Ⅳ期临床试验的设计

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bcs四类药物研发流程

bcs四类药物研发流程BCS四类药物是指根据生物利用度和溶解度将药物分为四类的一种分类方法。

BCS四类药物研发流程是指将药物从研发到上市的整个过程，包括药物发现、药物设计、药物开发、临床试验、上市审批等环节。

本文将从BCS四类药物的定义、研发流程、临床试验等方面进行详细阐述。

一、BCS四类药物的定义BCS四类药物是指根据生物利用度和溶解度将药物分为四类的一种分类方法。

BCS分类方法是美国食品药品监督管理局（FDA）于1995年提出的，旨在为药物研发提供指导。

BCS四类药物的分类标准如下：1. BCSⅠ类药物：生物利用度高，溶解度高，如阿司匹林、维生素C等。

2. BCSⅡ类药物：生物利用度低，溶解度低，如硝酸甘油、地高辛等。

3. BCSⅢ类药物：生物利用度低，溶解度高，如氢氯噻嗪、氨苯蝶啶等。

4. BCSⅣ类药物：生物利用度低，溶解度低，如格列本脲、卡马西平等。

二、BCS四类药物研发流程1. 药物发现药物发现是药物研发的第一步，主要包括药物筛选、药物设计等环节。

药物筛选是指从大量的化合物中筛选出具有潜在药效的化合物，常用的筛选方法包括高通量筛选、虚拟筛选等。

药物设计是指根据药物靶点的结构和功能设计出具有药效的化合物，常用的设计方法包括分子对接、分子模拟等。

2. 药物开发药物开发是指将药物从实验室转化为可供临床使用的药物，主要包括药物制剂开发、药物安全性评价等环节。

药物制剂开发是指将药物与适宜的载体结合，制成适合人体使用的药物制剂，常用的制剂包括片剂、胶囊、注射剂等。

药物安全性评价是指对药物进行毒理学、药代动力学等方面的评价，以确定药物的安全性和剂量范围。

3. 临床试验临床试验是指将药物在人体内进行测试，以确定药物的疗效和安全性。

临床试验分为三个阶段，分别是I期、II期和III期临床试验。

I期临床试验是指对健康志愿者进行的药物安全性评价，主要评价药物的毒副作用和药代动力学等方面。

II 期临床试验是指对患者进行的药物疗效评价，主要评价药物的疗效和剂量范围。

IV期临床试验方案设计及实施案例

内容
1 2 3 4
• 概念 • 方案基本内容及实施案例
• Ⅳ期临床试验设计特点
• 上市后研究存在问题
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内容
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• 概念 • 方案基本内容及实施案例 • Ⅳ期临床试验设计特点 • 上市后研究存在问题
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Ⅳ期临床试验概念的变革
• 1999年：新药上市后监测，在广泛使用条件下考虑疗效和不良反应。 • 2002年：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。
9பைடு நூலகம்
方案内容
• 临床试验批件 • 通过伦理委员会 • 知情同意书
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方案内容-研究方法
• 开放试验，不要求设对照组 • 但，采用何种设计应根据试验目的而定。
– 安全性-可不设置对照组 – 疗效评价-需要对照组
• 相应的随机、盲法等方法的应用
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方案内容-研究对象
• 宽松的入选排除标准 • 有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临床试验的设计要求，但是较Ⅱ、Ⅲ 期临床试验，可放宽标准。 • 但针对特殊人群的Ⅳ期试验，应在相应人群中完成
• • • •
敏感度分析倾向性评分分析方法（Propensity scores）边际结构模型（Marginal structural models ）工具变量分析（Instrumental variable analysis）
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内容
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• 概念 • 方案基本内容及实施案例 • Ⅳ期临床试验设计特点 • 上市后研究存在问题
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PMS的战略和实施

药品上市后的临床研究PMS (Post-Marketing Study)中文意思为药品上市后研究，即IV期临床试验，是指新药在药品监管机构审核批准上市以后对其所进行的临床研究。

