ICH毒代动力学指导原则:毒性研究中全身暴露量的评价
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人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)文件目录ICH官方主页以《ICH 药品注册的国际要求》一书为参考,花费了点时间,对人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)指导原则的目录进行了整理,这样有需要的话,去ICH网站上查询也就简便得多了。
一、ICH.质量部分稳定性1.Q1A(R2)新原料药和制剂的稳定性试验2.Q1B新原料药和制剂的光稳定性试验3.Q1C新剂型的稳定性试验分析方法的验证4.Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法5.Q1E稳定性数据的评价6.Q1F气候带Ⅲ和Ⅳ注册用稳定性数据分析方法的验证7.Q2A分析方法验证的术语8.Q2B分析方法的论证:方法学杂质9.Q3A(R)新原料药中的杂质10.Q3B(R)新制剂中的杂质11.Q3C杂质:残留溶剂的指导原则12.Q3C(M)杂质:残留溶剂(修订)N-甲基吡咯烷酮(NMP)的日允许接触剂量(PDE)13.Q3C(M)杂质:残留溶剂(修订)四氢呋喃的日允许接触剂量(PDE)药典14.Q4药典15.Q4A药典的协调16.Q4B药典可互换性的法规认同生物技术产品的质量17.Q5A生物技术产品的病毒安全性评价18.Q5B对用于生产rDNA来源蛋白质产品的细胞的表达构建体分析(遗传稳定性)19.Q5C生物技术/生物制品质量:生物技术/生物制品稳定性试验20.Q5D用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定21.Q5E生产工艺变更后生物技术产品/生物制品的可比性质量标准22.Q6A规范:新原料药和新制剂的测试方法和认可标准:化学物质23.Q6B规范:生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准良好的生产质量管理规范(GMP)24.Q7A药物活性成分的GMP指南药物开发25.Q8药物开发风险管理26.Q9质量风险管理二、ICH.安全性部分致癌试验1.S1A药物致癌试验的必要性2.S1B药物致癌试验3.S1C药物致癌试验的剂量选择4.S1C’ 药物致癌试验的剂量选择的附件:补充剂量限度和有关注释遗传毒性5.S2A药物审评遗传毒性试验的特殊性指导原则6.S2B遗传毒性:药物遗传毒性试验标准组合药代7.S3A毒代动力学指导原则:毒性研究中全身暴露的评价8.S3B药代动力学:重复给药的组织分布研究指导原则慢性毒性9.S4动物慢性毒性试验的周期(啮齿类和非啮齿类)生殖毒性10.S5A药品的生殖毒性检测11.S5B雄性生育力毒性其他12.S6生物技术药品的临床前安全性试验13.S7A人类药品的安全性药理研究14.S7B人用药延迟心室复极化(QT间期延长)潜在作用的非临床评价指导原则15.S8人类药品的免疫毒性研究三、ICH.临床部分1.E1评价临床安全性的给药方案2.E2A加速报告的定义和标准3.E2B/M个体病例安全性报告传递的数据要素4.E2C上市药品定期安全性更新报告5.E2D批准后安全性数据管理:快速报告的定义和标准6.E2E药物警戒计划7.E2B传送不良反应报告的资料要求8.E3临床研究报告的结构与内容9.E4新药注册所需量效关系的资料10.E5对国外临床研究资料的种族因素的可接受性11.E6药品临床研究规范(GCP)统一的指导原则12.E7老年人群的临床研究13.E8临床研究总则14.E9统计原则15.E10对照组的选择16.E11儿童人群的临床研究17.E12按治疗分类的各类药物临床评价18.E14非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在心律失常作用的临床评价四、ICH.综合部分1.M1医学术语MedDRA2.M2注册资料传递所需的电子代码3.M3与临床研究有关的临床前研究的时间安排4.M4 CTD(common technical document)(包括CTD、CTD-Q、CTD-S、CTD-E和eCTD)5.药品词汇的数据要素和标准ICH的论题主要分为四类,因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的编码分类:1. “Q”类论题:Q代表QUALITY,指那些与化工和医药,质量保证方面的相关的论题。
ICH指导原则全套
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ICH指导原则全套ICH(国际药品监管合作组织)指导原则是由国际药品监管合作组织所制定的药品研发、注册、质量控制和监管等各个环节的国际标准和指导方针。
下面将介绍ICH指导原则的全套内容。
1.ICHQ1系列:研发品质指南这一系列指南包括ICHQ1A(稳定性研究),ICHQ1B(光敏试验),ICHQ1C(溶出度比较),ICHQ1D(寿命评估)和ICHQ1E(接触毒性研究)。
这些指南规定了药品稳定性研究、光敏试验、溶出度比较、寿命评估和接触毒性研究的要求,以确保药物品质和安全性。
2.ICHQ2系列:分析品质指导原则这一系列指南包括ICHQ2A(验证方法学),ICHQ2B(验证灵敏性),ICHQ2C(验证杂质检测),ICHQ2D(验证微量杂质),ICHQ2E(验证检测限)和ICHQ2F(验证稳定性指标)。
这些指南规定了分析方法验证的要求,确保药品分析结果准确、可靠。
3.ICHQ3系列:质量控制和批评信息这一系列指南包括ICHQ3A(杂质:无机杂质评价),ICHQ3B(杂质:有机杂质评价),ICHQ3C(杂质:残留溶剂评价),ICHQ3D(杂质:元素杂质评价)和ICHQ3E(杂质:基因毒性评价)。
这些指南规定了药品质量控制和批评信息的要求,确保药品的纯度和质量。
4.ICHQ4系列:生物药品质量评估这一系列指南包括ICHQ4A(生物产品的稳定性评估),ICHQ4B(生物产品的免疫学评估),ICHQ4C(生物产品的微生物评估)和ICHQ4D(生物产品的外观评估)。
这些指南规定了生物药品质量评估的要求,确保生物药品的安全性和有效性。
5.ICHQ5系列:生物药品质量控制这一系列指南包括ICHQ5A(质量特性评估),ICHQ5B(微观流体的评估),ICHQ5C(产品一致性评估)和ICHQ5D(生物类似物评估)。
这些指南规定了生物药品质量控制的要求,确保生物药品的一致性和可靠性。
6.ICHQ6系列:生物相容性这一系列指南包括ICHQ6A(生物相容性的基础)、ICHQ6B(生物相容性试验:细胞相关试验)、ICHQ6C(生物相容性试验:灌注试验)和ICHQ6D(生物相容性试验:局部组织毒性试验)。
ICH关于遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则--人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(三)
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发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH关于遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则--ICHS2(R1)人用药物遗传标题毒性试验和结果分析指导原则介绍(三)作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华遗传毒性试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定,一般被认为是可遗传效应的基础,并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一(这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用)。
染色体数目的改变还与肿瘤发生有关和可提示生殖细胞发生非整倍体的潜在性。
在检测这些类别损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在人类致癌剂和/或致突变剂。
由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系,而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系,故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是,因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关,所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注;此外,这些试验的结果可能还有助于致癌性试验分析。
遗传毒性研究在药物研发中处于比较的重要位置,尤其是在药物筛选阶段,在很大程度上遗传毒性试验结果将影响到药物开发的进程。
但是遗传毒性的假阳性和假阴性结果难以避免,尤其是近年来体外哺乳动物细胞试验系统阳性结果(该结果与人用危险不相关)过高的问题已引起的广泛关注。
因此对结果进行综合分析尤为重要。
FDA于2006年出台了推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则(Guidance for industy and review staff: Recommended approaches to integrationof genetic toxicology study results),对遗传毒性试验出现阳性结果如何评价和处理进行了讨论。
现介绍ICH S2(R1)中的遗传毒性结果评价和追加试验策略。
对比试验已明确显示,在预测药物对啮齿类动物致癌性时每种体外检测系统均可产生假阴性和假阳性结果。
ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(二)
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发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性标题试验和结果分析指导原则介绍(二)作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华前文已介绍了ICH关于遗传毒性标准试验组合的要求,以下介绍ICHS2(R1)Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use(人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则)中关于体外、体内试验的建议。
一、对体外试验的建议1、试验重复和分析实验结果的重现性是涉及新方法或意外发现的研究的基本组成部分。
但是,用标准的、已广泛应用的遗传毒性试验进行常规试验时往往不需要完全重复。
这些试验都经过很好的充分验证且有有效的内部控制,对明确的阳性或阴性结果试验通常不需要重复。
理想状态是可明确宣称试验结果是明确的阳性或明确的阴性。
但是,试验结果有时达不到阳性或阴性称谓的预先设定的标准,因此被定为“可疑”。
统计学方法的应用有助于数据分析;但是,充足的生物学分析是至关重要的。
可疑试验的重复可致(i) 一个明确的阳性结果,因此作为整体阳性结果;(ii) 一个阴性结果,所以结果不需要重复和总体结果为阴性;或(iii)另一个可疑的结果,最后结论仍维持可疑。
2、对细菌突变试验的推荐方案OECE指导原则(1997)和IWGT报告(Gatehouse et al, 1994) 给出了对方案的建议。
2.1 高剂量水平的选择最高剂量水平当不受溶解度或细胞毒性限制时,推荐最高浓度为5000µg/皿。
溶解度的限制对于细菌培养,如果沉淀不干扰评分应对沉淀量进行评分,毒性不限制,最高剂量不超过5000µg/皿。
有证据表明在用细菌遗传毒性试验检测某些受试物时,在不溶解的浓度范围内也能检测出剂量相关性的遗传毒性。
ICHQSEM指导原则有哪些?马上给您列出来
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ICHQSEM指导原则有哪些?马上给您列出来一、总目录类别主要内容ICH指导原则数量Quality Guidelines 质量指导原则化工、医药、质量保证相关指导原则44Safety Guidelines 安全性指导原则实验室动物实验等临床前研究相关指导原则16Efficacy Guidelines有效性指导原则人类临床研究相关指导原则30Multidisciplinary Guidelines多学科指导原则内容交叉涉及以上三个分类,不可单独划入任何一类的指导原则59总数149二、分目录2.1质量(Quality Guidelines)编号英文题目中文译文发布时间Q1 Stability/稳定性Q1A(R2): Stability Testing ofNew Drug Substances andProductsQ1A(R2):新型原料药和药品的稳定性测试2003.2.6Q1B: Stability Testing:Photostability Testing of NewDrug Substances and ProductsQ1B: 稳定性测试: 新型原料药和药品的光稳定性测试1996.11.6Q1C: Stability Testing for NewDosage FormsQ1C:新剂型的稳定性1996.11.6测试Q1D: Bracketing and MatrixingDesigns for Stability Testingof New Drug Substances andProductsQ1D :新型原料药和药品稳定性测试的交叉和矩阵设计 2002.2.7Q1E: Evaluation for StabilityDataQ1E :稳定性数据的评价2003.2.6Q1F: Stabilitiy Guidelines_WHO Q1F :WHO 稳定性指导原则2009Q2 Analytical Validation/分析方法验证 Q2(R1): Validation of Analytical Procedures Text and Methodology Q2(R1): 分析过程和方法的确证2005.11 Q3A - Q3DImpurities/杂质Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances Q3A(R2): 新型原料药中的杂质问题 2006.10.25Q3B(R2): Impurities in New DrugProductsQ3B(R2): 新型药品中的杂质问题2006.6.2Q3C(R6): Impurities Guideline for Residual Solvents Q3C(R6):杂质:残留溶剂的指导原则2016.10.20Q3D: Guideline for Elemental Impurities Q3D :元素杂质的指导原则2014.12.16Q4 - Q4BPharmacopoeias/药典 Q4B: Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions Q4B :ICH 区域所用药典文本的评价和建议2007.11.1Q4B Frequently Asked Questions Q4B :常见问题与解答2012.4.26Q4B Annex 1 (R1): Residue onIgnition/Sulphated Ash General ChapterQ4B 附录1(R1): 关于灼烧残渣/灰分 常规篇2010.9.27Q4B Annex 2 (R1): Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter Q4B 附录2(R1): 关于注射剂可提取容量测试2010.9.27常规篇Q4B Annex 3 (R1): Test for Particulate Contamination: Sub-Visible Particles General Chapter Q4B 附录3(R1): 关于颗粒污染物测试:不溶性微粒 常规篇2010.9.27Q4B Annex 4A (R1):Microbiological Examination ofNon-SterileProducts: MicrobialEnumeration Tests GeneralChapterQ4B 附录4A(R1):非无菌药品的微生物检查:微生物计数试验 常规篇2010.9.27Q4B Annex 4B (R1):Microbiological Examination ofNon-Sterile Products Tests for Specified Micro-OrganismsGeneral ChapterQ4B 附录4B(R1): 非无菌产品的微生物检查—特定微生物 常规篇 2010.9.27Q4B Annex 4C (R1):Microbiological Examination ofNon-SterileProducts: AcceptanceCriteria for PharmaceuticalPreparations and Substancesfor Pharmaceutical UseGeneral ChapterQ4B 附录4C(R1): 非无菌产品的微生物检查:药物制备以及药物使用物质的接受标准 常规篇2010.9.27Q4B Annex 5 (R1):Disintegration Test General ChapterQ4B 附录5(R1):崩解试验 常规篇2010.9.27Q4B Annex 6 Uniformity of Dosage Units General Chapter Q4B 附录6: 统一剂量单位常规篇2013.11.13Q4B Annex 7 (R2): Dissolution Test General Chapter Q4B 附录7(R2): 溶出试验 常规篇2010.11.11Q4B Annex 8 (R1): Sterility Test General Chapter Q4B 附录8(R1): 无菌2010.9.27试验 常规篇Q4B Annex 9 (R1): Tablet Friability General Chapter Q4B 附录9(R1): 片剂易碎性 常规篇2010.9.27Q4B Annex 10 (R1):Polyacrylamide GelElectrophoresis GeneralChapterQ4B 附录10(R1): 聚丙烯酰胺凝胶电泳 常规篇2010.9.27Q4B Annex 11: Capillary