第九章 凝血与抗凝血平衡紊乱

肝细胞：摄取并灭活已活化的 凝血因子。
内皮细胞的抗凝作用
内吞Ⅸa 、Xa、T 抑制TF/Ⅶa、Ⅹa
因子V、Ⅷ分解
TFPI
Thrombin（T）
血小板
APC PC t-PA PAI
抗血小板聚集
u-PA
PGI2
HS T内吞 TM 细胞表面负电荷 collagen
正常VEC具有抗凝作用
体液抗凝
（1）血浆抗凝因子
凝血因子异常
遗传性异常Fbg血症 因子Ⅷ分子异常 结构/功能异常
因子V的Leiden突变
获得性凝血因子活性增高 凝血因子活化
遗传性ATⅢ缺乏症 数量减少或功能降低 遗传性PC或PS缺乏或缺陷
获得性ATⅢ、HCⅡ、PC或PS缺乏
抗凝因子异常
抗磷脂抗体 干扰抗凝的异常物质 高同型半胱氨酸血症
家族性PA释放障碍
参与凝血：血小板磷脂
4．机体的抗凝机制
机体的抗凝血体系
细胞抗凝体系
体液抗凝体系
单核-巨噬细胞 血管内皮细胞（VEC）
血浆抗凝血因子(AT、TFPI等) 蛋白C系统
肝细胞
纤维蛋白溶解系统
细胞抗凝
单核/巨噬细胞系统：吞噬清 除TF、免疫复合物、内毒素等 促凝物质，或者活化凝血因子、 纤溶酶等与相应抑制物形成复 合物。
t-PA
u-PA PAI-1
纤溶过程分为两个阶段 PLg的激活
Fbn的降解
plasminogen
plasmin 2-PI
Fibrinogen
Fibrin
FDP
Thrombin
TAFI
TAFI
TAFI由肝细胞合成，是分子量为60 kD的单链糖蛋白。 可被凝血酶活化，在TM存在下，这种活化作用增强上千 倍。活化的TAFI（TAFIa）能够通过其羧肽酶活性，去除 纤维蛋白羧基端的赖氨酸残基，阻碍t-PA、PLg与纤维蛋 白的结合，从而发挥其拮抗纤溶的作用。
白细胞异常与血栓形成
① VEC与白细胞间的相互作用使TF大量表达。 ② 释放溶酶体酶，使血管通透性增高、激活凝血和补体系统。 ③ 白细胞的花生四烯酸代谢产物使小血管收缩、血管通透性 增强、并趋化白细胞。 ④ 白细胞激活产生大量超氧阴离子和羟自由基，损伤细胞、 破坏PGI2-TXA2平衡，使血管收缩，血小板聚集。 ⑤ 白细胞的可塑性降低，通过毛细血管的时间延长，有利于 血栓形成。
内皮细胞的促凝作用
凝血活化 血小板活化 TXA2 > PGI2
纤维蛋白 形 成
Thrombin（T）
TF/Ⅶa
血小板黏附聚集
PAI > t-PA TF FN vWF FN 白细胞
TNF、IL-1、PAF ET
VN collagen
损伤VEC具有促凝作用
二、凝血、抗凝和纤溶相关因子异常与血栓形成
凝血因子增多：如糖尿病、肥胖时Fbg增多 数量异常 先天性因子Ⅻ和PK的缺乏
二、凝血与抗凝血平衡紊乱
1．凝血与抗凝血平衡紊乱的基本环节
凝血因子异常 抗凝及纤溶相关因子异常 血管与血细胞的异常 血液流变学的改变
2．凝血与抗凝血平衡紊乱的主要表现
血液凝固性增高和（或）抗凝血功能减弱，易导 致血栓形成。 血液凝固性降低和（或）抗凝血功能增强，使机 体的止凝血功能障碍，引起出血倾向。 血液凝固性增高引起血管内凝血，在一定条件下 转变为止凝血功能障碍，弥散性血管内凝血（DIC） 典型地反映了这种凝血与抗凝血平衡的异常变化。
annexin 2
annexin 2是Ca2+依赖的膜磷脂结合蛋白家族成员， 大量表达于内皮细胞表面，此外也表达于单核/巨噬细 胞、发育过程中的神经细胞以及部分肿瘤细胞。 annexin 2能够结合t-PA和PLg，使t-PA激活PLg的效应 增强约60倍，但annexin 2不具有结合u-PA的作用。
四、血液流变学异常与血栓形成
血细胞与血液黏度
血液黏度增高
血浆成分与血液黏度 血管与血液黏度
血液流场改变引起血细胞聚集和VEC损伤
第三节 止、凝血功能障碍与出血
定义
在先天性或获得性因素作用下，机体发生止、 凝血功能降低和（或）抗凝功能异常增强的病理改 变，表现为皮肤、黏膜和内脏的自发性出血或轻微 损伤后出血不止，凡是具有这种出血倾向或出血素 质的疾病均可称之为出血性疾病。
第二节 血栓形成