与II、III期临床试验相比较，上市后临床研究的主要目的是对药品在扩大的人群中使用的安全性及疗效的进一步监测。

一种新药在上市前需经过多次的临床前研究及I,II,III期临床试验，以检测其是否安全与有效。

但是，这些临床试验只是限于几百人的标准治疗期使用，而且是按严格的试验方案进行。

而我们知道,实际日常的药品临床应用对适用病人和监测的要求没有这么严格。

因此I,II,III期临床试验所得的仅仅是最基本的药品安全性、疗效和剂量的数据，有一定的局限性。

在大样本/大面积人群中使用时，有可能出现这样或那样的情况。

如震惊世界医药界的反应停(thalidomide)事件，以及最近的“PPA”类抗感冒产品的暂时撤出市场均说明对药品实施上市后监测/研究的重要性。

当然，药品在上市后发现新作用，通过IV期临床试验增加适应症的也屡见不鲜。

如辉瑞公司的万艾可(Viagra)当临床用于治疗男性勃起障碍时，亦有医生将它用于女性性欲低下的治疗。

虽然药厂并未将其列入适应症，也没有相关的临床资料支持。

在美国辉瑞公司支持将万艾可用于临床治疗女性患者之前，需要通过IV期临床试验验证其有效性，从而得到FDA的批准。

在国内,国家药品监督管理局对化学药品和生物制品的一类新药及中药一、二类新药在批准上市后需要试生产2年，在试生产期间要求完成IV期临床试验，以观察其上市后的临床疗效及安全性。

如果在IV期临床试验期间发现新药在安全性或疗效方面与上市前临床试验结论不符，国家药品监督管理局有权要求厂家做进一步临床观察甚至停止在市场的销售。

既然PMS对于一个药品上市后的生命如此重要，因此我们在设计、实施PMS时就应该以科学的、实事求是的态度，按GCP要求认真执行。

目前，国内企业对PMS的重要性及为什么PMS需要按GCP要求严格执行的意义认识不清。

治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导

指导原则编号: 【】治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则（第二稿）二○○七年三月目录一、概述............................................................................. ........................ 3 二、有效性和安全性评价要点. (5)（一）适应症定位 (5)（二）受试人群 (5)（三）有效性评价 (8)（四）安全性评价 (10)（五）临床试验的质量控制............................................................ 11 三、分期试验设计 .................................................................................. 11 （一）Ⅰ期临床试验： .................................................................... 11 （二）Ⅱ期临床试验........................................................................ 13 （三）Ⅲ期临床试验........................................................................ 15 四、预防和控制疾病进展药物的临床试验 .......................................... 16 （一）轻度认知功能损害（MCI）者的临床试验 ................................ 16 （二）控制疾病进展药物的临床试验..................................................17 五、缩略语 ............................................................................ .................. 17 六、参考文献 ............................................................................ .............. 19 七、著者 ............................................................................ ...................... 20 2治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则一、概述痴呆是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性临床综合征，如进行性记忆、思维、语言、行为和人格障碍等，可伴随精神和运动功能障碍，其认知损害的程度足以影响日常生活、社交或职业功能或与个人以前相比有显著下降。

临床试验分为哪几期？

临床试验分为哪几期？临床试验一般分为I、II、III和IV期临床试验。

Ⅰ期临床试验包括初步的临床药理学、人体安全性评价试验及药代动力学试验，为制定给药方案提供依据。

包括：耐受性试验：初步了解试验药物对人体的安全性情况，观察人体对试验药物的耐受及不良反应。

药代动力学试验：了解人体对试验药物的处置，即对试验药物的吸收、分布、代谢、消除等情况。

① 为完成本研究方案规定的各项要求，研究人员应遵照CP及有关标准操作规程。

② 伦理委员会审定I期临床研究方案和知情同意书。

③ 通过体检初选自愿受试者，然后进一步全面检查，合格者入选。

④ 试验开始前，对合格入选的受试者签订知情同意书。

⑤ 单次耐受性试验⑥ 累积性耐受性试验⑦ 数据录入与统计分析⑧ 总结分析Ⅱ期临床试验治疗作用初步评价阶段。

其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

（奥咨达医疗器械咨询）Ⅱ期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验，常采用双盲随机平行对照试验(Double-Blind, Randomized, Parallel Controlled ClinicalTrial)。

