｉ ｕ ｍｏ ｇ Ｇｕ ｎ ｄ ｎ ｒａ ｏ ｉｔ ｅ ｅ ｄ ｎ ｅ ｐ ｔ ｔ ｏ ｗｅｅ ｈ ｓ ｉ ｉ ｄ ｉ ａ ｇｈ ｕ ｓ ｎ ｔｒｕ ｖ ｌｎ ａｙ ｄ ｔｘｆ ｅ ａｚ ｉ
１２ 万 法 ．
与所 有调 查 患 者进 行询 问 交谈 ， 并作 统一 记 录 。
１ ． ３统 计 学 方 法
机 制复 杂 ｌ 社 会 环 境 、 理 、 体 生 理 等 因素 均 极 易 导 致 复 １ ｌ ， 心 躯
发日， 防复 吸难 度很 大 ， 重影 响 社 会稳 定 。为了 了解 广 东 预 严 地 区阿 片类 药物 依赖 者 流行 病 学特 征 ， 好 地开 展 阿 片类 药 更
ｉｉ一般 资料 ． 以《 物滥用监测 登记表》 卷调查为 主 ， 取 ２０～ 药 问 选 ００ ２０ ０ ９年 收 入我 院 自愿戒 毒 中心 住 院 的 ４４ ２例 阿 片类 药 物 ７
职 业 以个 体工 商户 为 主 （ ７ ３４ ２例 ， ７６ ％）文 化 程度 以初 占７ ．４ ； 中为 主 （ ６ ３４ ４例 ， ７ ．６ 。见 表 １ 占 ７４ ％） 。
ｐ ｔ ｎｓｉ Ｇ ａ ｇ ｏ ｇａｅ ｎ ｅ ｅｍａｅ（０５ ％）ｙ ｕ ｇｐｏ ｌ ｇｄｂ ｌ ９ｙ ａｓ（１ ８ ， ｒ ａｅｅ ｔ ｐｅ ｅ ｒ ａｉ ｔ ｎ ｕ ｎ ｄ ｎ ｒａｔ ｄ ｄｔ ｂ ｌ ９ ．２ ， ｏ ｎ ｅ ｐｅａｅ ｅ ｗ ２ ｅｒ ７ ． ％）ｐｉ ｔ ｎｒ ｒｎ ｕｓ ｅ ｅ ｏ ｏ ３ ｖ ｅ
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卫生部、公安部、国家食品药品监督管理局关于印发《滥用阿片类物质成瘾者社区药物维持治疗工作方案》的通知
卫生部、公安部、国家食品药品监督管理局关于印发《滥用阿片类物质成瘾者社区药物维持治疗工作方案》的通知文章属性•【制定机关】公安部,卫生部(已撤销),国家食品药品监督管理局(已撤销) •【公布日期】2006.07.04•【文号】卫疾控发[2006]256号•【施行日期】2006.07.04•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文卫生部、公安部、国家食品药品监督管理局关于印发《滥用阿片类物质成瘾者社区药物维持治疗工作方案》的通知（卫疾控发〔2006〕256号）关于印发《滥用阿片类物质成瘾者社区药物维持治疗工作方案》的通知各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生、公安、食品药品监管（药品监管）厅（局）：海洛因成瘾者社区药物维持治疗试点工作开展二年多来，各试点地区根据《卫生部公安部国家药品监管局关于印发〈海洛因成瘾者社区药物维持治疗试点工作暂行方案〉的通知》（卫疾控发〔2003〕37号，以下简称《暂行方案》）要求，认真组织开展试点工作，取得了积极进展。
根据国务院《艾滋病防治条例》，为推动海洛因成瘾者社区药物维持治疗工作的深入开展，在总结试点工作经验和广泛征求意见的基础上，卫生部、公安部、国家食品药品监督管理局对《暂行方案》做出修订和补充，并商国家发展改革委同意，制订了《滥用阿片类物质成瘾者社区药物维持治疗工作方案》，现印发给你们，请遵照执行。
卫生部公安部国家食品药品监督管理局二○○六年七月四日附件：滥用阿片类物质成瘾者社区药物维持治疗工作方案一、定义滥用阿片类物质成瘾者社区药物维持治疗是指在符合条件的医疗机构中，选用合适的药物，对滥用阿片类物质成瘾者进行长期维持治疗，以减轻他们对阿片类物质的依赖，减少由于滥用阿片类物质成瘾引起的疾病、死亡和引发的违法犯罪，使阿片类物质成瘾者回归社会。
二、目标（一）规范对滥用阿片类物质成瘾者进行社区药物维持治疗的管理和技术措施。
（二）减少阿片类物质滥用，减少艾滋病传播相关危险行为，减少违法犯罪，恢复滥用阿片类物质成瘾者的社会功能。
阿片类药物的药理学现状分析与
非离子化分数 ++ + + ++ ++++ +++
蛋白结合力 ++ +++ +++ ++++ ++++ +++
脂溶性 + ++ ++++ +++++ +++ ++
PKA：50%的药物在溶液中处于离子状态时的PH 值，阿芬太尼PKA6.5，90%的阿芬太尼在PH为 7.4时为非离子状态，非离子状态的药物才能快 速通过细胞膜而发挥作用。
除瑞芬太尼都经肝脏生物转化，吗啡的代谢产物为3-葡 萄糖醛酸吗啡和6-葡萄糖醛酸吗啡，其中6-葡萄糖醛酸 吗啡比吗啡更有效和作用时间更长的阿片受体激动剂， 因其依赖于肾脏排泄—致呼吸抑制 哌替啶的代谢产物--去甲哌替啶—中枢神经兴奋作用， 可引起幻觉、肌阵挛、惊厥大发作 芬太尼、阿芬太尼的终末代谢产物无活性。 虽都经过肝脏代谢，但通过不同的酶，吗啡--糖醛酸化 进行代谢，其余经过P450酶代谢，酶的个体差异相差80 倍，所以给药镇痛效应个体差异很大。 瑞芬太尼生物转化特殊，因其独特的酯类结构而更易经 血和组织中的非特异性酯酶快速水解—无蓄积，作用快速而完全。