一、血管内皮损伤与血栓形成
血管内皮损伤的因素 感染 免疫因素 机械性损伤 化学物质和代谢产物的作用
monocyte
TF
PMN
CD11 CD18
TNF IL-1 PAF LTB4 TXA2 C5a
LPS
platelet
TNF、IL-1、PAF O2、LTs TNF、IL-1、PAF NO、LTs
临床医学专业八年制卫生部规划教材
《病理生理学》 第2版
第九章 凝血与抗凝血平衡紊乱
第一节 概 述
一、机体正常的凝血与抗凝血平衡
1．凝血与抗凝血平衡的生理意义
机体凝血激活和止血栓形成，是一旦出血时防 止血液过度流失的主要机制之一，但只有通过凝血 与抗凝血（包括纤溶功能）之间的平衡，才确保在 必须形成止血栓的局部形成血栓，其他部位无血栓 形成，使血液循环得以畅通。
2．维持凝血与抗凝血平衡的生理基础
血浆凝血及抗凝、纤溶相关因子质和量的正常
血细胞量和（或）质的正常 血管结构和功能的正常及血液流变学的正常
3．机体的止、凝血功能
血管的止血功能 血液凝wk.baidu.com反应
血小板的作用
血小板
黏附：GPIb-vWF-胶原 聚集：GPⅡb/ⅢaFibrin 释放：ADP,TXA2,PGs
感染性血管性紫癜
异常蛋白血症性血管性紫癜
二、血小板异常引起的止、凝血功能障碍
遗传性：先天性巨核细胞生成不良
止、凝血功能障碍的发病环节
血管壁受损或结构异常 血小板量和质的异常 血浆中凝血和抗凝因子的异常
一、血管因素引起的止血功能障碍
遗传性毛细血管扩张症
先天性或遗传性因素
艾-唐综合征（Ehlers-Danlos syndrome, EDS） 血管壁的免疫性损伤：过敏性紫癜
获得性因素
代谢性因素：VitC缺乏、长期应用肾上腺皮质激素
纤溶酶原（PLg）
外激活途径
多种酶
PAI-1
外源激活途径
内皮细胞源 t-PA、u-PA 前体 分泌细胞源 尿（UK，u-PA） 胆汁（bilokinase） PAI-3 乳汁、唾液、泪 组织源 肺、前列腺、子宫等 血细胞源 红细胞、血小板
富含组氨酸 糖蛋白（HRG）
内激活途径
凝血系统激活 PAI-2
出血性疾病的基本特点
①有原因未明、反复发生的自发性出血或轻微损伤后过 度出血或出血不止的病史。 ②出血发生时，出血的程度、频度与局部损伤程度不相 符合。 ③一般的止血治疗效果较差，在经出、凝血相关实验室 检查明确病因后，作对因治疗可有明显疗效。
④基本发病环节为血管和（或）血小板异常、血液凝血 功能障碍、循环中抗凝物质增多等，其中由先天性或遗 传性因素引起的出血多见。
Hypoxia, acidosis immunocomplex
ICAM-1/ELAM-1
TF EC
TF
感染时白细胞与血管内皮细胞相互作用的示意图
VEC受损促进血栓形成的机制
① VEC脱落，血小板即可黏附于内皮下组织（胶原、层粘 连蛋白、微纤维和 vWF），并且相互聚集，这是血栓形成 的最早期反应之一。 ② 受损VEC表达TF增多，并能结合Ⅸa和Xa，使局部促凝 作用增强。 ③ VEC损伤时，使局部TFPI、TM、ATⅢ和t-PA减少，而 PAI-1增多，导致局部抗凝和纤溶活性降低。 ④ 受损VEC分泌内皮素（ET）、TXA2、PAF等缩血管物质 增多，而分泌PGI2、NO等扩血管物质减少，引起血管强烈 收缩和痉挛。而由局部聚集的血小板释放的花生四烯酸 （AA）代谢产物PGG2、PGH2和TXA2也具有缩血管作用。 血管强烈收缩与痉挛是引起血栓形成、血管闭塞，导致组 织缺血或梗死的重要原因。
uPAR和M2
uPAR表达于单核/巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和各种肿 瘤细胞。scu-PA与uPAR结合后活性增强，由此激活细胞表面结合 的PLg，而生成的PLn又能使scu-PA转变为高活性的tcu-PA，这种 正反馈作用使细胞表面局部的纤溶活性大大加强，从而有利于损伤 修复、炎性细胞浸润或肿瘤细胞的转移。 M2整合素主要表达于中性粒细胞，作为表面受体，它能够同 时结合u-PA和PLg，并使PLn的生成速度加快50倍。