Electrophoresis General Chapter Q4B 附录11:毛细管电泳 常规篇2010.6.9 Q4B Annex 12: AnalyticalSieving General ChapterQ4B 附录12:分析筛选 常规篇 2010.6.9Q4B Annex 13: Bulk Density andTapped Density of Powders General ChapterQ4B 附录13:粉末的堆密度和振实密度 2012.6.7Q4B Annex 14: BacterialEndotoxins Test GeneralChapterQ4B 附录14:细菌内毒素试验 常规篇2012.10.18Q5A - Q5E Quality of Biotechnological Products/生物技术产品质量 Q5A(R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin Q5A(R1):人或者动物细胞系来源的生物技术产品的病毒安全性评估 1999.9.23Q5B: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products Q5B: 关于重组DNA 来源的蛋白质产品生产所用的细胞中表达构建的分析1995.11.30 Q5C: Stability Testing ofBiotechnological/BiologicalProductsQ5C: 生物技术/生物产品的稳定性试验1995.11.3Q5D:Derivationand Q 5D: 用于生1997.7.16Characterisation of Cell Substrates Used for Production of BiotechnologicalBiological Products 产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of BiotechnologicalBiological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process Q5E: 基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性2004.11.18 Q6A- Q6BSpecifications/规格 Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances Q6A: 质量规格:新原料药和药品的检验程序和可接收标准:化学物质 1999.10.6 Q6B: Specifications: TestProcedures and AcceptanceCriteria for Biotechnological/Biological ProductsQ6B: 质量规格:生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准1999.3.10Q7 GoodManufacturingPractice/GMP Q7: Good ManufacturingPractice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Q7: 原料药GMP 指南 2000.11.1Q7 Questions and Answers Q7 问答部分2015.6.10Q8 Pharmaceutica l Development/药物研发 Q8(R2): Pharmaceutical DevelopmentQ8(R2): 药物研发 2009.8Q8, Q9 and Q10 Questions & Answers (R4) Q8/Q9/Q10问答部分(R4)2010.11.11Q9 Quality RiskManagement/质量风险管理Q9: Quality Risk ManagementQ9: 质量风险管理 2005.11.09Q10 Pharmaceutical Quality System/药物质量体系Q10: Pharmaceutical Quality System Q10: 药物质量体系2008.6.4Q11 Development and Manufacture of Drug Substances/化Q11: Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Q11:化学药品的研发与生产(化2012.5.1学药品的研发与生产 Biotechnological/BiologicalEntities)学实体以及生物科技/生物制品)Q11:Questions and AnswersQ11:问答部分 2016.10.132.2安全性(Safety Guidelines)编号英文题目 中文译文 发布时间S1A - S1C Carcinogenicity Studies/致癌性研究S1A: Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals S1A: 药物致癌性的研究需求 1995.11.29 S1B: Testing forCarcinogenicity of PharmaceuticalsS1B: 药物致癌性测试1997.7.16S1C(R2): Dose Selectionfor Carcinogenicity Studies of PharmaceuticalsS1C(R2): 药物致癌性研究的剂量选择2008.3.11S2 GenotoxicityStudies/基因毒性研究S2(R1): Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use S2(R1): 关于人用药基因毒性试验和数据解读的指导原则2011.11.9S3A - S3BToxicokinetics andPharmacokinetics/毒代动力学和药代动力学S3A: Note for Guidance onToxicokinetics: TheAssessment of Systemic Exposure inToxicity StudiesS3A :毒理动力学指导原则说明:毒性研究中系统性暴露的评价1994.10.27S3A Implementation Working Group Questions and Answers S3A 实施工作组问答:毒代动力学指导原则说明:毒性研究中的全身暴露量评价集中于微量采样(中文版:征求意见稿)2016.1.19 S3B: Pharmacokinetics Guidance for Repeated Dose S3B :关于重复剂量组织1994.10.27TissueDistribution Studies分布研究的药代动力学指导原则 S4 ToxicityTesting/毒性试验S4: Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non Rodent Toxicity Testing) S4:动物慢性毒性试验的持续时间(啮齿动物和非啮齿动物毒性试验)1998.9.2S5 Reproductive Toxicology/生殖毒性 S5(R2):Detection ofToxicity to Reproductionfor Medicinal Products &Toxicity to Male FertilityS5(R2): 检测药品的生殖毒性以及对雄性生殖能力的毒性 2000.11S6 Biotechnological Products/生物技术产品 S6(R1): Preclinical SafetyEvaluation ofBiotechnology-Derived PharmaceuticalsS6(R1): 生物科技来源药品的临床前安全性评价2011.6.12S7A - S7B Pharmacology Studies/药理学研究 S7A: SAFETY PHARMACOLOGY STUDIES FOR HUMAN PHARMACEUTICALS S7A :人用药的安全性药理学研究 2000.11.8 S7B: The Non-ClinicalEvaluation of thePotential forDelayed Ventricular Repolarization (QTInterval Prolongation) byHuman PharmaceuticalsS7B :人用药延迟心室复极化(QT 间期延长)潜力的非临床评价2005.5.12S8 Immunotoxicology Studies 免疫毒理学研究 S8: Immunotoxicity Studiesfor Human PharmaceuticalsS8:人用药免疫毒性研究2005.9.15S9 NonclinicalEvaluation forAnticancerPharmaceuticals/抗癌药物的非临床评价S9: Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals S9:抗癌药物的非临床评价2009.10.29S9 Implementation Working Group Questions and Answers S9 实施工作组问答部分2016.6.8S10 Photosafety Evaluation/光安全性评价 S10: Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals S10:药物的光安全性评价2013.11.132.3有效性(Efficacy Guidelines)编号英文题目中文译文发布时间E1 Clinical Safety for Drugs used in Long-Term Treatment/长期使用的药物的临床安全性 E1: The extent of PopulationExposure to Assess ClinicalSafety for Drugs Intended for Long-term Treatment of Non-life-threateningConditionsE1: 用于评估长期治疗非危及生命性疾病的药物临床安全性的人群暴露程度1994.10.27E2A - E2FPharmacovigilance/药物警戒性E2A: Clinical Safety DataManagement: Definitions and Standards for Expedited ReportingE2A: 临床安全性数据管理:快速报告的定义和标准(中文版:征求意见稿) 1994.10.27E2B(R3):ImplementationGuide for ElectronicTransmission ofIndividual Case SafetyReports (ICSRs) E2B(R3)Data Elements and MessageSpecificationE2B(R3):个例安全报告(ICSR )电子传输执行指导原则 E2B (R3)数据元素和信息规范元素(中文版:征求意见稿) 2016.11.10 E2B(R3) QA document_v2_1 E2B(R3) 问答文件(中文版:征求意见稿) 2017.6.1E2C(R2): Periodic Benefit-Risk Evaluation Report E2C(R2):定期获益—风险2012.12.17间评估报告E2C(R2) Implementation Working Group Questions & Answers E2C(R2)实施工作组问答部分2014.3.31E2D: Post-Approval SafetyData Management: Definitions and Standards for Expedited ReportingE2D: 上市后安全性数据的管理:快速报告的定义和标准(中文版:征求意见稿) 2003.11.12E2E: Pharmacovigilance Planning E2E:药物警戒规性划2004.11.18E2F: Development Safety Update Report E2F: 研发安全性更新报告 2010.8.17E3 Clinical StudyReports/临床研究报告 E3: Structure and Content of Clinical Study Reports E3: 临床研究报告的结构与内容 1995.11.30E3 Questions & Answers(R1) : Structure and Content of Clinical Study ReportsE3 实施工作组 问答部分2012.7.6E4 Dose-Response Studies/剂量反应研究 E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration E4: 用于支持药物注册的剂量反应信息 1994.3.10E5 Ethnic Factors/种族因素E5(R1): Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data E5(R1):国外临床数据可接受性的种族因素1998.2.5E5 Implementation WorkingGroup Questions & Answers(R1)E5 实施工作组 问答部分(R1)2006.6.2间E6 GCP/药物临床试验管理规范 E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice E6(R1):药物临床试验管理规范指导原则 1996.6.10E6(R2):Integrated Addendum to Good Clinical Practice (GCP) E6(R2):药物临床试验管理规范综合附录2016.11.9E7 Clinical Trials inGeriatric Population/老人中开展的临床试验E7: Studies in Support of Special Populations: GeriatricsE7: 特殊人群的支持性研究:老人病学 1993.6.24E7 Questions & AnswersE7 问答部分 2010.7.6E8 GeneralConsiderations for Clinical Trials/临床试验的一般性考虑 E8: General Considerations for Clinical Trials E8: 临床试验的一般性考虑1997.7.17E9 StatisticalPrinciples for Clinical Trials/临床试验的统计原则E9: Statistical Principles for Clinical Trials E9: 临床试验的统计原则1998.2.5E10 Choice of Control Group in Clinical Trials/试验中对照组的选择 E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials E10: 临床试验中对照组的选择以及相关问题2000.7.20E11 Clinical Trials inPediatric Population/儿童人群临床研究 E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11:儿科人群药物临床试验 2000.7.20E11(R1): Addendum: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11(R1): 儿科人群药物临床试验补充2017.8.18 E12 Clinical Evaluation by Therapeutic Category/根据治疗类别进行临床评价 E12: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs E12: 新型抗高血压药物的临床评价原则2000.3.2间E14 Clinical Evaluationof QT/QT 临床评价E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs E14:非抗心律失常药物QT/QTc 间期延长及致心律失常潜力的临床评价2005.5.12E14 Implementation Working Group Questions & Answers (R3) E14 实施工作组 问答部分(R3)2015.12.10 E15 Definitions in Pharmacogenetics/Pharmac ogenomics/药物基因组学以及遗传药理学相关定义 E15: Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmac ogenetics, Genomic Data and Sample Coding Categories E15: 基因组生物标志物、药物基因组学、遗传药理学、基因组数据以及样本编码分类的定义2007.11.1 E16 Qualification of Genomic Biomarkers/基因组生物标志物的合格条件 E16: Biomarkers Related to Drug or Biotechnology Product Development: Context, Structure and Format of Qualification Submissions E16:与药物或生物制品研发相关的生物标志物:资质提交材料的背景、结构以及格式2010.8.20 E17 Multi-Regional Clinical Trials/多地区临床试验 E17: General principle on planning and Designing Multi-Regional Clinical Trials E17:计划和设计多地区临床试验的一般性原则2016.5.6 E18 Genomic Sampling/基因组取样 E18: Genomic Sampling and Management of Genomic Data E18:基因组采样和基因组数据管理指导原则(中2015.12.10间文版:征求意见稿)2.4多学科(MultidisciplinaryGuidelines)编号 英文题目中文译文 发布时间M1 MedDRA Terminology 监管活动医学词典 MedDRA Data Retrieval and Presentation: Points to Consider MedDRA 数据检索与呈现: 考虑要点(中文版:征求意见稿) 2017.9.1 MedDRA Term Selection: Points to Consider MedDRA 术语选择: 考虑要点(中文版:征求意见稿)2017.9.1 M2 Electronic Standards 