阿片类药物的静脉应用
芬太尼<3ug/kgIV，其镇痛作用维持时间为 A 10分钟 B 30分钟 C 2小时 D 4小时 E 6小时
阿片类药物的静脉应用
芬太尼50-100ug/kgIV，其镇痛作用维持时间为 A 10分钟 B 30分钟 C 2小时 D 4小时 E 6小时
强阿片类药物——羟考酮研究进展
强阿片类药物——羟考酮研究进展羟考酮是一种半合成的蒂巴因衍生物，于1916年从蒂巴因派生而来，1917年首次在德国使用。
它属于强阿片类药物，在临床中用于治疗癌痛和慢性非癌性疼痛。
羟考酮具有和吗啡相同的镇痛作用和不良反应，但等效果的口服羟考酮的剂量仅是口服吗啡的一半，由于其使用剂量较低，能够很好的避免毒性，所以是很多重症患者和肾功能不全的患者镇痛的良好选择，为了了解羟考酮的研究进展，我们使用“use of low dose of oxycodone”, “metabolism of oxycodone”, “treatment with opioid analgesia “ “use of oxycodone in different country “为关键词对以下三个科学文献数据库进行信息收集：google,pubmed和high wire，共筛选了25篇文章，其中10篇是描述羟考酮在癌症疼痛中的应用；7篇介绍了阿片类药物的代谢；4篇说明CYP2D6和CYP3A在羟考酮代谢过程中的作用。
羟考酮的药效学和药代动力学相关文章2篇；卡马西平和羟考酮合用治疗三叉神经痛效果研究1篇。
在对以上研究进行解读的基础上，本文对羟考酮的作用机制、药动学、药物相互作用、动物实验、临床应用和药物不良反应等作一综述。
标签：羟考酮；阿片类药物；低剂量；代谢；效能1 简介羟考酮（6 - 脱氧-7，8 -脱氢- 14-羟基- 3- O-甲基- 6- 羟吗啡酮）是一种半合成的蒂巴因衍生物，属于一种强阿片类镇痛药物，于1916年从蒂巴因派生而来，1917年首次在德国使用，至今已有超过80年的使用历史，它具有与吗啡更强的镇痛效果和相似的不良反应，临床中用于治疗癌症和慢性非癌性疼痛[1-3]。
给药后，大部分羟考酮在人体肝脏经CYP3A4代谢为去甲羟考酮,再由CYP2D6代谢为羟吗啡酮，最后进入循环系统并通过尿液排出，所以对于肾损伤、肝功能低下和免疫功能低下的患者应采用低剂量的羟考酮[4]。
阿片类药物性便秘的流行病学及防治特点
n o n v a l v u l a r a t r i a l f i b r i l l a t i o n [J ]．C i r c u l a t i o n ,２０１２,１２６(７):８６０Ｇ８６５．[１９]C AMM A J ,K I R C HH O F P ,L I P G Y ,e ta l ．G u i d e l i n e sf o rt h em a n a g e m e n t o f a t r i a l f i b r i l l a t i o n :t h e t a s kf o r c e f o r t h em a n a ge Ｇm e n tof a t r i a l f i b r i l l a t i o no f t h eE u r o p e a nS o c i e t y o fC a r d i o l og y (E S C )[J ]．E u r o pa c e ,２０１０,１２(１０):１３６０Ｇ１４２０．[２０]R O Y A ,R O E M T ,N E E L Y M L ,e t a l ．I m p a c t o fh u m a nd e v e l o pＧm e n t i n d e xo nt h e p r o ?l ea n do u t c o m e so f p a t i e n t sw i t ha c u t ec o r o n a r y s yn d r o m e [J ]．H e a r t ,２０１５,１０１(４):２７９Ｇ２８６．[２１]R U I Z ＧN O D A RJ M ,MA R I NF ,R O L D A N V ,e t a l ．S h o u l dw e r e c Ｇo m m e n do r a l a n t i c o a g u l a t i o n t h e r a p yi n p a t i e n t sw i t h a t r i a l f i b r i l Ｇl a t i o n u n d e r g o i n g c o r o n a r y a r t e r y s t e n t i n g w i t h a h i g h H A S ＧB L E Db l e e d i n g r i s ks c o r e ?[J ]．