腹腔热灌注新进展PPT
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灌注结束后腹膜中CDDP和PTX 的平均药物浓度分别是 23.3±8.0μg/g 和30.1±18.3μg/g。
理论基础
质谱成像测定PTX渗透
腹膜-血浆屏障
理论基础
腹膜-血浆屏障可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的比例，延 缓抗癌药物的清除，减轻化疗毒性。
Levi-Polyachenko: The Open Nanomedicine Journal, 2011, 3, 24-37
理论基础
HIPEC对直径5mm以下病灶有效 主要对象：游离癌细胞和5mm以下病灶
应尽量切除受累腹膜，减小肿瘤负荷
Yonemura Y, eds. Japan, Maeda Shoten Co, Ltd Kanazawa, 1998. 1-46, 175-190, 191-200, 237-258. Hirese K, Katayama K, lida A, et al. Oncology, 1999, 57: 106-114.
理论基础
控温精度：±0.1℃
•超微过滤系统
有效清除游离癌细胞
Gomperz曲线-机会窗
理论基础
NSABP首席专家Fisher： 原发肿瘤切除后，24小 时内残留癌细胞增殖动力学 发生变化，由G0期进入S期。 首先彻底减瘤，抓住肿 瘤对药物最敏感的机会，争 取术后三天内开始化疗。
NSABP：美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组
HIPEC可有效清除FCC
Kaibara等报告234例FCC(-)/(+)的AGC
理论基础
FCC(+)患者(39)根治性手术后生存率比较： FCC(-)患者(190)根治性手术后生存率比较： 对照组 5年生存率: 4.2% HIPEC组 33.3% 5年生存率:
对照组
47.4%
HIPEC组
52.6%
Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.90, df = 1 (P = 0.34); I² = 0% Test for overall effect: Z = 2.89 (P = 0.004)
4.1.2 腹 膜 复 发
Kuramoto 2009 23 29 26 29 14.9% 0.44 [0.10, 1.97]
广州保瑞医疗技术有限公司
癌细胞根治
理论基础
肿瘤根治术：对原发灶连同其区域淋巴结的广泛切除。
组织学根治。
细胞减灭术(CRS, Cytoreductive Surgery)： 完整的细胞减灭术要求达到CC-0或CC-1切除。 组织学根治。
癌细胞根治术：在根治术或细胞减灭术基础上，应用HIPEC
清除游离癌细胞、残余癌组织和亚临床病灶。 细胞学根治。
Total events
3 18
21
29 125 154
2 12
14
29 123 152
14.7% 85.3% 100.0%
1.56 [0.24, 10.09] 1.56 [0.72, 3.39] 1.56 [0.76, 3.19]
Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.00, df = 1 (P = 1.00); I² = 0% Test for overall effect: Z = 1.21 (P = 0.23)
三大理念
理论基础
精准控温：测温精度：±0.1 ℃， 控温精度：±0.1 ℃， 流量精度：400-600 ml±5%。 精准定位：内交叉置管方法使热灌注液体充盈整个腹腔， 不留治疗盲区，发挥HIPEC的最佳效果。
精准清除：超微过滤精度：15-20 μ m，容量清除游离癌细 胞、亚临床病灶和3 mm以下微小癌结节。
0.01 0.1 1 10 100 Favours experimental Favours control Test for subgroup differences: Chi² = 9.07, df = 2 (P = 0.01), I² = 78.0%
徐惠绵教授资料：腹腔灌注化疗对于胃癌治疗的系统综述和meta分析
形成适合癌细胞种植的
创面 愈合
“土壤环境”
生长因子 炎性细胞 纤维素沉着
研究背景 理论基础 临床应用 临量 床控 研制 究 质
广州保瑞医疗技术有限公司
HIPEC
理论基础
Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy
概念：将含有化疗药物的灌注液经过精确控温，恒温 充盈腹腔并循环灌注一定时间。 目的：用于容量清除游离癌细胞、 亚临床病灶和3mm以下微 小癌结节，预防和治疗腹膜 种植转移。
Heterogeneity: Tau² = 0.17; Chi² = 4.92, df = 3 (P = 0.18); I² = 39% Test for overall effect: Z = 1.12 (P = 0.26)
4.1.3 淋 巴 转 移
Kuramoto 2009 Yu 2001 Subtotal (95% CI)
腹腔内抗癌药物的浓度 数倍甚至上百倍于体循 环浓度，可直接杀灭癌 细胞和微小病灶，并减 少或避免毒副作用。
热化疗增敏-1
理论基础
在相同时间、浓度下，5-FU、DDP、THP进行HIPEC， 癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和。
（1+1>2）
40～42℃：增敏作用 43～45℃：协同作用
CHOI EK, et al. Hyperthermia. 2003，19(4)：431-443． EHLERS E M，et al．J Cancer Res Clin Oncol，2002，128(2)． OTHMAN T，et al．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．
广州保瑞医疗技术有限公司
降低73%胃癌肝转移
（OR=0.27, P<0.01）
Experimental Study or Subgroup
4.1.1 肝 转 移
理论基础
Odds Ratio M-H, Random, 95% CI
Control Events 1 15 16 Total 29 46 75 Weight 9.7% 90.3% 100.0%
细胞水平：
•激活溶酶体, •破坏胞浆、胞膜 •直接杀灭S期和 M期肿瘤细胞
组织水平：
•干扰糖无氧酵解，造成酸性环境 •癌组织散热下降/微小血管栓塞,造成癌 细胞缺氧/酸中毒/营养障碍,肿瘤变性坏死 •增加抗癌药的渗透力，甚至穿透至腹膜 或浆膜下层的癌细胞
HIPEC机理-2
理论基础
温热可提高肿瘤细胞对某些化疗药的 敏感性，由此产生的效果不是单纯的累加作用 而是倍增关系。在43℃条件下肿瘤细胞对MMC 的摄取量可增加至78%，药物的细胞毒 作用从30%提高到50%左右。
Expression of HSP70 and P-glycoprotein (P-gp) in human hepatocarcinoma HepG2 cells induced heat shock and inhibiting effect of quercetin on them. Ai Zheng, 2003, 22(9): 954-958.
3、2011年，Paul H. Sugarbaker发表文献：腹膜表面肿瘤管理新标准
4、2014年，腹膜癌国际协作组向全世界推荐CRS+HIPEC用于结直肠癌的治疗 5、2015年，李雁、朱正刚、季加孚、崔书中等多位胃肠外科专家发表了治疗 腹膜转移癌的专家共识 2016年，多位专家共同发表HIPEC专家共识2016版 6、国家卫计委医政司在“胃癌根治手术临床路径（2012年版）”已将HIPEC 纳入
早、多、重、差！
研究背景
胃
癌
大肠癌
黏液瘤
卵 巢 癌
肝 胆系 癌
恶性腹水
胃癌种植机制
侵犯浆膜 + 手术创伤 淋巴受侵 + 淋巴清扫 腹腔内游离癌栓 纤维包裹 炎症细胞渗透 生长因子激发
研究背景
血管受侵 + 术中出血
肿瘤种植
研究背景
研究背景
种子-土壤学说
研究背景
术后机体 免疫力降低
脱落
间皮组织 裸露
44℃-90’轻度粘连
45℃-90’严重热损伤 45℃-90’严重热损伤
崔书中等. 中国比较医学杂志. 2009;19（10）:27-31
HIPEC的安全性
理论基础
结果：对各重要生命体征无明显影响，临床应用安全可靠！
安全有效最大化
BR-TRG系列体腔热灌注治疗系统
•主动性自动降温系统 测温精度：±0.1℃
Rosen 1998 Yonemura 2001 Yu 2001 Subtotal (95% CI) Total events
6 15 19 63
46 92 125 292
4 7 37 74
45 47 123 244