双盲法试验申办者需提供外观、色香味均需一致的试验药与对照药，并只标明A药B药，试验者与受试者均不知A药与B药何者为试验药。

如制备A、B两药无区别确有困难时，可采用双盲双模拟法(Double-Blind, Double Dummy Technique)，即同时制备与A药一致的安慰剂(C)，和与B 药一致的安慰剂(D)，两组病例随机分组，分别服用2种药，一组服A+D，另一组服B+C，两组之间所服药物的外观与色香味均无区别。

（只专注于医疗器械领域）Ⅲ期临床试验治疗作用确证阶段。

其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。

4期临床试验方案

4期临床试验方案【4期临床试验方案】一、背景四期临床试验是药物研发过程中至关重要的一环，旨在评估新药的安全性和疗效，为新药的上市提供科学依据。

为此，制定一个科学合理的四期临床试验方案是必不可少的。

二、目的本试验旨在评估新药的安全性、疗效以及剂量反应关系。

通过临床试验数据的收集和分析，为新药的上市提供可靠的依据，确保新药的安全有效使用。

三、试验设计1. 试验类型：随机、双盲、安慰剂和阳性对照、多中心、并行分组试验。

2. 受试者纳入标准：符合特定疾病诊断标准，并在年龄、性别、病程等方面具备基本相似性。

3. 随机化方法：采用计算机生成的随机号码表进行受试者的随机分组。

4. 治疗方案：a. 实验组：给予新药A，剂量根据前期临床试验结果确定。

b. 对照组：给予安慰剂或现有疗法。

c. 阳性对照组：给予已证实疗效的现有治疗药物。

5. 测试指标：a. 主要疗效指标：根据特定疾病的临床指标评估疗效。

b. 次要疗效指标：针对特定疾病设计的辅助评估指标。

c. 安全性指标：包括不良事件发生率、严重不良事件及实验药物相关的其他安全性指标。

6. 数据收集与分析：a. 数据采集：通过电子数据捕捉系统收集试验数据。

b. 统计分析：采用适当的统计学方法对试验数据进行分析，评估新药的安全性和疗效。

四、试验过程1. 试验开始前：a. 制定试验计划，明确试验目标和指导原则。

b. 编写试验方案，包括试验设计、纳入标准、随机化方法等内容。

2. 试验过程：a. 受试者筛选：根据纳入标准筛选符合条件的受试者，并征得其知情同意书。

b. 分组与随机化：将符合条件的受试者随机分配至实验组、对照组或阳性对照组。

c. 药物管理：根据规定剂量和频率进行药物管理，并记录药物使用情况。

d. 数据收集：通过临床资料、实验室检查等手段收集试验数据。

e. 不良事件记录：及时记录受试者在试验期间出现的不良事件，并分析其与实验药物的关联性。

f. 数据清理与统计：对试验数据进行清理和统计分析。

使用混合线性模型进行临床试验分析,临床医学论文_602

使用混合线性模型进行临床试验分析,临床医学论文【摘要】混合线性模型是医学统计的知识前沿,过去临床试验资料的统计分析多采用t检验、方差分析或普通的多因素分析,而现在越来越多的人使用混合线性模型进行分析,取得了较好的效果。

1 临床试验简介临床试验是一种前瞻性试验研究。

以新药研究为例,新药被批准生产上市之前,必须进行临床试验研究,以评价药品的安全性及疗效。

1·1 新药临床分期新药临床试验共分四期。

新药I期临床:主要是研究人体对新药的反应性和耐受性,探求安全有效的剂量,提出合理的给药方案。

I期临床在健康志愿者身上施行。

新药II期临床:评价新药的安全性和疗效。

设立治疗组和对照组,在小范围的精选患者代写论文中进行相对短期的试验。

新药III期临床:为扩大的多中心随机对照临床试验,旨在进一步验证和评价药品的有效性和安全性。

新药IV期临床:Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测,在更广泛、更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应。