C i r cC a r d i o v a s cI n t e r v ,２０１２,５(４):４５９Ｇ４６６．[２２]王冬梅,齐书英．急性冠脉综合征合并心房颤动患者的抗栓治疗策略[J ]．中国循证心血管医学杂志,２０１５,２(１):３Ｇ５．(收稿日期:２０１８Ｇ０７Ｇ１８㊀修回日期:２０１８Ｇ０９Ｇ２２)ә㊀通信作者,E Ｇm a i l :１０３００５１３７０＠q q．c o m . 综㊀㊀述阿片类药物性便秘的流行病学及防治特点李月明综述,龙丽仙ә审校(百色市人民医院等级办,广西５３３０００)㊀㊀[关键词]㊀阿片类药物性便秘;㊀流行病学方法;㊀治疗结果;㊀综述D O I :１０．３９６９/j ．i s s n ．１００９Ｇ５５１９．２０１９．０６．０２４中图法分类号:R ５７４．６文章编号:１００９Ｇ５５１９(２０１９)０６Ｇ０８７３Ｇ０３文献标识码:A㊀㊀早在公元前３０００年,阿片已用于治疗疼痛及腹泻.数千年来,阿片类药物已使广大疼痛患者获益,但是其在给患者镇痛的同时也带来较多的不良反应,包括呼吸抑制㊁恶心㊁呕吐㊁便秘[阿片类药物相关性便秘(O I C )],严重影响了患者的整体治疗效果及生活质量.虽然O I C 被归入功能性便秘,但其具有明确的病因㊁发病机制和治疗特点.１㊀O I C 发生率及其对整体治疗的影响㊀㊀T A K E M O T O 等[１]报道,巴西O I C 发生率为２９．０％.S ØN D E R G A A R D 等[２]研究发现,丹麦非癌症患者O I C 发生率为１５．０％,癌症患者O I C 发生率为３５．０％.英国及美国O I C 发生率为４０．０％[３].奥地利O I C 发生率为１５．０％~９０．０％[４].A B R A M O W I T Z等[５]报道,法国５２０例使用阿片类药物患者的６１．７％发生O I C ,且１６．０％的患者因O I C 而住院.S A N I 等[６]报道,老年人O I C 发生率为８０．０％.O I C 甚至还可导致结肠穿孔[７].阿片类药物止痛治疗过程中频繁发生的O I C 等消化道症状严重影响患者的生活质量及原发病治疗,可导致对原发病治疗的调整,增加医疗费用开支[１Ｇ２],对患者整体康复及医疗管理不利.甚至有学者提出阿片类药物与胃肠运动是 友 还是 敌 的疑问[８].因此,阿片类药物所引起的消化系并发症是２１世纪医疗卫生领域必须面对的问题,应加强对O I C 及阿片类药物引起的胃肠疾病的流行病学㊁病理生理学㊁诊断和治疗的研究探索[９],以提高患者的整体治疗质量及生活质量.２㊀O I C 发病机制㊀㊀阿片类药物的作用是通过阿片受体来实现的,其引起O I C 及其他不良反应.在消化道的平滑肌细胞㊁黏膜细胞㊁血管细胞㊁免疫细胞及肠神经丛(肌间神经丛及黏膜下神经丛)细胞膜上广泛分布着μＧ阿片受体㊁δＧ阿片受体及κＧ阿片受体[１０].阿片受体属于G 蛋白偶联受体,其被激活后偶联到抑制性的G i /G o 蛋白,从而激活或抑制下游蛋白.μＧ阿片受体及δＧ阿片受体偶联抑制腺苷酸环化酶及电压门控钙离子通道和激活钾离子通道,减少神经元活性和神经递质的释放.κＧ阿片受体偶联抑制钙离子通道和神经递质的释放[１１Ｇ１２].神经递质乙酰胆碱㊁P 物质㊁血管活性肠肽㊁神经激肽A ㊁神经肽Y ㊁５Ｇ羟色胺等释放减少,以及抑制性的一氧化氮生产增加,就会抑制胃排空和肠道收缩,增加括约肌张力,抑制肠道推进功能,减少胃肠液分泌,增加肠道吸收水分,从而导致便秘[１１Ｇ１２].３㊀O I C 诊断及鉴别诊断㊀㊀目前,对O I C 的诊断尚无统一标准,其诊断主要基于:(１)目前或最近有阿片类药物使用史,(２)每周自发排便少于３次,(３)至少有２５％的时间存在两个或多个以下症状:紧张,硬或块状大便,大便不尽.评估时要考虑排便频率减少㊁排便困难发展或加重㊁直肠不完全排空感㊁排便费力.此外,O I C 是关于症状而不是病理生理特征的定义,诊断时必须排除可能导致或加重便秘的共病状态,常见的疾病包括慢性特发性便秘㊁梗阻性结肠癌㊁帕金森氏病㊁糖尿病,以及使用抗抑郁药或铁补充剂等药物导致的便秘.要注意,阿片类药物引起的便秘也可发生在治疗急性疼痛时,即为急性O I C .O I C 的具体评估工具有肠功能指数(B F I )㊁便秘患者症状自评量表(P A C ＧS YM )及便秘患３７８ 现代医药卫生２０１９年３月第３５卷第６期㊀JM o dM e dH e a l t h ,M a r c h ２０１９,V o l ．３５,N o ．６者生活质量量表(P A CＧQ O L).４㊀O I C治疗４．１㊀非药物治疗㊀改变生活方式,保持富含纤维素饮食,适当体力活动.但O I C的非药物治疗效果未被证实.４．２㊀药物治疗４．２．１㊀治疗O I C一线药物的优缺点㊀缓泻剂酚酞㊁乳果糖㊁表面活性剂及多库脂(油类)等是治疗O I C的一线药物,口服缓泻剂治疗O I C这类传统方法能广泛开展,因为这类药物易于获得,价格低廉,有一定效果,且患者耐受性好.C O Y N E等[１３]报道,英国O I C 癌症患者中有６５．