电子标准 ICH M2 EWG Work Plan M2专家工作组工作计划2017.3.27 M2: ElectronicStandards for the Transfer of Regulatory Information Final Concept PaperM2监管信息转移的电子标准终版概念文件1994.10.27 ElectronicTransmission of Individual Case Safety Reports Message Specification个例病例安全性报告的电子传输信息规范 2000.11.9 ICH M2 EWG The eCTDBackbone File Specification for Study Tagging FileseCTD 研究标签文件主文件规范2008.6.3 Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) General Recommendation -Procedure监管信息转移的电子标准一般性建议—程序 2015.6.11 Electronic Standards for the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) General Recommendation – ESTRI 监管信息转移的电子标准一般性建议—ESTRI 网关 2015.6.11Gateway Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – PDF监管信息转移的电子标准文件格式建议—PDF2011.4.5Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – XML监管信息转移的电子标准文件格式建议—XML2005.11.10 Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – PDF/A监管信息转移的电子标准文件格式建议—PDF/A2014.6.2Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Format Recommendation – DOCX监管信息转移的电子标准文件格式建议—DOCX2015.6.11Electronic Standardsfor the Transfer ofRegulatory Information (ESTRI) Controlled Vocabularies Recommendation -Genericode监管信息转移的电子标准控制词汇建议—代码2015.6.11Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) Information Transfer Recommendation – EDIINT AS1/AS2监管信息转移的电子标准信息转移建议—EDIINT AS1/AS22010.6.10Electronic Standardsfor the Transfer of Regulatory Information (ESTRI) File Integrity – MD5监管信息转移的电子标准文件完整性—MD52010.6.10Electronic Standards for the Transfer of 监管信息转移的电子标准文件完2015.6.11Regulatory Informaation (ESTRI) File IntegrityRecommendation - SHA-256整性建议—SHA-256M2 Glossary of Terms and Abbreviations M2术语和简写词汇表2015.6.11 ICH M2 File Format Criteria M2文件格式标准 2014.11.10Use of OIDs & UUIDs in ICH Messages OIDs & UUIDs 在ICH 信息中的使用2015.6.11 M3 Nonclinical Safety Studies 非临床研究 M3(R2) Questions and Answers (R2)M3(R2)问答 (R2) 2012.3.5 M3(R2): Guidance onNonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for PharmaceuticalsM3(R2):关于实施药物人体临床试验以及上市批准非临床安全性研究的指导原则2009.6.11M4 : The Common Technical Document 通用技术文件 M4 (R4): Organization of the Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human UseM4(R4):人用药物注册通用技术文档的组织(中文版:征求意见稿) 2016.6.15 M4 Implementation Working Group Questions & Answers (R3) M4执行工作组问答(R3)(中文版:征求意见稿) 2004.6.10 The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality – M4Q(R1)M4Q (R1):人用药物注册通用技术文档:药学部分(中文版:征求意见稿) 2002.9.12 M4Q Implementation Working Group Questions & Answers (R1) M4Q 执行工作组问答(R1)(中文版:征求意见稿)2003.7.17 The Common Technical Document for the M4S (R2):人用药物注册通用技2002.12.2Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety – M4S(R2)术文档:安全性部分(中文版:征求意见稿)M4S Implementation Working Group Questions & Answers (R4) M4S 执行工作组问答 (R4)(中文版:征求意见稿)2003.11.11 Efficacy- M4E(R2) M4E (R2):人用药物注册通用技术文档:有效性部分(中文版:征求意见稿)2016.6.15M4E Implementation Working Group Questions & Answers (R4) M4E 执行工作组问答(R4)(中文版:征求意见稿)2004.6.10 M5 Data Elements and Standards for Drug Dictionaries 药物词典的数据要素和标准 The Re-development ofthe Standard forE2B(R3) and the Development of Standards for the Identification of Medicinal Products(IDMP)(ICH M5)ICH M5:E2B(R3)标准的再制定及医药产品鉴定标准的制定2010.11.1 ICH E2B(R3)Implementation Working Group ICH E2B(R3) Guideline: Electroni c Transmission of Individual Case Safety Reports (ICSRs) E2B(R3)实施工作组个例病例安全报告的电子传输问答部分 2016.11.10 Appendix I (B) to theImplementation Guide for Electronic Transmission of Individual Case SafetyReports (ICSRs)个例病例安全报告的电子传输实施指南附录 I (B) 2016.11.10 Appendix I (G) to theImplementation Guide for Electronic Transmission of Individual Case Safety个例病例安全报告的电子传输实施指南附录 I (G)2016.11.10Reports (ICSRs) Implementation Guidefor Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports(ICSRs)个例病例安全报告的电子传输实施指南 2016.11.10 M6 Gene Therapy 基因治疗 Final Concept Paper M6: Guideline on Virus and Gene Therapy Vector Shedding and TransmissionM6: 病毒和基因治疗载体的脱落和传播终版概念文件 2009.8.26 General Principles to Address Virus and Vector Shedding 解决病毒和基因治疗载体脱落的基本原则 2009.6An inventory of shedding data from clinical gene therapy trials临床基因疗法试验脱落数据目录2007.7.30 Final Business Plan M6: Guideline on Virus and Gene Therapy Vector Shedding and TransmissionM6: 病毒和基因治疗载体的脱落和传播终版业务计划 2009.8.27 M7 Genotoxic Impurities 遗传毒性杂质 M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk M7:评估和控制药物中的DNA 活性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险 2014.6.23 M7(R1): Addendum to M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic RiskM7(R1): 评估和控制药物中 DNA 反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险(中文版:征求意见稿) 2017.3.31 M8 Electronic Common Technical Document (eCTD) 电子通用技术文件 Electronic Common Technical Document Specification V3.2.2电子通用技术文件规范 V3.2.2 2008.7.16 M8 : Electronic Common M 8: 电子通用2015.12.9Technical Document Concept Paper 技术文件概念文件ICH M8 EWG/IWG Work Plan M8: 电子通用技术文件工作计划2017.3.13 Support Documentation for M8: eCTD EWG eCTD v4.0 Implementation Package v1.2 M8:eCTD 专家工作组eCTD v4.0实施包 v1.2 支持性证明文件2016.11 Orientation Material forM8: eCTD EWG eCTD v4.0 Implementation Package v1.2 M8:eCTD 专家工作组eCTD v4.0实施包 v1.2 培训材料2016.11 ICH Electronic CommonTechnical Document (eCTD) v4.0 Implementation Guidev1.2ICH eCTD v4.0 实施指南 v1.2 2016.11.10 eCTD v4.0 Implementation Package v1.2eCTD v4.0 实施包 v1.2 USFDA eCTD v4.0 Implementation Package History v1.1 美国FDA eCTDv4.0 实施包历史 v1.1USFDA Module 1Electronic Common Technical Document (eCTD) v4.0 ImplementationGuide v1.1美国FDA 模块1 eCTD v4.0 实施指南 v1.1 2017.2.20 ICH eCTD v4.0 Requirements ICH eCTD v4.0 要求ICH M8 Expert WorkingGroup Specification for Submission Formats for eCTDeCTD 提交格式规范 2016.11.1Change Control Process for the eCTD eCTD 变更控制过程2017.4 Request for change 请求变更表M9 Biopharmaceutic s Classification System-based M9: Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers Final M9:基于生物药剂学分类系统的生物豁免业务计2016.10.7Biowaivers 基于生物药剂学分类系统的生物豁免 endorsed Business Plan划ICH M9 EWG Work Plan M9 专家工作组工作计划2017.2.9 M9: Biopharmaceutics Classification System-based Biowaivers Final endorsed Concept PaperM9:基于生物药剂学分类系统的生物豁免概念文件 2016.10.7 M10 Bioanalytical Method Validation 生物样品分析的方法验证 M10: Bioanalytical Method Validation Final endorsed Business Plan M10: 生物样品分析的方法验证业务计划 2016.10.7ICH M10 EWG Work Plan M10: 专家工作组工作计划 2017.3.10 M10: Bioanalytical Method Validation Final endorsed Concept Paper M10: 生物样品分析的方法验证概念文件2016.10.7文章来源:龙腾整理。
ICH毒代动力学指导原则:毒性研究中全身暴露量的评价
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该指导原则为ICH (人用药品注册技术要求的国际协调会议)三方(欧盟、日本和美国)协调的指导原则。
根据ICH程序,该指导原则由ICH专家工作组(安全性)起草,并提交管理部门讨论协商。
1994年10月27日,在ICH程序的第4阶段会议上,该指导原则被ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。
1995年3月,该指导原则发布在美国FDA的Federal Register± (60 FR 11264),适用于化学药物和生物制品〔医学整理发布〕。
1前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学(毒代动力学)仅与拟开发作为人用的药品有尖。
毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸,为非临床毒性研究的一个组成部分,或为某一特殊设计的支持研究。
研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的矢系(文中其它术语的定义见注释1)。
制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用,指导毒代动力学的试验设计。
本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合,这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。
毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中,故又被称为“伴随毒代动力学”。
毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。
如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数,毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。
有时,模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。
获取数据的优化设计可以减少试验动物数。
非临床药代动力学和代谢过程的研究,对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。
因此,毒代动力学是非临床试验设计的组成部分,在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。
毒代动力学已成为毒性试验的组成部分,成为非临床和临床试验间的桥梁,其研究重点是解释毒性试验结果,而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。
由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程,因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序,也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据,应该科学地判断什么情况下需要进行。
[精选]药物毒代动力学研究技术指导原则(征求意见稿)资料
![[精选]药物毒代动力学研究技术指导原则(征求意见稿)资料](https://img.taocdn.com/s3/m/f2b2842fd4d8d15abf234e5a.png)