Ⅳ期临床试验一般可不设对照组,但应在多家医院进行,观察例数通常不少于2 000例。

1·2 临床试验必须遵循的原则1·2·1 对照原则一般是把老药或安慰剂作为新药的对照。

1·2·2 随机化原则使用随机化原则是为了提高均衡可比性,消除混杂因素,控制选择性偏倚。

若受试对象分组不满足随机化,将影响统计分析结果的准确性。

1·2·3 重复原则可靠的实验结果,应能在相同条件下重复出现,可靠的实验结论也不能凭一次实验或3~5例结果获得,一定要有足够量的观察单位。

1·2·4 盲法原则盲法常作为临床试验的附加原则。

主要是为了消除人的主观因素影响,更好地控制偏倚。

只有受试对象不知道自己接受实验组还是对照组的方法称为单盲法。

研究者和受试对象都不知道受试者分组和接受处理的方法称为双盲法。

采用双盲法时,需要采用一定的盲法技术,进行缜密地安排和严格的监督、管理。

临床试验的原则和方法——新药临床试验的分期和主要内容

临床试验的原则和方法——新药临床试验的分期和主要内容一、新药临床试验方案设计要求1．遵守有关的法规体系临床试验应遵守有关法规和指南，如药品管理法、药品注册管理办法、新药审批办法、药品临床试验管理办法(附3)等。

同时所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》(附4)和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。

法规是履行法律，具有强制性、比法律更具体、具可操作性；指南比法规更详细具体、与法规保持一致，但指南的要求是非强制性的。

2．试验方案的制定试验方案依据“重复、对照、随机、均衡”的原则制定。

实例见附录2：莫沙必利治疗功能性消化不良双盲、双模拟、多中心随机对照临床试验二、新药临床试验的分期和主要内容新药临床通常分为4期，每一期均有不同要求和目的，需要的病例数也不尽相同，表2列出了4期新药临床试验的主要内容和特点。

1．新药临床I期为初步的临床药理学及人体安全性评价，是在大量实验室研究、试管实验与动物实验基础上，将新疗法开始用于人类的试验。

目的在于了解剂量反应与毒性．进行初步的安全性评价，研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案。

受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择病人作为受试对象。

方法为开放、基线对照、随机和盲法。

一般受试例数为20至30例。

2．新药临床II期主要对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量。

一般采用严格的随机双盲对照试验，以平行对照为主。

通常应该与标准疗法进行比较，也可以使用安慰剂。

我国现行法规规定，试验组和对照组的例数都不得低于100例。

需注意诊断标准、疗效标准的科学性、权威性和统一性。

要根据试验目的选择恰当的观测指标，包括诊断指标、疗效指标、安全性指标。

选择指标时，应注意其客观性、可靠性、灵敏度、特异性、相关性和可操作性。

参照临床前试验和Ⅰ期临床试验的实际情况制定药物的剂量研究方案。

药物临床试验设计技术要求规范

北京中医药大学东方医院临床试验设计技术规范总编制：科研处审核：刘文娜批准：金章安二○○四年九月目录1药物临床试验方案设计技术规范 (1)2病例报告表设计技术规范 (8)3知情同意书设计技术规范 (11)4药物临床试验总结报告设计技术规范 (13)药物临床试验方案设计技术规范临床试验方案是指记录试验背景、原理及目的，描述试验设计、试验方案、试验组织、数据处理与统计分析方法以及试验过程管理的书面文件。

临床试验方案设计基本要求：1.试验方案的设计要符合代表性：是指受试对象对于患病人群的同质性，即受试对象应具有患该病人群的共同特征。

2.试验方案的设计要符合合理性：是指立题的依据、假说的建立，应具有科学性。

3.试验方案的设计要符合重复性：是指在同一条件下临床试验的重现程度。

4.试验方案的设计要符合随机性：是指受试对象应遵循“同等可能性”原则分配至试验组和对照组，且受试样本必须为随机样本。

5.应在充分了解所试验药物的临床前药理、毒理实验、临床预试验情况、处方组成与方解、工艺、质量资料及药政管理部门对申请临床试验的审查意见的基础上，制定针对性强、完善的试验方案。

6.试验方案的设计必须符合伦理道德及科学性原则，还必须满足统计学设计的要求，从而达到安全性评价与有效性评价的目的。

主要内容如下：1.标题页：包括研究标题、临床批件号、药物名称/适应症/临床试验的类期、申办者信息、主要研究者姓名、研究单位、方案设计者、方案版本号、方案制定与修改时间、统计分析单位、原始资料保存地点等。

2.申办单位、研究单位、监查员、统计分析单位资料页：应包括申办单位的名称和地址、监查员的姓名与联系电话、研究单位的名称、研究者的姓名、地址和联系电话、统计分析单位、统计分析负责人姓名、地址和联系电话等。