０％采用缓泻剂治疗,预先使用缓泻剂也能减少便秘[１４].欧洲缓和医疗协会推荐癌症患者预防性或治疗性使用缓泻剂.但随着深入的研究发现,缓泻剂治疗O I C的效果有限,患者使用缓泻剂后还会出现便秘,而且还出现了缓泻剂导致的不良反应.奥地利及法国学者报道,O I C患者使用缓泻剂治疗的效果差[４Ｇ５].荷兰K O O P MA N SＧK L E I N等[１５]报道,４３．０％的患者对标准缓泻剂无反应,缓泻剂不能预防和治疗O I C.C H R I S T E N S E N等[１６]对４１７名使用阿片类药物的患者研究发现,５７．０％的患者发生O I C,其中３９．０％的O I C患者通过服用缓泻剂及减少阿片类药物能缓解便秘,但４８．０％的O I C患者未能通过服用缓泻剂而获得满意效果,且生活质量下降.虽然缓泻剂是治疗O I C的一线药物,但其未能覆盖阿片类药物引起的胃肠疾病,而且还显现出较多的不良作用[１７].对英国１８９名患者研究显示,７３．０％的患者使用渗透性及刺激性缓泻剂后,其中７５．０％出现不良反应,包括胀气㊁腹部饱满感及突然便意,且多发生于４０岁以下患者,约５０．０％的患者的工作及社会活动受到影响,２５．０％的患者因腹痛及(或)便秘而不得不在医院过夜[１８].缓泻剂几乎不能改善O I C症状㊁生活质量[１９].４．２．２㊀氯离子通道激活剂治疗O I C的优缺点㊀氯离子通道激活剂 L u b r i p r o s t o n e能特异性地激活肠道上C I CＧ２氯离子通道,导致氯离子分泌进入肠腔,增加肠液,促进排便.２０１３年,美国食品药品监督管理局批准该药用于治疗O I C,但该药价格昂贵,在国内不易获得.４．２．３㊀选择性５ＧH T４受体激动剂治疗O I C的优缺点㊀普卢卡比利能增强结肠运动,口服２m g该药治疗O I C取得了较好效果,但与该药相关的研究及临床实践不多,且美国不销售及使用该药.４．２．４㊀阿片受体拮抗剂治疗O I C的优缺点㊀阿片受体拮抗剂治疗O I C是阿片受体的靶向治疗.K O O PＧMA N SＧK L E I N等[２０]研究表明,治疗量的羟考酮和纳洛酮能改善O I C患者肠功能及生活质量.对５２例肠内使用纳洛酮及４８例皮下使用甲基纳曲酮的O I C患者的研究表明,两组治疗的有效性及安全性相当[２１].２０１４年９月１６日,新推出的外周阿片受体拮抗剂 可以口服的n a l o x e g o l,推进了O I C及阿片类药物引起的胃肠疾病的治疗[６],对缓泻剂不敏感的O I C患者使用n a l o x e g o l仍然有效,n a l o x e g o l成为治疗O I C的潜在一线药物[２２].不过有研究显示,皮下注射甲基纳曲酮较使用n a l d e m e d i n e㊁n a l o x e g o l㊁a l v iＧm o p a n及口服甲基纳曲酮治疗O I C更有效[２３].但是阿片类药物受体拮抗剂等药物不易于获得,且价格贵.英国对使用n a l o x e g o l的费用Ｇ效益分析显示,与使用安慰剂或缓泻剂相比,使用n a l o x e g o l的花费较高[２４].提示只有在缓泻剂无效的情况下才使用这类二线药物.阿片类药物受体拮抗剂也有较多的不良反应,不推荐肝衰竭患者使用n a l o x e g o l,而肾功能不全者要减量使用.另外,纳洛酮及n a l b u p h i n e还通过血脑屏障拮抗阿片在中枢神经系统的镇痛作用,这种拮抗作用可以引起阿片戒断症状.４．２．５㊀中医中药治疗O I C的特点及最新研究㊀中医中药对便秘的诊治具有悠久的历史,具有更丰富的实践经验,且临床效果明显,治疗药物及设备易于获得,价格低廉,不良反应少,耐受性好,治疗方法易于推广使用.针对O I C的治疗,中医中药学界已开展了临床研究及实践.(１)口服中药治疗O I C.C H E N等[２５]对国内５３家医学中心４０６例O I C患者研究表明,中药汤剂较酚酞能更好地改善便秘情况及生活质量(９３．５％v s．８６．４％),且中药安全,也不影响阿片类药物的止痛效果.(２)中药穴位敷贴治疗O I C.邓海燕等[２６]采用神阙穴贴敷中药治疗O I C,在促进排便方面,２４h内起效５６．４％,４８h内共起效７６．９％,对照组分别为５．１％及１０．３％.(３)针灸穴位治疗O I C. Z HU等[２７]对１９８例O I C患者进行研究,其中观察组９８例患者的天枢穴位及中脘穴位采用经皮干扰电刺激,与对照组１００例患者比较,治疗４周后,观察组O I C患者的便秘情况及生活质量得到明显改善.(４)热敏灸穴位治疗便秘及改善胃肠动力情况.热敏灸是江西中医学院陈日新教授总结提出的新的艾灸方法,目前已广泛应用于临床,并取得了很好的治疗效果.热敏灸治阿片类药物引起的便秘也初步取得了较好的结果[２８].