药物毒代动力学研究技术指导原则(第二稿)目录一、概述 (1)二、基本原则 (2)三、基本内容 (2)1. 暴露量评估 (2)2. 毒代动力学参数........................................................3...3. 给药方案 (3)4. 样品采集 (3)5. 分析方法 (4)6. 数据统计与评价........................................................ 5...7. 报告 (5)四、毒代动力学在不同毒性试验中的应用......................................... 6..1. 单次给药毒性试验...................................................... 6...2. 重复给药毒性试验...................................................... 6...3. 遗传毒性试验 (6)4. 致癌性试验 (7)5. 生殖毒性试验 (8)6. 改变给药途径的毒性试验................................................ 9...五、结语...................................................................... 9 .六、参考文献............................................................................. 1..0. .七、著者............................................................................. 1..0. .八、注释............................................................................. 1..0. .概述毒代动力学的研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,预测受试物在人体暴露时的潜在风险(注释1)。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则
![健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则](https://img.taocdn.com/s3/m/1048c936cc7931b765ce155d.png)
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则1.健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则2.抗病毒药物病毒学研究申报资料要求的指导原则3.新药用辅料非临床安全性评价指导原则4.药物代谢产物安全性试验技术指导原则5.预防和/或治疗流感药物临床研究指导原则6.治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则7.治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则8.抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则9.抗肿瘤药物上市申请临床数据收集技术指导原则10.已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则11.癫痫治疗药物临床研究试验技术指导原则12.肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则13.抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则14.药物相互作用研究指导原则15.单纯性和复杂性皮肤及软组织感染抗菌药物临床试验指导原则16.治疗脂代谢紊乱药物临床研究指导原则17.肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则18.抗肿瘤药物临床试验技术指导原则附件1:健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一,它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而,在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量(Maximum Recommended Starting Dose,MRSD)的思路、策略和方法,旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法,并结合我国新药研发的现状和特点,介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL)为基础,使用人体等效剂量(Human Equivalent Dose,HED)的推导方式。
ICH免疫毒性评价指导原则介绍
![ICH免疫毒性评价指导原则介绍](https://img.taocdn.com/s3/m/856fffc1aa00b52acfc7caa2.png)
及计 划更改 适应 症 的 已经 上市 的药 物或者 目前 的产 品标 签有所 改变 、且 该改 变会导 致未 知 的或相 关 的 毒性 反应 。( )临床 试 验 阶段 或 随后 的 申请 生产 阶 4 段 观察 到免 疫 毒性 的临床 症状 的药 物 。
介绍。
2 1 标 准 毒性 研究 . 首 先需 要 根 据 S TS研 究 的数 据 ,进 行 免 疫 毒 性 的 筛 选 。S TS中 与 免 疫 毒 性 相 关 的 数 据 包 括 :
( ) 血液 学 改 变 。例 如 , 白细 胞减 少 症 / 1 白细胞 增 多症 、粒细 胞 减 少 症/ 细胞 增 多 症 、淋 巴 细胞 减 粒
加 免疫 毒性 研 究 。关 于受 试物 对 免疫 系统影 响 能力
对 所 有 人 用 新 药 都 应 该 评 价 其 免 疫 毒性 的潜
能 。根 据 情 况 , 研 究 方 法 包 括 标 准 毒 性 研 究
的非 临床药 理学 研究 的结果 可 以按 照其重要 性 用来
决 定是 否需要 进 行 附加免 疫毒 性 研究 。( )拟定 患 2
・6 5 ・ 3 的) 影响 。例如 ,抑 制某些 肿瘤 细胞增 生 的化合 物 似乎 可 以提 高宿 主抵抗 力 。推荐 采用体 外 试验检 测
对微 生物 的直接 影 响。 另外 ,也可 以采用 体 内或体 外 的方 法检 测吞 噬
细胞 或 中性 粒细 胞功 能 ,但 还没 有建立 很好 的测定 细胞 介导免 疫 的方法 。
维普资讯
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中国药事 2 0 第 2 0 6年 0卷第 1 0期
ICH-系列指导原则
![ICH-系列指导原则](https://img.taocdn.com/s3/m/1e786ed9763231126fdb1182.png)
I C H-系列指导原则-CAL-FENGHAI-(2020YEAR-YICAI)_JINGBIANICH:Quality质量Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second Revision)新原料药和制剂的稳定性试验(第二版)Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms新制剂的稳定性试验Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计Q1E: Evaluation of Stability Data对稳定性数据的评估处理Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV 在气候带III和IV,药物注册申请所提供的稳定性数据Q2A: Text on Validation of Analytical Procedures分析程序的验证Q2B: Validation of Analytical Procedures: Methodology分析程序的验证:方法学Q3A(R): Impurities in New Drug Substances (Revised Guideline)新原料药中的杂质(修订版)Q3B(R): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)新制剂中的杂质(修订版)Q3C: Impurities: Guideline for Residual Solvents杂质:残留溶剂指南Q3C(M): Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance)杂质:残留溶剂指南(修改内容)Q4: Pharmacopoeias药典Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调Q4B: Regulatory Acceptance of Pharmacopoeial Interchangeability药典互替在法规上的可接受性Q5A: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量:源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析Q5C:Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/ Biological Products生物技术产品的质量:生物技术/生物产品的稳定性试验Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性Q6: Specifications for New Drug Substances and Products新原料药和制剂的质量规格Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances质量规格:新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准:化学物质Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products质量规格:生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准Q7: Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMPQ7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMP指南Q8: Pharmaceutical Development药物研发Q9: Quality Risk Management质量风险管理ICH:Safety安全S1A: Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌性研究需要的指南S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals药物致癌性的检验S1C: Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌性研究之剂量选择S1C(R): Addendum: Addition of a Limit Dose and Related Notes附录:极限剂量和有关注释的的补充S2A: Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals受法规管辖的药物基因毒性检验的特定方面的指南S2B: Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing for Pharmaceuticals 基因毒性:药物基因毒性检验的标准S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies毒物代谢动力学指南的注释:毒性研究中的全身性暴露量的评估S3B: Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药物代谢动力学:重复剂量的组织分布研究指南S4:??Single Dose Toxicity Tests单剂量毒性检验S4A:??Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non-Rodent Toxicity Testing)动物体内慢性毒性持续时间的检验(啮齿动物和非啮齿动物毒性检验)S5A: Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products药物对生殖发育的毒性的检验S5B(M): Maintenance of the ICH Guideline on Toxicity to Male Fertility:??An Addendum to the Guideline on Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products对男性生殖能力的毒性的指南的变动:药物对生殖发育的毒性的检验指南增加了一个附录S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals生物技术生产的药物的临床前安全评价S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals人用药的安全药理学研究S7B: The Nonclinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization(QT Interval Prolongation) By Human Pharmaceuticals药物延迟心室复极化(QT间期)潜在作用的非临床评价S8: Immunotoxicology Studies for Human Pharmaceuticals人用药免疫毒理学研究M3(M): Maintenance of the ICH Guideline on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals药物的对人临床试验的非临床安全研究指南的变动E1: The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions对用于无生命危险情况下长期治疗的药物进行临床安全评估的族群暴露量范围E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting临床安全数据管理:速报制度的定义和标准E2B(R): Revision of the E2B(M) ICH Guideline on Clinical Safety Data Management Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports个案安全报告送交的临床安全数据管理的数据要素指南(E2B(M))的修订版E2B (M): Maintenance of the Clinical Safety Data Management including: Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports临床安全数据管理的变动包括:个案安全报告送交的数据要素E2B(M): Maintenance of the Clinical Safety Data Management including Questions and Answers临床安全数据管理的变动,包括问答E2C: Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs临床安全数据管理:已上市药品的周期性安全数据更新报告Addendum to E2C: Periodic Safety Update Reports for Marketed DrugsE2C的附录:已上市药品的周期性安全数据更新报告E2D: Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting批准后的安全数据管理:速报制度的定义和标准E2E: Pharmacovigilance Planning药物警戒计划E3: Structure and Content of Clinical Study Reports临床研究报告的结构和内容E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration支持药品注册的剂量-效应资料E5: Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data引入海外临床数据时要考虑的人种因素E6: Good Clinical Practice: Consolidated GuidelineGCP:良好的临床规范:统一的指南E7: Studies in Support of Special Populations: Geriatrics对特定族群的支持的研究:老人病学E8: General Considerations for Clinical Trials对临床试验的总的考虑E9: Statistical Principles for Clinical Trials临床试验的统计原则E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials临床试验中控制组和有关课题的选择E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population小儿科药物的临床调查E12A: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs新抗高血压药物的临床评价原则E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs非抗心率失常药物的QT/QTc 间期和致心率失常潜在作用的临床评价Multidisciplinary Guidelines 多学科兼容的指南M1: Medical Terminology医学术语M2: Electronic Standards for Transmission of Regulatory Information (ESTRI)药政信息传递之电子标准M3: Timing of Pre-clinical Studies in Relation to Clinical Trials (See Safety Topics)有关临床试验的临床前研究的时间安排M4: The Common Technical Document (See CTD section for complete Status of the guidelines)通用技术文件(见有关CTD章节)M5: Data Elements and Standards for Drug Dictionaries药物词典的数据要素和标准。
化药药物评价ICH制定毒代动力学研究指导原则的科学背景