17.6% 26.7% 40.9% 100.0%
1.54 [0.40, 5.86] 1.11 [0.42, 2.95] 0.42 [0.22, 0.78] 0.69 [0.36, 1.33]
பைடு நூலகம்
热耐受与热休克蛋白
理论基础
再次受热时，生物对热所产生的耐受性称为热耐受。
热休克蛋白(heat shock protein, HSP)：当机体暴露于 高温时，激发合成热休克蛋白自我保护，可提高细胞的 应激能力，特别是耐热能力。
HSP形成时间：受热1小时内，24-72小时降解。 24小时降解80%，治疗间隔时间＞24小时。
腹腔热灌注进展
研究背景 理论基础 临床应用 临量 床控 研制 究 质
研究背景
常见肿瘤腹腔种植转移发生率
疾病 胃 癌 结直肠癌 卵 巢 癌 腹膜假性黏液瘤 胆管癌 胰腺癌 腹腔转移率 60％ 40％ 70％ 95％ 70% 80% 5年生存率 ＜20％ ＜44％ ＜30％ ＜50％ ＜10% ＜5%
药代动力学-1
理论基础
CDDP和PTX按100 mg/m2和175 mg/m2 剂量，根据体表 面积计算实际剂量。 入体温度在43℃到48℃之间，使腹腔温度达到41–43℃。 HIPEC进行90分钟。
药代动力学-2
CDDP和PTX在腹腔灌注液药物 浓度分别为24.8±10.4μg/ml和 69.8±14.3μg/ml； 血浆中的平均最大药物浓度分别 是1.87±0.4μg/ml 和 0.055±0.009μg/ml。
Kaibara N. Nippon Geka Gakkai Zasshi.1996;97(4):308-311.
广州保瑞医疗技术有限公司
HIPEC指征
理论基础
治疗性：
肿瘤侵犯浆膜； 游离癌细胞阳性。
预防性：
经胸腔、腹腔入路的恶性肿瘤手术都可做预防性治疗。
广州保瑞医疗技术有限公司
HIPEC穿透深度
by
肿瘤标记物
癌胚抗原（CEA） 甲胎蛋白（AFP） 糖类抗原 125（CA125） 糖类抗原19-9（CA19-9） 糖类抗原72-4（CA72-4）
理论基础
建议：手术前后、HIPEC后检测，对比肿瘤标记物变化
专家共识
理论基础
1、2006年，美国第一届癌症局部治疗国际研讨会：来自美国和欧洲15个国家 的72位专家对“结肠癌腹膜癌”形成共识：CRS+HIPEC 2、2006年，荷兰癌症研究所发表了阿姆斯特丹经验：CRS+HIPEC
五大治疗方式
理论基础
手术
化疗
放疗
生 物 治 疗
热 疗
广州保瑞医疗技术有限公司
理论基础
HIPEC机理-1
分子水平：
理论基础
• 癌细胞膜上的蛋白质变性 •使得多分子复合物如受体、转导或转录酶等功能失调 •干扰蛋白质的合成 •上调E-Cad、gamma-cat的表达,下调beta-cat的表达 •下调P53、Bcl-2的表达；上调Bax的表达
Odds Ratio M-H, Random, 95% CI 1.00 [0.06, 16.79] 0.24 [0.09, 0.60] 0.27 [0.11, 0.66]
Events 1 9 10
Total 29 87 116
Kuramoto 2009 Wei 2005 Subtotal (95% CI) Total events
广州保瑞医疗技术有限公司
热灌注化疗效果-1
理论基础
肝胆系肿瘤腹腔转移 四次热灌注后
直肠癌术后四年肺转移 胸腔热灌注一次4天后
广州保瑞医疗技术有限公司
热灌注化疗效果-2
理论基础
胃癌腹膜转移 行CRS+HIPEC疗效
腹膜转移癌 四次治疗一周后
广州保瑞医疗技术有限公司
安全性动物实验
理论基础
43℃-90’无粘连
理论基础
质谱成像测定PTX渗透
腹膜-血浆屏障
理论基础
腹膜-血浆屏障可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的比例，延 缓抗癌药物的清除，减轻化疗毒性。
Levi-Polyachenko: The Open Nanomedicine Journal, 2011, 3, 24-37
理论基础
HIPEC对直径5mm以下病灶有效 主要对象：游离癌细胞和5mm以下病灶
应尽量切除受累腹膜，减小肿瘤负荷
Yonemura Y, eds. Japan, Maeda Shoten Co, Ltd Kanazawa, 1998. 1-46, 175-190, 191-200, 237-258. Hirese K, Katayama K, lida A, et al. Oncology, 1999, 57: 106-114.