综上所述,O I C发生率高,增加了患者治疗费用,其是阿片类药物使用过程中严重影响患者整体治疗效果及生活质量的不良反应.目前,O I C的治疗已经取得了较大进展,特别是外周μＧ受体拮抗剂的开发和利用,使其治疗发生了质的变化.但是,这些单一治疗方法有一定的局限性和不良反应,以及费用Ｇ效益等问题,仍须待进一步解决.对于难治性O I C,需采用４７８ 现代医药卫生２０１９年３月第３５卷第６期㊀JM o dM e dH e a l t h,M a r c h２０１９,V o l．３５,N o．６多种方法综合处理.因此,已有研究提出要采用不同机制联合治疗O I C,以提高治疗效果.饮食治疗等非药物治疗与缓泻剂或阿片受体拮抗剂联合㊁中医中药与西药联合㊁中医内治与中医外治联合等治疗方法,期待进行更深入的研究,以达到更大治疗效果.此外,多学科专家协商一致明确指出,在阿片类药物治疗开始就要预防O I C的发生,尤其是高龄(大于７０岁)㊁女性㊁使用其他药物(非甾体类抗炎药㊁芬太尼)㊁身体活动少的患者更要积极预防[２９].关于O I C产生经济负担的研究还指出,O I C患者增加住院时间和医疗开支,应对O I C疗效开展更多的研究以减少经济负担.参考文献[１]T A K E M O T O M L,F E R N A N D E SR A,A L M E I D A G R,e t a l．H e a l t h c a r e r e s o u r c e u s e a n d c o s t s i n o p i o i dＧt r e a t e d p a t i e n t sw i t h a n dw i t h o u t c o n s t i p a t i o n i nB r a z i l[J]．V a l u eH e a l t h,２０１１,１４(５S u p p l１):S７８Ｇ８１．[２]SØN D E R G A A R DJ,C H R I S T E N S E N H N,I B S E N R,e t a l．H e a l t hＧc a r e r e s o u r c e u s e a n d c o s t s o f o p i o i dＧi n d u c e d c o n s t i p a t i o na m o n g n o nＧc a n c e r a n dc a n c e r p a t i e n t so no p i o i dt h e r a p y:an a t i o n w i d er e g i s t e rＧb a s e dc o h o r t s t ud y i nDe n m a r k[J]．S c a n d J P a i n,２０１７,１５:８３Ｇ９０．[３]P R I C HA R D D,N O R T O N C,B HA R U C H A A E．M a n a g e m e n tof o p i o i dＧi n d u c e d c o n s t i p a t i o n[J]．B r JN u r s,２０１６,２５(１０):S４Ｇ５．[４]H O L Z E RP．N o nＧa n a lg e s i c e f f e c t s o f o p i o i d s:m a n a g e m e n t o f o p iＧo i dＧi n d u c e d c o n s t i p a t i o n b y p e r i ph e r a l o pi o i d r e c e p t o r a n t a g o n i s t s: p r e v e n t i o no rw i t h d r a w a l?[J]．C u r rP h a r m D e s,２０１２,１８(３７):６０１０Ｇ６０２０．[５]A B R A M O W I T ZL,B?Z I A U DN,L A B R E Z EL,e t a l．P r e v a l e n c e a n d i m p a c t o f c o n s t i p a t i o na n db o w e l d y s f u n c t i o n i n d u c e db y s t r o n g o p iＧo i d s:a c r o s sＧs e c t i o n a l s u r v e y o f５２０p a t i e n t sw i t h c a n c e r p a i n:D Y O NＧI S O S s t u d y[J]．JM e dE c o n,２０１３,１６(１２):１４２３Ｇ１４３３．[６]S A N IH,M A H A N R J．T r e a t i n g o p i o i dＧi n d u c e dc o n s t i p a t i o n i no l d e r a d u l t s:n e wo p t i o n s[J]．