Ⅳ期临床试验的设计
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例数 • 试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、
给药次数、疗程和有关合并用药的规定， • 拟进行临床和实验室检查的项目疗效评定标准 • 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、
处理措施、随访的方式、时间和转归； • 统计分析计划
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13
N=2500*84%
案例及常见问题
服用万络药物组 不含有效成分其他药片组
具体的给药方案、药物相互作用、联合用药或辅助治
疗的影响等
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2
Ⅳ期临床试验的设计
• 相关法规
• 案例及设计要点
• “注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠” 的Ⅳ期临床试验
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3
谢谢！
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4
一、国内法规对Ⅳ期临床试验的要求
1、《药品注册管理办法》
• 申请新药注册，应当进行临床试验（监测期）
• IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其 目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和 不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的 利益与风险关系以及改进给药剂量等。
• 药物临床试验的受试例数应当符合：
临床试验目的
相关统计学的要求
规定的最低临床试验病例数
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5
一、国内法规对Ⅳ期临床试验的要求
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试验的要点
二、试验的设计
• 2期和3期：随机、对照、双盲 • 4期：大样本、多中心、非随机、开放
性
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试验的要点
三、入选和排除标准 • 2期和3期：入选和排除标准比较严格，
以保证试验可行性和符合伦理要求。 • 4期：合理的放宽标准，把特殊人群也
纳入考察范围 eg.试验期间合并使用其他药物；
感染和尿路感染临床疗效满意、耐受性良好, 但对药物相关糖代谢紊乱应予重视。 • 药物相关血糖升高发生率为3.2%
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试验的要点
一、目的：
• 2期和3期：将试验药物用于特定病人， 评价产品的安全性与有效性。
• 4期：在广泛人群中（包括在2期3期中 没有包括的特殊人群患者），进一步地 评价药品的安全性与有效性，包括发现 少见的不良反应、对用药剂量的调整等。
近年来在上市后监测中由于不良反应撤市的药物（举例）：
时间 04年9月
06年2月 06年5月 07年1月
药品 止痛药万络 COX-2抑制剂Bextra 抗凝药Exanta 加替沙星
甲磺酸培高利特制剂
公司 默克 辉瑞
阿斯利康 美国百时美
施贵宝
不良反应 可能引发心脏病 可能增加患中风和心脏病的
几率 导致严重的肝脏损伤
设上的许多方面确实借鉴了FDA的经验，所以 GCP同多异少
• 异： ★FDA成立100多年,SFDA成立10年 ★我国注重事前监督，美国更加注重事后监督 ★我国的欠缺主要在制度层面
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试验的要点
实验方案的基本框架：
• 试验目的 • 随机化分组方法及设盲的水平 • 受试者的入选标准，排除标准和剔除标准 • 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病
• 以美国、日本和欧盟为首的17个国家
• 中国现行GCP是在1997版ICH-GCP的 基础上起草颁布
• 内容：机构评审委员会/独立的伦理委员 会、研究者、申办者、临床试验方案和 方案的修改、研究者手册、临床试验必 需文件
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二、国外法规对Ⅳ期临床试验的要求
1、ICH的《GCP》 • 细节上有所不同：
• 《关于复方抗生素研发及评价的几点考虑》
☆ (1)符合组方中抗生素单药的适应症范围； (2)使用组方中的抗生素单药治疗72小时无效；
(3)入选病例均须进行微生物学检查，经检查 证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的 细菌所造成感染的病例
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二、国外法规对Ⅳ期临床试验的要求
1、ICH的《GCP》
2、《药品注册管理办法》附件2：化学药 品注册分类及申报资料要求
• 属注册分类1和2的，应当进行临床试验 • I期为20至30例，II期为100例，III期为30
0例，IV期为2000例
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一、国内法规对Ⅳ期临床试验的要求