红细胞异常与血栓形成
①在心肌梗死和恶性肿瘤等疾病中，循环中有大量的红细胞 聚集体，影响微循环血液灌流。 ②红细胞增多和红细胞变形能力降低时，能使血黏度增加， 促进血小板黏附、聚集和释放反应。
③在高切变应力下，红细胞释放ADP可诱导血小板聚集。
④红细胞释放少量血红蛋白也可形成自由基诱导血小板聚集。 ⑤在真性红细胞增多症中，有1/3患者发生血栓形成。 ⑥ 红细胞破坏引起溶血反应，可激活凝血系统。
蛋白C系统
凝血酶原
内
Ⅹa-Ⅴa-Ca2+-PL
FⅩ
凝血系统
Ⅸa-Ⅷa-Ca2+-PL
皮
TM 细
凝血酶
活化PC(APC)-PS
蛋白C系统 PCI 蛋白C PAI 纤溶系统
胞
t-PA
纤溶酶原（PLg） u-PA 纤溶酶（PLn）
蛋白C系统的构成成分及其作用模式图
纤溶系统的主要组成
酶原
纤溶酶原（plasminogen，PLg）
蛋白酶连接素（protease nexin）
纤溶拮抗物（attenuator） 凝血酶活化的纤溶抑制物（thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI）
相关受体
膜联蛋白2（annexin 2） M2整合素（M2 integrin） 尿激酶受体（urokinase receptor, uPAR）
纤溶功能降低
遗传性PAI过多
VEC损伤引起的PA分泌减少/PAI-1过多
三、血细胞异常与血栓形成
血小板活化或增多 白细胞异常与血栓形成 红细胞异常与血栓形成
血小板活化或增多
①在特殊流场下易引起血小板活化，例如冠心病时。 ②各种生物活性物质、药物、化学物质和免疫复合物容 易使血小板激活，例如肾炎、SLE等疾病情况下。 ③血小板数量增多也能促进血栓的形成，例如原发性血 小板增多症患者。
TFPI 抗凝血酶Ⅲ（AT Ⅲ ） 肝素辅因子Ⅱ （HC Ⅱ ） 肝素
TFPI
TFPI主要由内皮细 胞合成，广泛存在于肺、 肝、肾、胎盘等组织， 巨核细胞和某些恶性肿 瘤细胞也能合成TFPI。 在 Ca2+ 参 与 下 ， TFPI 能 够结合并灭活因子Xa。 与 Ca2+ 和因子Xa结合的 TFPI又能与TF-Ⅶa结合， 进而抑制Ⅶa的活性。
组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator, t-PA）
尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator，u-PA，即尿激酶，UK）
纤溶抑制物
纤溶酶抑制物（plasmin inhibitors） 2纤溶酶抑制物（2-plasmin inhibitor, 2 –PI） 2巨球蛋白（2-macroglobin, 2-MG） 纤溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitors，PAI） PAI-1, PAI-2 C1酯酶抑制物（C1-esterase inhibitor）
ATⅢ 和 HCⅡ
ATⅢ能与因子Xa或凝血酶形成复合物并灭活它们。ATⅢ也具有抑 制因子Ⅸa、Ⅻa、纤溶酶、胰蛋白酶和激肽释放酶的作用。肝素和肝 素类物质（如硫酸乙酰肝素，heparan sulfate，HS）可大大加强 ATⅢ的活性。在血液中，对凝血酶灭活作用的60%～70%由ATⅢ-肝 素完成。 肝素辅因子Ⅱ（heparin cofactor Ⅱ，HC Ⅱ）在体内是仅次于 ATⅢ 的 丝 氨酸 蛋 白 酶 抑制 物 ， 在 肝素 、 硫 酸 皮肤 素 B（ dermatan sulfate-B，DS-B）存在下HC Ⅱ对凝血酶的抑制作用可增强近千倍。
Ⅺa 凝血酶 Ⅻa KK
VEC-HK
Ⅻ
各种溶栓性药物 链激酶（SK） 尿激酶（UK） 重组t-PA（rt-PA）等
PK
纤溶酶（PLn）
α2抗纤溶酶（α2-AP） α2巨球蛋白（α2 -MG）
水解纤维蛋白（原）、纤维连接蛋白（FN）、层粘连素（LN）、 氨基聚糖；激活Ⅳ型胶原酶原，可进一步水解胶原酶原