C o n s u l t P h a r m,２０１５,３０(１０):６１２Ｇ６１５．[７]D A V I E SA,W E B B E R K．S t e r c o r a l p e r f o r a t i o no f t h e c o l o n:a p oＧt e n t i a l l y f a t a lc o m p l i c a t i o no fo p i o i dＧi n d u c e dc o n s t i p a t i o n[J]．J P a i nS y m p t o m M a n a g e,２０１５,５０(２):２６０Ｇ２６２．[８]L E E A A,HA S L E R W L．O p i o i d sa n d G Im o t i l i t yＧf r i e n do r f o e?[J]．C u r rT r e a tO p t i o n sG a s t r o e n t e r o l,２０１６,１４(４):４７８Ｇ４９４．[９]D O R NS,L E M B O A,C R E M O N I N IF．O p i o i dＧi n d u c e db o w e l d y sＧf u n c t i o n:e p i d e m i o l o g y,p a t h o p h y s i o l o g y,d i a g n o s i s,a n d i n i t i a l t h e r a p e u t i c a p p r o a c h[J]．A mJG a s t r o e n t e r o lS u p p l,２０１４,２(１):３１Ｇ３７．[１０]G A L L I G A NJ J,A K B A R A L IH I．M o l e c u l a r p h y s i o l o g y o f e n t e r i c o p i o i dr e c e p t o r s[J]．A m J G a s t r o e n t e r o lS u p p l,２０１４,２(１):１７Ｇ２１．[１１]G A L L I G A NJ J,S T E R N I N IC．I n s i g h t s i n t o t h e r o l e o f o p i o i d r eＧc e p t o r s i n t h eG I t r a c t:e x p e r i m e n t a l e v i d e n c e a n d t h e r a p e u t i c r e lＧe v a n c e[J]．H a n d bE x p P h a r m a c o l,２０１７,２３９:３６３Ｇ３７８．[１２]N E L S O N A D,C AM I L L E R I M．O p i o i dＧi n d u c e dc o n s t i p a t i o n:a dＧv a n c e s a n dc l i n i c a l g u i d a n c e[J]．T h e rA d vC h r o n i cD i s,２０１６,７(２):１２１Ｇ１３４．[１３]C O Y N E K S,S E X T O N C,L O C A S A L E R T,e t a l．O p i o i dＧi n d u c e dc o n s t i p a t i o na m o n g ac o n v e n i e n c e s a m p l eo f p a t i e n t sw i t hc a n c e rp a i n[J]．F r o n tO n c o l,２０１６,８(６):１３１．[１４]I S H I H A R A M,I K E S U E H,MA T S U N A G A H,e t a l．A m u l t iＧi nＧs t i t u t i o n a ls t u d y a n a l y z i n g e f f e c to f p r o p h y l a c t i c m e d i c a t i o nf o rp r e v e n t i o no f o p i o i dＧi n d u c e d g a s t r o i n t e s t i n a l d y s f u n c t i o n[J]．C l i n JP a i n,２０１２,２８(５):３７３Ｇ３８１．[１５]K O O P M A N SＧK L E I NG,W A G E M A N S M F,W A R T E N B E R G H C,e ta l．