![化药药物评价ICH制定毒代动力学研究指导原则的科学背景](https://img.taocdn.com/s3/m/007e0e75f524ccbff021843c.png)
化药药物评价-ICH制定毒代动力学研究指导原则的科学背景审评五部王海学彭健1994年10月27日,在ICH(International Conference of Harmonisation)第4阶段的协调会议上,毒代动力学研究指导原则被欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。
该指导原则的形成,使我们对毒代动力学的定义、研究意义、研究内容、研究方法及其在新药研究中的地位等有了全球统一的认识。
目前,国外新药的非临床安全性评价中已常规要求毒代动力学的研究和评价。
在此,本文就该指导原则起草的一些科学背景知识进行简单介绍,希望我国新药研究者能够逐步重视毒代动力学的研究,真正理解和认识其在新药安全性评价中的意义。
1. 毒代动力学的定义ICH在毒代动力学指导原则的讨论中,对其定义进行了如下描述:毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸,为非临床毒性研究的一个组成部分,或为某一特殊设计的补充研究。
研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系。
何谓“为非临床毒性研究的一个组成部分”?这句话的意思是一个新化合物该如何进行特殊的毒性研究。
我们不仅要关注低剂量下的非临床药代动力学和代谢研究,还要关注毒性试验(多为较高剂量下)中的动力学研究。
毒代动力学应该是毒性研究的一个组成部分,获得的信息可用于解释或评价毒性试验结果,或有助于设计进一步的调查研究。
2. 毒代动力学研究的目的和意义通常,药理作用与起效部位药物浓度的相关性较用药剂量好。
同样,药物的毒理学反应与特定毒性靶器官或组织的药物浓度相关性较好。
直接测定毒性靶部位的药物浓度可能有一定难度,但如果靶部位是高渗透性的,该部位的药物浓度应该与血液中的药物呈动态平衡和一定的比率,我们可以采用测定血浆中的药物浓度。
毒代动力学研究指导原则描述了毒代动力学研究的意义和应用,并提供了毒代动力学研究的试验策略。
此外,它有助于建立动物毒代动力学与人体药代动力学资料的内在联系。
药物的安全范围一般以动物非毒性剂量(NOEL)与临床人用剂量的比率来估计。
适用的13个ICH非临床指导原则
![适用的13个ICH非临床指导原则](https://img.taocdn.com/s3/m/41c41ac2d5d8d15abe23482fb4daa58da1111c58.png)
序号
ICH编号
中文名称
1
S1A
药物致癌性试验必要性指导原则
2
S1B
药物致癌性试验
3
S1C(R2)
药物致癌性试验的剂量选择
4
S2(R1)
人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则
5
S3A
毒代动力学指导原则说明:毒性研究中的全身暴露量评价
S3A问答
毒代动力学指导原则说明:毒性研究中的全身暴露量评价问答
S9问答
抗肿瘤药物非临床评价指导原则问答
13
S10
药物光安全评价
6
S3B
药代动力学:重复给药的组织分布研究指导原则
7
S4
动物慢性毒性试验的期限(啮齿类和非啮齿类)
8
S6(R1)
生物制品的临床前安全性评价
9
S7A
人用药品安全药理学试验指导原则
10
S7B
人用药品延迟心室复极化(QT间期XX)潜在作用的非临床评研究
12
S9
抗肿瘤药物非临床评价指导原则
ICH 系列指导原则
![ICH 系列指导原则](https://img.taocdn.com/s3/m/6d2af816866fb84ae45c8d65.png)
ICH:Quality质量Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second Revision)新原料药和制剂的稳定性试验(第二版)Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms新制剂的稳定性试验Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计Q1E: Evaluation of Stability Data对稳定性数据的评估处理Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV在气候带III和IV,药物注册申请所提供的稳定性数据Q2A: Text on Validation of Analytical Procedures分析程序的验证Q2B: Validation of Analytical Procedures: Methodology分析程序的验证:方法学Q3A(R): Impurities in New Drug Substances (Revised Guideline)新原料药中的杂质(修订版)Q3B(R): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)新制剂中的杂质(修订版)Q3C: Impurities: Guideline for Residual Solvents杂质:残留溶剂指南Q3C(M): Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance)杂质:残留溶剂指南(修改内容)Q4: Pharmacopoeias药典Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调Q4B: Regulatory Acceptance of Pharmacopoeial Interchangeability药典互替在法规上的可接受性Q5A: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量:源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析Q5C:Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/ Biological Products生物技术产品的质量:生物技术/生物产品的稳定性试验Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性Q6: Specifications for New Drug Substances and Products新原料药和制剂的质量规格Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances质量规格:新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准:化学物质Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products质量规格:生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准Q7: Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMPQ7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMP指南Q8: Pharmaceutical Development药物研发Q9: Quality Risk Management质量风险管理ICH:Safety安全S1A: Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌性研究需要的指南S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals药物致癌性的检验S1C: Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌性研究之剂量选择S1C(R): Addendum: Addition of a Limit Dose and Related Notes附录:极限剂量和有关注释的的补充S2A: Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals受法规管辖的药物基因毒性检验的特定方面的指南S2B: Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing for Pharmaceuticals 基因毒性:药物基因毒性检验的标准S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies毒物代谢动力学指南的注释:毒性研究中的全身性暴露量的评估S3B: Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药物代谢动力学:重复剂量的组织分布研究指南S4: Single Dose Toxicity Tests单剂量毒性检验S4A: Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non-Rodent Toxicity Testing)动物体内慢性毒性持续时间的检验(啮齿动物和非啮齿动物毒性检验)S5A: Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products药物对生殖发育的毒性的检验S5B(M): Maintenance of the ICH Guideline on Toxicity to Male Fertility: An Addendum to the Guideline on Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products对男性生殖能力的毒性的指南的变动:药物对生殖发育的毒性的检验指南增加了一个附录S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals生物技术生产的药物的临床前安全评价S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals人用药的安全药理学研究S7B: The Nonclinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization(QT Interval Prolongation) By Human Pharmaceuticals药物延迟心室复极化(QT间期)潜在作用的非临床评价S8: Immunotoxicology Studies for Human Pharmaceuticals人用药免疫毒理学研究M3(M): Maintenance of the ICH Guideline on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals药物的对人临床试验的非临床安全研究指南的变动E1: The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions对用于无生命危险情况下长期治疗的药物进行临床安全评估的族群暴露量范围E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting临床安全数据管理:速报制度的定义和标准E2B(R): Revision of the E2B(M) ICH Guideline on Clinical Safety Data Management Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports个案安全报告送交的临床安全数据管理的数据要素指南(E2B(M))的修订版E2B (M): Maintenance of the Clinical Safety Data Management including: DataElements for Transmission of Individual Case Safety Reports临床安全数据管理的变动包括:个案安全报告送交的数据要素E2B(M): Maintenance of the Clinical Safety Data Management including Questions and Answers临床安全数据管理的变动,包括问答E2C: Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs临床安全数据管理:已上市药品的周期性安全数据更新报告Addendum to E2C: Periodic Safety Update Reports for Marketed DrugsE2C的附录:已上市药品的周期性安全数据更新报告E2D: Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting批准后的安全数据管理:速报制度的定义和标准E2E: Pharmacovigilance Planning药物警戒计划E3: Structure and Content of Clinical Study Reports临床研究报告的结构和内容E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration支持药品注册的剂量-效应资料E5: Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data引入海外临床数据时要考虑的人种因素E6: Good Clinical Practice: Consolidated GuidelineGCP:良好的临床规范:统一的指南E7: Studies in Support of Special Populations: Geriatrics对特定族群的支持的研究:老人病学E8: General Considerations for Clinical Trials对临床试验的总的考虑E9: Statistical Principles for Clinical Trials临床试验的统计原则E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials临床试验中控制组和有关课题的选择E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population小儿科药物的临床调查E12A: Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs新抗高血压药物的临床评价原则E14: The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs非抗心率失常药物的QT/QTc 间期和致心率失常潜在作用的临床评价Multidisciplinary Guidelines 多学科兼容的指南M1: Medical Terminology医学术语M2: Electronic Standards for Transmission of Regulatory Information (ESTRI)药政信息传递之电子标准M3: Timing of Pre-clinical Studies in Relation to Clinical Trials (See Safety Topics) 有关临床试验的临床前研究的时间安排M4: The Common Technical Document (See CTD section for complete Status of the guidelines)通用技术文件(见有关CTD章节)M5: Data Elements and Standards for Drug Dictionaries药物词典的数据要素和标准。
【2019年整理】药物毒代动力学研究技术指导原则
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药物毒代动力学研究技术指导原则一、概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,预测受试物在人体暴露时的潜在风险(注释1)。
毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一,其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性,而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。
毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在:(一)阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系;评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态(如妊娠状态)的毒性反应;评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。
(二)提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。
依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性(如肝脏或肾脏毒性),有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。
(三)综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计,如起始剂量、安全范围评价等,并根据暴露程度来指导临床安全监测。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则(注释2)。
二、基本原则毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)(注释3)。
毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行,常被称为伴随毒代动力学试验。
开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行,以获得相应的毒代动力学数据(注释4)。
三、基本内容(一)暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量,常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。
伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。