理论基础
控温精度：±0.1℃
•超微过滤系统
有效清除游离癌细胞
Gomperz曲线-机会窗
理论基础
NSABP首席专家Fisher： 原发肿瘤切除后，24小 时内残留癌细胞增殖动力学 发生变化，由G0期进入S期。 首先彻底减瘤，抓住肿 瘤对药物最敏感的机会，争 取术后三天内开始化疗。
NSABP：美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组
HIPEC可有效清除FCC
Kaibara等报告234例FCC(-)/(+)的AGC
理论基础
FCC(+)患者(39)根治性手术后生存率比较： FCC(-)患者(190)根治性手术后生存率比较： 对照组 5年生存率: 4.2% HIPEC组 33.3% 5年生存率:
对照组
47.4%
HIPEC组
52.6%
Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.90, df = 1 (P = 0.34); I² = 0% Test for overall effect: Z = 2.89 (P = 0.004)
4.1.2 腹 膜 复 发
Kuramoto 2009 23 29 26 29 14.9% 0.44 [0.10, 1.97]
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癌细胞根治
理论基础
肿瘤根治术：对原发灶连同其区域淋巴结的广泛切除。
组织学根治。
细胞减灭术(CRS, Cytoreductive Surgery)： 完整的细胞减灭术要求达到CC-0或CC-1切除。 组织学根治。
癌细胞根治术：在根治术或细胞减灭术基础上，应用HIPEC
清除游离癌细胞、残余癌组织和亚临床病灶。 细胞学根治。
Total events
3 18
21
29 125 154
2 12
14
29 123 152
14.7% 85.3% 100.0%
1.56 [0.24, 10.09] 1.56 [0.72, 3.39] 1.56 [0.76, 3.19]
Heterogeneity: Tau² = 0.00; Chi² = 0.00, df = 1 (P = 1.00); I² = 0% Test for overall effect: Z = 1.21 (P = 0.23)
三大理念
理论基础
精准控温：测温精度：±0.1 ℃， 控温精度：±0.1 ℃， 流量精度：400-600 ml±5%。 精准定位：内交叉置管方法使热灌注液体充盈整个腹腔， 不留治疗盲区，发挥HIPEC的最佳效果。
精准清除：超微过滤精度：15-20 μ m，容量清除游离癌细 胞、亚临床病灶和3 mm以下微小癌结节。
0.01 0.1 1 10 100 Favours experimental Favours control Test for subgroup differences: Chi² = 9.07, df = 2 (P = 0.01), I² = 78.0%
徐惠绵教授资料：腹腔灌注化疗对于胃癌治疗的系统综述和meta分析
形成适合癌细胞种植的
创面 愈合
“土壤环境”
生长因子 炎性细胞 纤维素沉着
研究背景 理论基础 临床应用 临量 床控 研制 究 质
广州保瑞医疗技术有限公司
HIPEC
理论基础
Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy
概念：将含有化疗药物的灌注液经过精确控温，恒温 充盈腹腔并循环灌注一定时间。 目的：用于容量清除游离癌细胞、 亚临床病灶和3mm以下微 小癌结节，预防和治疗腹膜 种植转移。
Heterogeneity: Tau² = 0.17; Chi² = 4.92, df = 3 (P = 0.18); I² = 39% Test for overall effect: Z = 1.12 (P = 0.26)