T h e e f f i c a c y o f s t a n d a r d l a x a t i v eu s e f o r t h e p r e v e n t i o na n d t r e a tＧm e n to fo p i o i di n d u c e dc o n s t i p a t i o nd u r i n g o x y c o d o n eu s e:as m a l lD u t c h o b s e r v a t i o n a l p i l o t s t u d y[J]．E x p e r tR e vG a s t r o e n t e r o lH e p aＧt o l,２０１６,１０(４):５４７Ｇ５５３．[１６]C H R I S T E N S E N H N,O L S S O N U,F R OMJ,e t a l．O p i o i dＧi n d u c e dc o n s t i p a t i o n,u s e o f l a x a t i v e s,a nd he a l t hＧr e l a t e d q u a l i t y of l i f e[J]．S c a n d JP a i 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i p a t i o n i n p a t i e n t sw i t h s e v e r e p a i n c o m p a r e dt o p r e v i o u sa n a l g e s i ct r e a t m e n t[J]．C u r r M e d R e s O p i n,２０１７,３３(１２):２２１７Ｇ２２２７．[２１]M E R C H A NC,A L T S HU L E RD,P A P A D O P O U L O S J．M e t h y l nＧa l t r e x o n ev e r s u sn a l o x o n ef o ro p i o i dＧi n d u c e dc o n s t i p a t i o ni nt h em e d i c a l i n t e n s i v e c a r eu n i t[J]．A n nP h a r m a c o t h e r,２０１７,５１(３):２０３Ｇ２０８．[２２]C O R S E T T IM,T A C KJ．N a l o x e g o l:t h e f i r s t o r a l l y a d m i n i s t e r e d, p e r i p h e r a l l y a c t i n g,m uo p i o i dr e c e p t o ra n t a g o n i s t,a p p r o v e df o r t h et r e a t m e n to fo p i o i dＧi n d u c e dc o n s t i p a t i o n[J]．D r u g s T o d a y(B a r c),２０１５,５１(８):４７９Ｇ４８９．[２３]S R I D HA R A N K,S I V A R AMA K R I S H A N G．D r u g s f o r t r e a t i n g o p i o i dＧi n d u c e dc o n s t i p a t i o n:a m i x e d t r e a t m e n tc o m p a r i s o n n e tＧw o r km e t aＧa n a l y s i so fr a n d o m i z e dc o n t r o l l e dc l i n i c a lr i a l s[J]．J P a i nS y m p t o m M a n a g e,２０１８,５５(２):４６８Ｇ４７９．[２４]L AW S O NR,R Y A NJ,K I N GF,e t a l．C o s t e f f e c t i v e n e s s o f n a l o xＧe g o lf o r o p i o i dＧi n d u c e dc o n s t i p a t i o n i nt h eU K[J]．P h a r m a c o e c oＧn o m i c s,２０１７,３５(２):２２５Ｇ２３５．[２５]C H E NC M,L I NL Z,Z H A N GE X．