由于毒性试验中通常采用两种性别动物,暴露测定也应包括两种性别的动物。
选择单性别动物时应说明理由(注释5)。
暴露评估应考虑以下因素(注释6):血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。
在血浆药物浓度相对较低时,特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。
药物毒代动力学研究指导原则
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附件6药物毒代动力学研究技术指导原则一、概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,预测受试物在人体暴露时的潜在风险(注释1)。
毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一,其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性,而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。
毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在:(一)阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系;评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态(如妊娠状态)的毒性反应;评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。
(二)提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。
依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性(如肝脏或肾脏毒性),有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。
(三)综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计,如起始剂量、安全范围评价等,并根据暴露程度来指导临床安全监测。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则(注释2)。
二、基本原则毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)(注释3)。
毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行,常被称为伴随毒代动力学试验。
开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行,以获得相应的毒代动力学数据(注释4)。
三、基本内容(一)暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量,常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。
伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。
由于毒性试验中通常采用两种性别动物,暴露测定也应包括两种性别的动物。
选择单性别动物时应说明理由(注释5)。
暴露评估应考虑以下因素(注释6):血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。
ICH 指导原则文件目录(中英文)
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人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)文件目录ICH的论题主要分为四类,因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的编码分类:1. “Q”类论题:Q代表QUALITY,指那些与化工和医药,质量保证方面的相关的论题。
Q1/Q2...Q10都属于这类。
2. “S”类论题:S代表SAFETY,指那些与实验室和动物实验,临床前研究方面的相关的论题。
3. “E”类论题:E代表EFFICACY,指那些与人类临床研究相关的课题。
4. “M”类论题:M代表MULTIDISCIPLINARY, 指那些不可单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。
同时M又细分为5个小类:M1: 常用医学名词(Med DRA)M2: 药政信息传递之电子标准M3: 与临床试验相关的临床前研究时间的安排M4: 常规技术文件(CTD)M5: 药物词典的数据要素和标准一、ICH. 质量部分(Quality)稳定性1.Quality质量2.Q1: Stability稳定性3.Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的稳定性试验4.Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的光稳定性试验5.Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms 新剂型的稳定性试验6.Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计 Q1E: Evaluation of Stability Data 稳定性数据的评估7.Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III andIV在气候带III和IV,药物注册申请所提供的稳定性数据8.Q2: Analytical Validation分析验证9.Q2(R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology分析程序的验证:正文及方法论10.Q3: Impurities 杂质11.Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances 新原料药中的杂质12.Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline) 新制剂中的杂质13.Q3C(R3): Impurities: Guideline for Residual Solvents 杂质:残留溶剂指南Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance) 杂质:残留溶剂指南(保留)PDE for Tetrahydrofuran (in Q3C(R3)) 四氢呋喃的日允许接触剂量PDE for N-Methylpyrrolidone (in Q3C(R3)) N-甲基吡咯烷酮的日允许接触剂量14.Q4: Pharmacopoeias药典15.Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调16.Q4B: Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions药典内容的评估及推荐为用于ICH地区17.Q4B Annex1 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regionson Residue on Ignition/Sulphated Ash General Chapter附录1 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于灼烧残渣/灰分常规篇18.Q4B Annex2 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regionson Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter附录2 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于注射剂可提取容量测试常规篇19.Q4B Annex3 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regionson Test for Particulate Contamination: Sub-Visible Particles General Chapter附录3 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于颗粒污染物测试:不溶性微粒常规篇20.Q5: Quality of Biotechnological Products 生物技术制品质量21.Q5A(R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估22.Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量:源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析23.Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products生物技术产品的质量:生物技术/生物产品的稳定性试验24.Q5D: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述25.Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes inTheir Manufacturing Process基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性26.Q6: Specifications规格27.Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (including decision trees) 质量规格:新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准:化学物质(包括决定过程)28.Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for29.Biotechnological/Biological Products质量规格:生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准30.Q7: Good Manufacturing Practices (GMP)31.Q7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMP指南32.Q8: Pharmaceutical Development药物研发33.Annex to Q8Q8附录34.Q9: Quality Risk Management质量风险管理35.Q10: Pharmaceutical Quality System药物质量体系二、ICH.安全性部分(Safety) 致癌试验1.S1A Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals 药物致癌试验的必要性2.S1B Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals 药物致癌试验3.S1C(R2) Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌试验的剂量选择4.S1C’药物致癌试验的剂量选择的附件:补充剂量限度和有关注释遗传毒性5.S2(R1) Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use 人用药物的遗传毒性试验和数据分析指导原则6.S2A药物审评遗传毒性试验的特殊性指导原则7.S2B遗传毒性:药物遗传毒性试验标准组合药代8.S3A Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposurein Toxicity Studies 毒代动力学指导原则:毒性研究中全身暴露的评价9.S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药代动力学:重复给药的组织分布研究指导原则慢性毒性10.S4Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non RodentToxicity Testing) 动物慢性毒性试验的周期(啮齿类和非啮齿类)生殖毒性11.S5(R2) Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products andToxicity to Male Fertility (the Addendum dated November 1995 has beenincorporated into the core guideline in November 2005 )12.S5A药品的生殖毒性检测13.S5B雄性生育力毒性其他14.S6Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals 生物技术药品的临床前安全性试验15.S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals 人用药物的安全性药理研究16.S7B The Non-clinical Evaluation of the Potential for Delayed VentricularRepolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals人用药延迟心室复极化(QT间期延长)潜在作用的非临床评价指导原则17.S8Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals人类药品的免疫毒性研究18.S9 Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals抗癌药物的临床前评价19.S10 Photosafety Evaluation三、ICH.临床部分(Efficacy)1.E1The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions 评价临床长期给药方案的安全性2.E2A Definitions and Standards for Expedited Reporting 快速报告的定义和标准3.E2B(R3) Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports个体病例安全性报告传递的数据要素4.E2C Periodic Benefit-Risk Evaluation Report 上市药品定期安全性更新报告5.E2D Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting批准后安全性数据管理:快速报告的定义和标准6.E2E Pharmacovigilance Planning药物警戒计划7. E2F Development Safety Update Report8.E3Structure and Content of Clinical Study Reports 临床研究报告的结构与内容9.E4Dose-Response Information to Support Drug Registration 新药注册所需量-效关系的资料10.E5(R1)Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data 对国外临床研究资料的种族因素的可接受性11.E6(R1) Good Clinical Practice: Consolidated Guideline 药品临床研究规范(GCP)一致性指导原则12.E7Studies in Support of Special Populations: Geriatrics 老年人群的临床研究13.E8General Considerations for Clinical Trials 临床试验的一般考虑14.E9Statistical Principles for Clinical Trials 临床试验统计原则15.E10Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials 对照组的选择16.E11Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population 儿童人群的临床研究17.E12按治疗分类的各类药物临床评价E12 Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs18.E14The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs 非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在心律失常作用的临床评价19.E15 Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmacogenetics, Genomic Data and Sample Coding Categories20.E16 Biomarkers Related to Drug or Biotechnology Product Development: Context, Structure and Format of Qualification Submissions四、ICH.综合部分 (Multidisciplinary)1.M1医学术语Med DRA2.M2Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports MessageSpecification (ICH ICSR DTD Version 2.1) companion document to E2B(R3)注册资料传递所需的电子代码3.M3Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human ClinicalTrials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals与临床研究有关的临床前研究的时间安排4.M4 Organisation of the Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use (Edited with Numbering and Section Header Changes, September 2002). Including the Annex : the Granularity Document(Revised November 2003).CTD(common technical document)(包括CTD、CTD-Q、CTD-S、CTD-E和eCTD)药品词汇的数据要素和标准5.M4Q (R1) The Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use: Quality (Edited with Numbering and Section Header Changes, September 2002)6.M4S (R2) The Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use: Safety (Edited with Numbering and SectionHeader Changes, September 2002)7.M4E (R1) The Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use: Efficacy (Edited with Numbering and Section Header Changes, September 2002)8.M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities inPharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk Reference:1. 《ICH 药品注册的国际要求》2. 3. /health/Health/yx/yao/2007-08-07/6326.html。