4.1.3 淋 巴 转 移
Kuramoto 2009 Yu 2001 Subtotal (95% CI)
腹腔内抗癌药物的浓度 数倍甚至上百倍于体循 环浓度，可直接杀灭癌 细胞和微小病灶，并减 少或避免毒副作用。
热化疗增敏-1
理论基础
在相同时间、浓度下，5-FU、DDP、THP进行HIPEC， 癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和。
（1+1>2）
40～42℃：增敏作用 43～45℃：协同作用
CHOI EK, et al. Hyperthermia. 2003，19(4)：431-443． EHLERS E M，et al．J Cancer Res Clin Oncol，2002，128(2)． OTHMAN T，et al．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．
广州保瑞医疗技术有限公司
降低73%胃癌肝转移
（OR=0.27, P<0.01）
Experimental Study or Subgroup
4.1.1 肝 转 移
理论基础
Odds Ratio M-H, Random, 95% CI
Control Events 1 15 16 Total 29 46 75 Weight 9.7% 90.3% 100.0%
细胞水平：
•激活溶酶体, •破坏胞浆、胞膜 •直接杀灭S期和 M期肿瘤细胞
组织水平：
•干扰糖无氧酵解，造成酸性环境 •癌组织散热下降/微小血管栓塞,造成癌 细胞缺氧/酸中毒/营养障碍,肿瘤变性坏死 •增加抗癌药的渗透力，甚至穿透至腹膜 或浆膜下层的癌细胞
HIPEC机理-2
理论基础
温热可提高肿瘤细胞对某些化疗药的 敏感性，由此产生的效果不是单纯的累加作用 而是倍增关系。在43℃条件下肿瘤细胞对MMC 的摄取量可增加至78%，药物的细胞毒 作用从30%提高到50%左右。
Expression of HSP70 and P-glycoprotein (P-gp) in human hepatocarcinoma HepG2 cells induced heat shock and inhibiting effect of quercetin on them. Ai Zheng, 2003, 22(9): 954-958.
3、2011年，Paul H. Sugarbaker发表文献：腹膜表面肿瘤管理新标准
4、2014年，腹膜癌国际协作组向全世界推荐CRS+HIPEC用于结直肠癌的治疗 5、2015年，李雁、朱正刚、季加孚、崔书中等多位胃肠外科专家发表了治疗 腹膜转移癌的专家共识 2016年，多位专家共同发表HIPEC专家共识2016版 6、国家卫计委医政司在“胃癌根治手术临床路径（2012年版）”已将HIPEC 纳入
早、多、重、差！
研究背景
胃
癌
大肠癌
黏液瘤
卵 巢 癌
肝 胆系 癌
恶性腹水
胃癌种植机制
侵犯浆膜 + 手术创伤 淋巴受侵 + 淋巴清扫 腹腔内游离癌栓 纤维包裹 炎症细胞渗透 生长因子激发
研究背景
血管受侵 + 术中出血
肿瘤种植
研究背景
研究背景
种子-土壤学说
研究背景
术后机体 免疫力降低
脱落
间皮组织 裸露
44℃-90’轻度粘连
45℃-90’严重热损伤 45℃-90’严重热损伤
崔书中等. 中国比较医学杂志. 2009;19（10）:27-31
HIPEC的安全性
理论基础
结果：对各重要生命体征无明显影响，临床应用安全可靠！
安全有效最大化
BR-TRG系列体腔热灌注治疗系统
•主动性自动降温系统 测温精度：±0.1℃
Rosen 1998 Yonemura 2001 Yu 2001 Subtotal (95% CI) Total events
6 15 19 63
46 92 125 292
4 7 37 74