3.摘要3.1应包括题目、研究单位、目的、试验设计、受试人群、样本量、治疗方案、疗效指标、安全性指标、疗程、预期试验进度等；3.2必须是独立部分。

临床试验设计

新药临床试验方案设计与总结报告撰写
四川大学华西医院国家药品临床研究基地
梁德荣教授
提要
临床试验方案的重要性与主要内容临床试验方案设计的基本原则各期临床试验方案设计要点临床试验总结报告撰写临床试验中存在的主要问题
一、临床试验方案（Protocol）的重要性与主要内容
1、重要性
是临床试验的主要文件是实施GCP的重要环节是伦理审核的重点内容是进行研究、监查、稽查的重要依据是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证
4. 病例数估计
根据试验需要，按统计学要求估计试验例数。
P1×（1- P1）+ P2×（1- P2） N = ———————————————×F（）
（ P2- P1）2 N = 估算的应试验病例数 P1= 标准药（对照药）估算的有效率，假设P1=90% P2= 试验药预期优于标准药时的有效率，假设P2=95% = 一类误差（Type I Error）常定为0.05 = 二类误差（Type II Error）常定为0.10，1- =0.90 F（）=10.5,可查表得到。
5. 有效性评价
※ 具重要意义的专业特异性指标的变化在有效性评价中
具重要作用。
有效性评价分级评定标准因不同专业、不同药物及不同目标适应症而异。
我国抗菌新药有效性评价采用4级评定标准：
痊愈（Cure）：症状、体征、实验室检查与专业特异指标均转为正常。
显效（Markedly Improvement）：以上四项中有一项未恢复正常。进步（ Improvement）：以上四项中有两项未恢复正常。无效（Failure）：治疗3天后病情无改善或恶化。有效=痊愈+显效，据此计算有效率。

临床试验过程的分类及分期

临床试验过程的分类及分期试验方案(Protocol)是整个试验的蓝图，它叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、以及试验执行和完成的条件和要求。

试验方案的制定依据“重复、对照、随机、均衡”的原则制定。

临床试验必须依据方案进行。

1新药研发中临床试验的种类可以依照不同的特性、参加试验的中心的数量、对照组、是否随机、是否盲法或形式对临床试验进行分类。

如果试验依照参加中心被分类，可以是单中心试验或是多中心试验。

还有医学其它的标准。

如果依据临床试验的目的，则可以分为以下几类：①以观察药物疗效为主要目的，主要为II期IDIII期临床试验；②评估药物安全性的试验：对于几乎所有的临床试验，安全性都是必不可少的观察项目，但是把安全性作为主要试验目的的试验，药品获批上市前仅见于I期临床试验，I期临床试验主要在于决定试验药物对于健康受试者临床耐受性的剂量范围，以及观察不良反应、体征或生命指数的变化；③ 药代动力学参数的评估试验；④新检查方法评估的试验：如新型的造影剂需要临床试验的验证；⑤新剂型的临床试验；⑥新给药途径的临床试验；⑦ 医疗器械的临床试验：如血糖仪、测氧仪。

2药物临床试验分期I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。

II期临床试验：治疗作用摸索阶段。

其目的是摸索药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床适应试验设计和给药剂量方案的确定提供依据。