S t a n d a r d i z e d t r e a t m e n t o f C h iＧn e s em e d i c i n ed e c o c t i o nf o rc a n c e r p a i n p a t i e n t s w i t ho p i o i dＧi nＧd u ce dc o n s t i p a t i o n:a m u l t iＧc e n t e r p r o s p e c t i v er a n d o m i z e d c o nＧt r o l l e d s t u d y[J]．C h i nJ I n t e g rM e d,２０１４,２０(７):４９６Ｇ５０２．[２６]邓海燕,陈信义,刘丹,等．中药穴位贴敷神阙穴治疗阿片类药物所致便秘的临床观察[J]．中国医刊,２０１６;５１(７):１１０Ｇ１１２．[２７]Z HU H D,G O N G Z,HU B W,e ta l．T h eef f i c a c y a n ds a f e t y o f t r a n s c u t a n e o u s a c u p o i n ti n t e r f e r e n t i a l c u r r e n t s t i m u l a t i o n f o rc a n c e r p a i n p a t i e n t sw i t ho p i o i dＧi nd u ce dc o n s t i p a t i o n:a p r o s p e cＧt i v e r a n d o m i z e d c o n t r o l l e d s t u d y[J]．I n t e g r C a n c e rT h e r,２０１７,１７(２):４３７Ｇ４４３．[２８]周海平．热敏灸治疗阿片类药物相关性便秘的临床研究[D]．广州:广州中医药大学,２０１６．[２９]C AM I L L E R IM,D R O S S MA N D A,B E C K E R G,e t a l．E m e r g i n g t r e a t m e n t s i nn e u r o g a s t r o e n t e r o l o g y:a m u l t i d i s c i p l i n a r y w o r k i n gg r o u p c o n s e n s u ss t a t e m e n to n o p i o i dＧi n d u c e dc o n s t i p a t i o n[J]．N e u r o g a s t r o e n t e r o lM o t i l,２０１４,２６(１０):１３８６Ｇ１３９５．(收稿日期:２０１８Ｇ０７Ｇ１２㊀修回日期:２０１８Ｇ０９Ｇ２６)５７８现代医药卫生２０１９年３月第３５卷第６期㊀JM o dM e dH e a l t h,M a r c h２０１９,V o l．３５,N o．６。
阿片类药物危机
阿片类药物危机作者：谢沛洁来源：《科学与财富》2019年第11期关键词：但因素差异性检验；分布规律；灰色预测；主成分分析；多元线性回归分析针对问题一，想要确定合成阿片类药物的传播规律，无非就是确定药量随空间和时间变化的增长规律，理想情况下，我们需要准确的知道各州甚至各县不同年份的阿片类药物的数量-时间尺度，以及个各州甚至各县的相对位置-空间尺度。
在时间尺度上，对五个州合成阿片类药物的增长趋势进行观察，并对个州每一年逐一进行单因素差异性检验，发现OH州和ky州随年份的增长，差异性逐渐怎大，我们即可将范围缩小到OH州和KY州的县中，在通过时间序列模型，对其药量有短时间内大程度变化的县进行锁定分析，确定最早发生阿片类药物的地方是OH州的OC县；在空间尺度上，根据NFLIS提供的数据，但我们并不能得到各个县的相对位置，经过查阅资料和思考，我们发现，毒品的传播并不太依赖于空间概念上距离，他的传播更依赖于人口素质，社会治安等一系列复杂的因素，于是我们定义了一个抽象的概念-相对传播距离，其反应一种毒品传播泛滥在某个城市的难易程度，其跟一些隐含而复杂的社会因素成一定的函数关系，在第一问，我们并不深入讨论相对传播距离的影响因素，而仅仅简化的根据毒品检测量的多少对461个县进行排名，概括地了解毒品在州之间的分布规律，用排名的序列抽象地代表相对传播距离，并根据时间序列（专有名词），计算出其分布规律的变化规律，我们发现其分布规律大致成Y=AX^B+C的形式，并通过最小二乘法对其进行拟合，置信度r^2可达0.95，我们通过对每年的分布规律的拟合确定每年的分布律的参数，我们通过G（1，1）灰色预测模型（专有名词）对参数进行预测，以达到对毒品在各县分布的预测，即达到对传播规律进行描述的目的。
在分析过程中，我们对并对药片进行K-MEANS聚类分析，找出较为代表性的药品海洛因和 Oxy 的分布規律作为毒品泛滥程度的依据，根据灰色预测模型通过matlb 进行仿真，得到7年内美国政府不采取措施抑制该毒品的传播模式，海洛因和Oxy 中高含量的县将达1/3，这将是十分危险的。