45 47 123 244
17.6% 26.7% 40.9% 100.0%
1.54 [0.40, 5.86] 1.11 [0.42, 2.95] 0.42 [0.22, 0.78] 0.69 [0.36, 1.33]
பைடு நூலகம்
热耐受与热休克蛋白
理论基础
再次受热时，生物对热所产生的耐受性称为热耐受。
热休克蛋白(heat shock protein, HSP)：当机体暴露于 高温时，激发合成热休克蛋白自我保护，可提高细胞的 应激能力，特别是耐热能力。
HSP形成时间：受热1小时内，24-72小时降解。 24小时降解80%，治疗间隔时间＞24小时。
腹腔热灌注进展
研究背景 理论基础 临床应用 临量 床控 研制 究 质
研究背景
常见肿瘤腹腔种植转移发生率
疾病 胃 癌 结直肠癌 卵 巢 癌 腹膜假性黏液瘤 胆管癌 胰腺癌 腹腔转移率 60％ 40％ 70％ 95％ 70% 80% 5年生存率 ＜20％ ＜44％ ＜30％ ＜50％ ＜10% ＜5%
药代动力学-1
理论基础
CDDP和PTX按100 mg/m2和175 mg/m2 剂量，根据体表 面积计算实际剂量。 入体温度在43℃到48℃之间，使腹腔温度达到41–43℃。 HIPEC进行90分钟。
药代动力学-2
CDDP和PTX在腹腔灌注液药物 浓度分别为24.8±10.4μg/ml和 69.8±14.3μg/ml； 血浆中的平均最大药物浓度分别 是1.87±0.4μg/ml 和 0.055±0.009μg/ml。
Kaibara N. Nippon Geka Gakkai Zasshi.1996;97(4):308-311.
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HIPEC指征
理论基础
治疗性：
肿瘤侵犯浆膜； 游离癌细胞阳性。
预防性：
经胸腔、腹腔入路的恶性肿瘤手术都可做预防性治疗。
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HIPEC穿透深度
by
肿瘤标记物
癌胚抗原（CEA） 甲胎蛋白（AFP） 糖类抗原 125（CA125） 糖类抗原19-9（CA19-9） 糖类抗原72-4（CA72-4）
理论基础
建议：手术前后、HIPEC后检测，对比肿瘤标记物变化
专家共识
理论基础
1、2006年，美国第一届癌症局部治疗国际研讨会：来自美国和欧洲15个国家 的72位专家对“结肠癌腹膜癌”形成共识：CRS+HIPEC 2、2006年，荷兰癌症研究所发表了阿姆斯特丹经验：CRS+HIPEC
五大治疗方式
理论基础
手术
化疗
放疗
生 物 治 疗
热 疗
广州保瑞医疗技术有限公司
理论基础
HIPEC机理-1
分子水平：
理论基础
• 癌细胞膜上的蛋白质变性 •使得多分子复合物如受体、转导或转录酶等功能失调 •干扰蛋白质的合成 •上调E-Cad、gamma-cat的表达,下调beta-cat的表达 •下调P53、Bcl-2的表达；上调Bax的表达
Odds Ratio M-H, Random, 95% CI 1.00 [0.06, 16.79] 0.24 [0.09, 0.60] 0.27 [0.11, 0.66]
Events 1 9 10
Total 29 87 116
Kuramoto 2009 Wei 2005 Subtotal (95% CI) Total events
广州保瑞医疗技术有限公司
热灌注化疗效果-1
理论基础
肝胆系肿瘤腹腔转移 四次热灌注后
直肠癌术后四年肺转移 胸腔热灌注一次4天后
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热灌注化疗效果-2
理论基础
胃癌腹膜转移 行CRS+HIPEC疗效
腹膜转移癌 四次治疗一周后
广州保瑞医疗技术有限公司
安全性动物实验
理论基础
43℃-90’无粘连