此阶段的试验设计可以根据具体的试验目的，采用多种形式，包括随机临床对照试验。

III期临床试验：治疗作用确证阶段。

其目的是进一步验证药物对预期适应证患者的治疗作用和安全性，并为利益与风险关系的评估提供依据，最终为药物注册申请获得标准提供充分的依据。

试验一般是有足够样本量的随机盲法对照试验。

Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。

药品临床试验设计及评价

分层应注意对预后有影响的因素
2021/7/26
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四、对照组设置阳性对照剂
制剂特点已知有效药
目的
避免因检查或判
断指标不敏感情
造成假阴性
用途）
急性、慢性试验
不
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安慰剂对照剂无活性物质（乳糖）排除非药物引起的效应（精神因素、病
变动）避免假阳性适于慢性（特别疼痛
或药效较弱或疗效
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三、随机化分组
目的：排除分组中的偏性，均衡组间的影响预
后的因素。
方法：随机数字表，计算机产生随机数字表。分层分段均衡随机法
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分层分段均衡随机的样例
分层均衡分段随机（每6例为一段，以下号码是就诊序号）
病情性别区号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 轻男 1- AABABB，A A B B B A， A B B B A A， B B A B A A 症女 2- BAABBA，B A B A A B ，A B B A A B， A A B B B A 重男 3- AABBAB， A B B A B A，B B A B A A ，B A A B B A 症女 4- ABBABA， B B A A A B，B A B A A B， A B A A B B
多中心
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平行试验
随机
病人
试验组对照组
干预1 干预2
结果1 结果2
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交叉设计
一组
A药
A药
随机
二组

GCP培训资料3各期临床试验技术要求

第1节Ⅰ期临床试验设计及技术要求2.1 目的和内容试验目的：中药新药I期临床研究的任务是对新药进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，包括人体耐受性试验和人体药物代谢动力学测定，其目的是为中药新药II期临床研究确定合适的剂量，为用药间隔和疗程方案提供依据。

因此，它是首创的新药进行临床研究必不可少的第一步试验，对于其他类别的新药有关法规则根据具体情况分别做了规定。

试验内容：药物耐受性试验（tolerance test）：在获得国家药品监督管理局临床研究批件后，方可按照法规规定进行I期临床试验。

根据动物试验的有效量、耐受量和中毒量，估算出符合安全要求的最小剂量及最大剂量，中药试验用药剂量的确定可将临床常用量作为参照依据。

采用剂量递增方案，在人体（主要是健康志愿者）进行不同剂量给药，考察人体对该药的耐受性，找出人体可耐受的剂量，了解在此剂量下的不良反应，为Ⅱ期临床研究推荐合适的剂量。

药代动力学试验（pharmacokinetics study）：根据人体耐受性试验确定的3个剂量，在人体（主要是健康志愿者）测定血药浓度变化，进行药代动力学分析，计算有关药代动力学参数。

了解新药的吸布、消除的特点，为II期临床研究提供合适的给药方案。

2.2 试验方案及附件Ⅰ期临床试验前必须事先制定项目研究计划及试验方案（见表4-1）表4-1项目内容与要求封面标题××药Ⅰ期临床试验方案申办单位试验单位盖章试验起至日期×年×月×日～×年×月×日首页研究负责人姓名、签字、职称、单位试验参加者，单位全体研究者姓名、签字、职称、单位原始资料保存保存地点、联系人姓名、联系电话摘要简介试验计划方案正文试验目的耐受性试验或药代动力学试验研究背景试验药物的名称、主要成分或有效部位或有效成分、剂型、给药途径、研制单位、功用主治、临床前资料、以往的临床试验资料等总的试验设计单次或多次给药、耐受性或动力学试验、开放或盲法、随机对照或交叉等受试者选择受试者来源、人数、性别、年龄、选择标准、排除标准、剔除标准、退出标准、健康体检项目试验药物受试药物名称、提供单位、规格、批号、有效日期、贮存条件、给药途径、剂量的确定包括初始剂量和最大剂量、剂量的分组、观察指标症状体征、实验室指标、特殊检查指标试验步骤试验时间表、样本收集时间、指标观察记录时间不良事件的记录与处理质控措施人员培训、SOP、注意事项数据管理与分析受试者一般状况分析、各剂量组间可比性分析、各项观察指标结果分析参考文献围绕Ⅰ期临床试验方案，应制定相应的附属文件：知情同意书、研究病历及流程图、伦理委员会批件、随机编码表、实验室检查项目正常值范围表知情同意书（informed consent）：Ⅰ期临床试验前，志愿者应对所参加的试验在知道详情的前提下签署知情同意书。