ICH安全性指导原则(S)
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阶段5
1995.11.29
有
S1B: Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals
S1B:药物致癌性试验
阶段5
1997.7.16
有
S1C(R2): Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals
安全性(Safety Guidelines)
主要内容:实验室动物实验等临床前研究相关指导原则
序号
英文题目
中文译文
阶段
发布时间
是否有中文译稿
1
S1A - S1C Carcinogenicity Studies/致癌性研究
S1A: Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals
S2(R1):人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则
阶段5
2011.11.9
有
3
S3A - S3B Toxicokinetics and Pharmacokinetics/毒代动力学和药代动力学
S3A: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies
有
6
S6 Biotechnological Products/生物技术产品
S6(R1): Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals
S6(R1):生物制品的临床前安全性评价
ICH 指导原则文件目录(中英文)
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人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)文件目录ICH的论题主要分为四类,因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的编码分类:1. “Q”类论题:Q代表QUALITY,指那些与化工和医药,质量保证方面的相关的论题。
Q1/Q2...Q10都属于这类。
2. “S”类论题:S代表SAFETY,指那些与实验室和动物实验,临床前研究方面的相关的论题。
3. “E”类论题:E代表EFFICACY,指那些与人类临床研究相关的课题。
4. “M”类论题:M代表MULTIDISCIPLINARY, 指那些不可单独划入以上三个分类的交叉涉及的论题。
同时M又细分为5个小类:M1: 常用医学名词(Med DRA)M2: 药政信息传递之电子标准M3: 与临床试验相关的临床前研究时间的安排M4: 常规技术文件(CTD)M5: 药物词典的数据要素和标准一、ICH. 质量部分(Quality)稳定性1.Quality质量2.Q1: Stability稳定性3.Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的稳定性试验4.Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的光稳定性试验5.Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms 新剂型的稳定性试验6.Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计 Q1E: Evaluation of Stability Data 稳定性数据的评估7.Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III andIV在气候带III和IV,药物注册申请所提供的稳定性数据8.Q2: Analytical Validation分析验证9.Q2(R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology分析程序的验证:正文及方法论10.Q3: Impurities 杂质11.Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances 新原料药中的杂质12.Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline) 新制剂中的杂质13.Q3C(R3): Impurities: Guideline for Residual Solvents 杂质:残留溶剂指南Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance) 杂质:残留溶剂指南(保留)PDE for Tetrahydrofuran (in Q3C(R3)) 四氢呋喃的日允许接触剂量PDE for N-Methylpyrrolidone (in Q3C(R3)) N-甲基吡咯烷酮的日允许接触剂量14.Q4: Pharmacopoeias药典15.Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调16.Q4B: Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions药典内容的评估及推荐为用于ICH地区17.Q4B Annex1 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regionson Residue on Ignition/Sulphated Ash General Chapter附录1 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于灼烧残渣/灰分常规篇18.Q4B Annex2 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regionson Test for Extractable Volume of Parenteral Preparations General Chapter附录2 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于注射剂可提取容量测试常规篇19.Q4B Annex3 Evaluation and Recommendation of Pharmacopoeial Texts for Use in the ICH Regionson Test for Particulate Contamination: Sub-Visible Particles General Chapter附录3 药典内容的评估及推荐为用于ICH地区关于颗粒污染物测试:不溶性微粒常规篇20.Q5: Quality of Biotechnological Products 生物技术制品质量21.Q5A(R1): Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估22.Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products生物技术产品的质量:源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析23.Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products生物技术产品的质量:生物技术/生物产品的稳定性试验24.Q5D: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述25.Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes inTheir Manufacturing Process基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性26.Q6: Specifications规格27.Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (including decision trees) 质量规格:新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准:化学物质(包括决定过程)28.Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for29.Biotechnological/Biological Products质量规格:生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准30.Q7: Good Manufacturing Practices (GMP)31.Q7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药物成份的GMP指南32.Q8: Pharmaceutical Development药物研发33.Annex to Q8Q8附录34.Q9: Quality Risk Management质量风险管理35.Q10: Pharmaceutical Quality System药物质量体系二、ICH.安全性部分(Safety) 致癌试验1.S1A Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals 药物致癌试验的必要性2.S1B Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals 药物致癌试验3.S1C(R2) Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals药物致癌试验的剂量选择4.S1C’药物致癌试验的剂量选择的附件:补充剂量限度和有关注释遗传毒性5.S2(R1) Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use 人用药物的遗传毒性试验和数据分析指导原则6.S2A药物审评遗传毒性试验的特殊性指导原则7.S2B遗传毒性:药物遗传毒性试验标准组合药代8.S3A Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposurein Toxicity Studies 毒代动力学指导原则:毒性研究中全身暴露的评价9.S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies药代动力学:重复给药的组织分布研究指导原则慢性毒性10.S4Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non RodentToxicity Testing) 动物慢性毒性试验的周期(啮齿类和非啮齿类)生殖毒性11.S5(R2) Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products andToxicity to Male Fertility (the Addendum dated November 1995 has beenincorporated into the core guideline in November 2005 )12.S5A药品的生殖毒性检测13.S5B雄性生育力毒性其他14.S6Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals 生物技术药品的临床前安全性试验15.S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals 人用药物的安全性药理研究16.S7B The Non-clinical Evaluation of the Potential for Delayed VentricularRepolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals人用药延迟心室复极化(QT间期延长)潜在作用的非临床评价指导原则17.S8Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals人类药品的免疫毒性研究18.S9 Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals抗癌药物的临床前评价19.S10 Photosafety Evaluation三、ICH.临床部分(Efficacy)1.E1The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions 评价临床长期给药方案的安全性2.E2A Definitions and Standards for Expedited Reporting 快速报告的定义和标准3.E2B(R3) Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports个体病例安全性报告传递的数据要素4.E2C Periodic Benefit-Risk Evaluation Report 上市药品定期安全性更新报告5.E2D Post-Approval Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting批准后安全性数据管理:快速报告的定义和标准6.E2E Pharmacovigilance Planning药物警戒计划7. E2F Development Safety Update Report8.E3Structure and Content of Clinical Study Reports 临床研究报告的结构与内容9.E4Dose-Response Information to Support Drug Registration 新药注册所需量-效关系的资料10.E5(R1)Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data 对国外临床研究资料的种族因素的可接受性11.E6(R1) Good Clinical Practice: Consolidated Guideline 药品临床研究规范(GCP)一致性指导原则12.E7Studies in Support of Special Populations: Geriatrics 老年人群的临床研究13.E8General Considerations for Clinical Trials 临床试验的一般考虑14.E9Statistical Principles for Clinical Trials 临床试验统计原则15.E10Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials 对照组的选择16.E11Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population 儿童人群的临床研究17.E12按治疗分类的各类药物临床评价E12 Principles for Clinical Evaluation of New Antihypertensive Drugs18.E14The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs 非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在心律失常作用的临床评价19.E15 Definitions for Genomic Biomarkers, Pharmacogenomics, Pharmacogenetics, Genomic Data and Sample Coding Categories20.E16 Biomarkers Related to Drug or Biotechnology Product Development: Context, Structure and Format of Qualification Submissions四、ICH.综合部分 (Multidisciplinary)1.M1医学术语Med DRA2.M2Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports MessageSpecification (ICH ICSR DTD Version 2.1) companion document to E2B(R3)注册资料传递所需的电子代码3.M3Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human ClinicalTrials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals与临床研究有关的临床前研究的时间安排4.M4 Organisation of the Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use (Edited with Numbering and Section Header Changes, September 2002). Including the Annex : the Granularity Document(Revised November 2003).CTD(common technical document)(包括CTD、CTD-Q、CTD-S、CTD-E和eCTD)药品词汇的数据要素和标准5.M4Q (R1) The Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use: Quality (Edited with Numbering and Section Header Changes, September 2002)6.M4S (R2) The Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use: Safety (Edited with Numbering and SectionHeader Changes, September 2002)7.M4E (R1) The Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use: Efficacy (Edited with Numbering and Section Header Changes, September 2002)8.M7 Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities inPharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk Reference:1. 《ICH 药品注册的国际要求》2. 3. /health/Health/yx/yao/2007-08-07/6326.html。