（完整版）疫苗临床试验技术指导原则

（完整版）疫苗临床试验技术指导原则疫苗临床试验技术指导原则一、前言二、基本原则三、概述（一）临床试验分期（二）疫苗临床试验前研究和实验室评价（三）疫苗特殊性考虑四、方法学考虑（一）受试人群（二）结果判定（三）诊断方法的验证（四）病例检测和确定（五）不良事件监测和报告五、统计学考虑（一）概述（二）Ⅲ期试验设计要求（三）效力（四）安全性（五）样本量（六）随访持续时间六、伦理学考虑（一）概述（二）受试者保护（三）伦理委员审查七、Ⅰ期临床试验八、Ⅱ期临床试验九、Ⅲ期临床试验十、Ⅳ期临床试验十一、研究设计（一）平行组设计（二）多中心试验（三）优效性、非劣效性试验（四）观察队列试验（五）病例对照试验十二、桥接试验附录1：术语定义附录2：疫苗临床试验方案基本要求疫苗临床试验技术指导原则一、前言本指导原则中的疫苗，是指能诱导宿主对感染病原、毒素或其他重要抗原性物质产生特异、主动保护性免疫的异源预防用生物制品。

人用疫苗包括：含用化学和/或物理方法灭活但仍具有免疫原性的微生物灭活疫苗；对人无毒或减毒但保留免疫原性的活微生物，即减毒活疫苗；由生物体或其分泌物提取及重组DNA等技术获得的抗原制备的疫苗。

疫苗的研发主要分为两部分：临床前研究和临床试验。

本指导原则仅对预防用疫苗的临床试验提出总的要求，疫苗临床试验的全过程应严格按照《药品临床试验管理规范》（GCP）进行。

GCP是有关临床试验的方案设计、组织实施、分析总结等全过程的基本要求，宗旨是保护受试者的权益并保障其安全，保证药品临床试验的过程规范可信，结果科学可靠，其一般原则也适用于疫苗。

但疫苗因具有其内在和应用特殊性，如来源于活生物体、其组成复杂，用于健康人群且以儿童为主要接种对象，因此在安全性和有效性方面有其特殊的要求,需要有特殊的检测方法以保证其批间质量的稳定和一致性。

本疫苗临床评价技术指导原则的基本目的，是为疫苗临床试验提供总的要求，各类疫苗的临床试验应在本指导原则的基础上，根据疫苗的各自特征和疾病流行情况，并参照相关的其他指导原则，确定具体的临床试验方案。

四期临床试验

四期临床试验 Prepared on 22 November 2020关于四期临床试验新药Ⅳ期临床试验是新药临床试验的一个重要组成部分,是上市前新药Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验的补充和延续。

Ⅳ期临床试验既可以验证上市前临床试验的结果，还可以对上市前临床试验的偏差进行纠正，更重要的是可以弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息，从而为临床合理用药提供依据，故本文拟对IV期临床试验相关法律规定和实施作一简要介绍。

1 Ⅳ期临床试验的定义国际上多数国家把上市后的研究称为“IV期临床试验”,我国《药品注册管理办法》（2005-05-01施行）规定：IV期临床试验为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。

其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。

因此，新药上市后的临床研究即为IV期临床试验。

2 Ⅳ期临床试验的特点Ⅳ期临床试验要求的病例数较多，一般为上市前临床试验例数的5～8倍。

《药品注册管理办法》要求Ⅳ期临床试验的最低病例数（试验组）为2000例，其中避孕药的Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。

Ⅳ期临床试验以观察药品安全性和长期有效性为主要目的。

本期试验注重对不良反应、禁忌、长期疗效和使用时的注意事项进行考察，以便及时发现可能有的远期副作用，并对其远期疗效加以评估。

此外，还将进一步考察药物对患者的经济与生活质量的影响。

Ⅳ期临床试验注重对特殊人群(如老人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者)及临床药物相互作用的研究。

在Ⅳ期临床评价方法方面，除了临床试验外还可以采用流行病学方法。

3 Ⅳ期临床试验方案设计要点Ⅳ期临床试验不要求设对照组。

Ⅳ期临床试验为上市后进行的试验，可不设对照组，但也不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。

Ⅳ期临床试验病例数应≥2000例。

《药品注册管理办法》规定IV期临床试验病例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于办法规定的最低临床试验病例数（IV期2000例）。

1--4期临床试验方案设计要点

1 I期临床试验方案设计要点I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。

I期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；⑺工期试验方案、病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；⑽数据处理与统计分析；⑾总结报告；⑿末页。

1．1 单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。

②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版1998：298）。

③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。

④剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。

由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。

⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。

⑥与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图（Chart）与各项观察指标。

1．2单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点①剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系。