药物代谢产物安全性评价指导原则
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药物代谢产物安全原则解读—二〇一五年六月物安全性评价指导—实例解析年六月二十六日药物代谢产物安全性评价CFDA指导原则的内容及解实例介绍总结性评价指导原则近年发展容及解析药物代谢产物安全性评价FDA(2008)ICH(200December2009EMA/CPMP/ICH/286/1995ICH guideline M3(R2clinical safety studieconduct of human cand marketing authopharmaceuticals主要参考FDA的MIST指南,同时考虑了指导原则代表了药物代谢产物安全性研究性评价指导原则近年发展2009)CFDA(2012)M3(R2)on non-studies for theman clinical trialsauthorization for药物代谢产物安全性试验技术指导原则2009年6月药审中心组织翻译默克药业有限公司翻译2012年颁布虑了ICH M3中代谢产物安全性研究要求,本性研究的基本要求国内外指导原则主要内容比ICH FD关键点(Endpoint)Exposure Steady stat阈值标准(Threshold)>10%of totalexposure>10%of pare按照>10%定位Circulating Circulating(Localization)andexcretedonon a b内容比较FDA CFDAstate plasma AUC稳态时总体药物暴露量AUCparent drug(实际0%总暴露量执行)>药物总体暴露量的10%高比例循环代谢产物ng only(excreted onlycase by case basis),如果血液中无法测到,可考虑采用排泄物中暴露量进行验证适用范围背景信息决策图及说明评价代谢产物安全性一推荐的代谢产物安全性安全性研究的时间安排全性一般方法安全性实验间安排适用于小分子化学创新药不适用于那些需要考虑风险效抗肿瘤药的代谢产物参考晚期癌症患者治疗时,的毒理评价其他严重或危及生命疾病中风、HIV)的药物代谢产可根据具体情况具体分析的风险效益评价的药物物参考ICH S9指导原则,代谢产物并不要求必须开展单独命疾病的(如肌萎缩性侧索硬化ALS、代谢产物的非临床实验数量和类型分析的原则进行调整•化学反应性•药理学活性•可能与靶点受I相代谢产物增加水溶性,•潜在毒性化合物代谢产物•半衰期短,•形成可检测稳醚氨酸等结合产活性中间体▪人体中形成的代谢产物仅在人体▪常见的情况是,人体形成的代谢性试验中代谢产物的比例水平点受体或其他受体结合,引起非预期的效应,失去药理学活性(不需要安全性评价)化合物(如乙酰葡萄糖醛酸;可能需要安全性评价)可能更需要安全性评价,难以检测检测稳定产物(谷胱甘肽、甘氨酸、半胱氨酸、硫结合产物)不需要安全性评价在人体中存在而不在动物种属存在,出现的几率极低的代谢产物比例水平远远高于母体药物在动物安全高比例药物代谢产总体药物系统暴露量在动不能否(AUC)的10%无需进一步安全性试验评价代谢产物进行代谢产物的非临床试验代谢产物>总体药物系统暴露量(AUC)的10%14C标记药物人体药代实验在动物试验中的暴露量不能达到人体暴露量是否会在一种动物种属中形成?是,形成多少?在动物试验中的暴露量能达到人体暴露量不需要进一步的代谢产物的非临床试验人体14C-AME研究获得的数据为当高比例药物代谢产物确定后到稳态时血浆暴露量,主要基于性动力学因素考虑如果发现代谢产物的结构具有潜量,也需要进行进一步非临床安人体与动物暴露量的比较,通常况采用Cmax可能更合理代谢产物的绝对暴露量考虑数据为单次给药血浆暴露量的结果定后,需要定量其在人体多次给药达要基于重复给药后可能的蓄积和非线具有潜在的毒性,即使<10%血浆暴露临床安全性评价。
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该指导原则为ICH(人用药品注册技术要求的国际协调会议)三方(欧盟、日本和美国)协调的指导原则。
根据ICH程序,该指导原则由ICH专家工作组(安全性)起草,并提交管理部门讨论协商。
1994年10月27日,在ICH程序的第4阶段会议上,该指导原则被ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。
1995年3月,该指导原则发布在美国FDA的Federal Register上(60 FR 11264),适用于化学药物和生物制品[医学教育网整理发布]。
1 前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学(毒代动力学)仅与拟开发作为人用的药品有关。
毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸,为非临床毒性研究的一个组成部分,或为某一特殊设计的支持研究。
研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系(文中其它术语的定义见注释1)。
制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用,指导毒代动力学的试验设计。
本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合,这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。
毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中,故又被称为“伴随毒代动力学”。
毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。
如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数,毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。
有时,模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。
获取数据的优化设计可以减少试验动物数。
非临床药代动力学和代谢过程的研究,对解释毒理学的发现可能有价值,但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。
因此,毒代动力学是非临床试验设计的组成部分,在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。
毒代动力学已成为毒性试验的组成部分,成为非临床和临床试验间的桥梁,其研究重点是解释毒性试验结果,而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。
由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程,因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序,也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据,应该科学地判断什么情况下需要进行。
在考虑某个毒性试验是否需要获取毒代动力学数据和评估暴露量时,应灵活地、逐步地和逐例地作出判断,以获得足够资料来评价药物的危险性和安全性。
2 毒代动力学的目的和测定参数毒代动力学的主要目的是:●描述化合物在动物造成的全身暴露和其与毒性研究剂量和时间关系。
次要目的是:●了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结果之间的关系,以评价这些结果与临床安全性之间的关系。
●支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案。
●结合毒性研究结果,提供有助于后续非临床毒性研究的信息。
要达到这些目的,可在某一项研究过程中通过选择合适的时间点进行采样测定而获得一个或多个毒代动力学参数2。
这些测定通常包括血浆(全血或血清)的原型化合物和/或代谢物的浓度,应根据情况选择。
血浆(或全血或血清)AUC,Cmax和C(time)是毒代动力学研究中评价暴露最常用的参数。
对于某些药物,以非血浆蛋白结合(游离型)的药物浓度来评价暴露更为合适。
毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得,也可从代表性的组或卫星组,或从单独设计的研究中获得。
毒代动力学信息可来自单剂量、重复剂量、生殖毒性、遗传毒性和致癌性的试验研究,它有助于评价毒理学反应。
对拟定改变临床给药途径的评价,毒代动力学信息也具有价值。
3 一般原则 3.1 引言下面段落中提出的一般原则在个体研究设计中应予考虑。
必须注意,凡在GLP实验室进行的毒性研究,其伴随的毒代动力学也必须符合GLP的要求。
在模拟毒性研究的条件下,回顾性地设计毒代动力学研究以获得系列特定数据用于安全性评价时,也应执行GLP。
3.2 暴露的定量全身暴露可用来评价动物对受试物的负荷量,并有助于解释动物种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。
暴露程度可用原型化合物或其代谢物的血浆(血清或全血)浓度或AUC表示。
某些情况下,可设计测定组织中的药物浓度。
在进行动物毒性研究时,为使动物毒性研究的不同剂量能达到相应的暴露,应考虑人体治疗剂量(预期的或已采用的)的整体暴露和剂量依赖性,考虑受试物的药效学(定性或定量的)可能存在的种属差异性。
药效作用或毒性也可为暴露提供支持性证据,某些情况下,甚至可替代药代动力学参数。
应确定达到何种暴露程度来进行毒代动力学监测或特征的研究,应警惕引起非线性且剂量相关的动力学改变。
毒代动力学资料信息可用于种属间的毒性比较,这优于简单以剂量/体重(或体表面积)进行的比较。
3.3 采样时间点的确定伴随毒代动力学研究中,采集体液的时间点应尽量达到所需的频度,但不可过于频繁以至于干扰正常进行的研究并引起动物过度的生理应激反应。
在每项研究中,时间点的数量应满足暴露评价的要求(见3.2)。
时间点的确定应以早期毒性研究、预试验或剂量范围毒性研究以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型上获得的动力学数据为基础。
3.4 达到适当暴露的给药剂量设置毒性研究的剂量设置主要依据受试动物的毒理学发现和药效反应确定。
但下面列举的毒代动力学原则可能有助于剂量水平的设置。
3.4.1 低剂量低剂量最好是无毒性反应剂量。
任何毒性研究中的动物暴露,在理论上应等同于或刚刚超过病人拟用的(或已知的)最高剂量,但这种理想状态并非总是可以达到。
低剂量通常依毒理学的考虑而定,但应测定全身暴露量。
3.4.2 中剂量根据毒性研究目的,中等剂量的暴露通常是低剂量暴露的合适倍数和高剂量暴露的合适分数。
3.4.3 高剂量在毒性研究中,高剂量通常依毒理学的要求而定,但所用剂量应达到可评价的暴露。
当毒代动力学数据表明化合物的吸收限制了母体化合物和/或代谢物暴露时,且无其它剂量限制因素存在时,该化合物能达到最大暴露的最低剂量将被认为是可采用的最高剂量。
当选择的剂量引起非线性动力学时,应特别注意其与毒性研究中毒理学发现的关联性。
但是,非线性动力学并非必然导致毒性研究中的剂量限制或毒理学发现的无效。
此种情况下,毒代动力学研究将非常有助于评价剂量与暴露间的相关性。
3.5 毒性研究中暴露评估的范围在毒性研究中,全身暴露应通过适当数量的动物和剂量组进行测定,为风险评价提供依据。
伴随毒代动力学既可在主研究也可在特殊卫星组研究的所有动物或有代表性的部分动物上进行。
毒代动力学数据的样本通常来自主研究所用的动物,因为主研究中的动物包括大动物,而卫星组常为较小的(啮齿类)动物。
所用动物数量至少应能获得足够的毒代动力学数据。
在主研究中,应采用雄性和雌性动物。
暴露的测定通常应包括两种性别的动物,除非有特殊的理由。
如果剂量方案基本不变(见4.3),则不必在不同研究中获取毒代动力学数据。
3.6 暴露解释中的复杂因素如上所述,暴露评估有助于解释毒性发现和对比人体暴露,但应注意以下几点: 暴露评估应考虑蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢概貌上的种属差异。
例如,对于高蛋白结合的化合物,用游离(未结合)浓度来表示暴露则更为合适。
此外,代谢物的药理活性、毒理学作用和生物制品的抗原性也是考虑因素。
另外,即使在血浆浓度相对较低时,特殊的组织或器官也会有较高水平的受试物和/或代谢物的存在。
3.7 给药途径改变给药途径(例如吸入、局部或非肠道给药)的毒代动力学的研究应根据受试物在拟给药途径下的药代动力学性质,需要根据临床给药途径采取合适的非临床给药途径。
对某一药品,有时会被改变临床给药途径,例如一种口服剂型开发的产品后来被作为静脉给药途径开发。
在此情况下,必须确定改变临床给药途径是否会明显缩小安全范围。
改变给药途径时应该比较现有的和拟定改变的给药途径下母体化合物和/或其相关代谢物(AUC和Cmax)的全身暴露。
如果新途径导致AUC和/或Cmax的增加或代谢途径的改变,则应考虑继续进行动物毒理学和动力学研究以保证安全性。
如果推荐的新途径与现有途径相比,进入体内的药物无显著增加或改变,则附加的非临床毒性研究可侧重于局部毒性实验。
3.8 代谢物的测定毒代动力学的主要目的是了解受试物在产生毒性表现下动物达到的全身暴露情况。
然而在下列情况下,毒代动力学试验更需关注血浆或其它体液中代谢物浓度的测定。
●受试化合物作为“前体化合物”且其释放的代谢物为主要的活性成份。
●化合物可被代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物,且产物可导致明显的组织/器官反应。
●受试物在体内被广泛代谢,毒性研究仅可以通过测定血浆或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估。
3.9 数据的统计评价暴露评价的数据需有代表性。
由于动力学参数多存在个体内和个体间的差异,且毒代动力学资料多来源于小样本的动物,因此通常不需要高精度的统计学处理。
应注意求算平均值或中位数并评估变异情况,某些情况下,个体动物的数据或许比经整理、统计分析过的成组资料更为重要。
如果进行了数据转换(如对数转换),应提供理由。
3.10 分析方法将药代动力学结合于毒性试验意味着应早期建立分析物和基质的分析方法,且要根据代谢和种属差异而定。
毒代动力学研究使用的分析方法对于被测物应是特异的,而且应有足够的精确度和精密度,检测限应满足毒代动力学研究时预期的浓度范围。
分析物和基质(生物体液或组织)分析方法的选择应排除样本中内源性物质可能引起的干扰。
通常选择血浆、血清或全血(来自各个种属)作为毒代动力学研究的基质。
如果化合物是消旋体或其它对映异构体的混合物,对所选的分析物(消旋体或对映异构体)应进行附加说明。
非临床研究中检测的分析物和基质,理论上应与临床研究一致。
如果在非临床和临床研究中应用了不同的分析方法,应进行合理的认证。
3.11 报告完整的毒代动力学资料应包括对毒代动力学结果的自身评价和对毒性反应的解释,并报告分析方法。
另外,应说明测定所选基质和分析物的理由(见3.8和3.10)。
本报告在申报资料中的位置取决于动力学资料是针对某一毒性研究,还是支持所有的毒性试验。
4. 毒性试验不同领域中的毒代动力学-特殊方面 4.1 引言根据上述毒代动力学原则,以下特殊考虑是针对毒性试验的某个领域。
暴露监测和特征描述的频度可根据需要增减。
可仅从某些个别动物取样,这可能有助于解释这些动物的毒理学发现。
4.2 单剂量毒性研究。
这项研究通常是生物分析方法尚未建立前已经进行的早期试验研究,因此不可能在这项研究中进行毒代动力学的监测。
如有必要,可在这些研究中采集血浆样本,贮存以待后期分析,但要求提供分析物在样本基质中的稳定性资料。
另外,为了回答在单剂量毒性研究中出现的特殊问题,可在此研究完成后进行附加的毒代动力学研究。
单剂量动力学研究结果有助于制剂的选择和给药期后暴露速率和持续时间的预测,这有利于后期研究中选择适宜的剂量水平。
4.3 重复剂量毒性研究试验方案和种属的选择应尽可能与药效学和药代动力学原理相符合,但在既无动物资料也无人体药代动力学资料可借鉴的研究初期,此要求或许难以达到。