3、《GCP》——药物临床试验质量管理规 范是临床试验全过程的标准规定
• 试验前：进行药物临床试验必须有充分 的科学依据
• 实验中：研究者、申办者、监查员的职 责，记录与报告，数据管理与统计分析， 试验用药品的管理
• 试验后：分析总结和报告，资料的保存
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一、国内法规对Ⅳ期临床试验的要求
4、其他指导原则：
• 《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评 价原则》
eg. 对申办者的要求：
——质量保证和质量控制：书面ＳＯＰ ——试验管理、数据处理与记录保存：独立的数据监 察委员会
eg. 对监察员的要求： ——详细列出了20多条，包括核实源文件和其他试验
记录、确定研究者是否保持有基本文件
• 系统性： 其他指导原则的补充
《ＩＣＨ临床试验报告的结构和内容指导原则》
《ＩＣＨ临床安全性数据管理指导原则：快速报告的定
导致血糖紊乱
增加心脏瓣膜损害
07年8月 消炎止痛药Prexige
诺华
导致肝脏受损
07年8月 含盐酸氯丁替诺的中枢 勃林格殷格 使心脏Q-TΒιβλιοθήκη Baidu期延长，并可
镇咳药
医学翰PP公T 司
能导致心律失常 14
案例及常见问题
加替沙星治疗细菌性感染的多中心Ⅳ期 临床试验
• 病例数：试验共入选病例1477 例 • 试验结果：加替沙星治疗社区获得性呼吸道
Ⅳ期临床试验的设计
吴楠 中国药科大学
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1
Ⅳ期临床试验
• 临床试验的分期：
第一期： 临床药理学毒理学研究
第二期： 疗效的初步临床研究
第三期： 进一步的疗效评价
第四期：上市后的监测
⑴考察常规临床应用中对广泛人群的安全性和 疗效
⑵解决药品注册前因样本量小和时间所限未能 考察的问题——药物长期效果和毒性、药物次要作用、
儿童及老年患者；
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18
试验的要点
三、入选和排除标准 要求： • 尽量放宽标准——只要不能确定治疗是
否对患者有利 • 可以参照Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的标准 • 有的试验入选和排除的标准仍然很复杂
义和标准》
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10
二、国外法规对Ⅳ期临床试验的要求
2、美国FDA的相关法规
• 上市前：严格的审批制度——凭确凿的安全性 和疗效的相关证据来批准新产品注册申请
• 上市后： 科学的召回制度 —FDA与企业之间的紧密合作
得力的不良反应监测
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二、国外法规对Ⅳ期临床试验的要求
3、FDA与SFDA的比较 • 同：我国在食品药品监督机构的建立与制度建
给药次数、疗程和有关合并用药的规定， • 拟进行临床和实验室检查的项目疗效评定标准 • 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、
处理措施、随访的方式、时间和转归； • 统计分析计划
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N=2500*84%
案例及常见问题
服用万络药物组 不含有效成分其他药片组
具体的给药方案、药物相互作用、联合用药或辅助治
疗的影响等
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Ⅳ期临床试验的设计
• 相关法规
• 案例及设计要点
• “注射用头孢噻肟钠舒巴坦钠” 的Ⅳ期临床试验
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谢谢！
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一、国内法规对Ⅳ期临床试验的要求
1、《药品注册管理办法》
• 申请新药注册，应当进行临床试验（监测期）
• IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其 目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和 不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的 利益与风险关系以及改进给药剂量等。
• 药物临床试验的受试例数应当符合：
临床试验目的
相关统计学的要求
规定的最低临床试验病例数
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一、国内法规对Ⅳ期临床试验的要求
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试验的要点
二、试验的设计
• 2期和3期：随机、对照、双盲 • 4期：大样本、多中心、非随机、开放
性
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试验的要点
三、入选和排除标准 • 2期和3期：入选和排除标准比较严格，
以保证试验可行性和符合伦理要求。 • 4期：合理的放宽标准，把特殊人群也
纳入考察范围 eg.试验期间合并使用其他药物；
感染和尿路感染临床疗效满意、耐受性良好, 但对药物相关糖代谢紊乱应予重视。 • 药物相关血糖升高发生率为3.2%
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试验的要点
一、目的：
• 2期和3期：将试验药物用于特定病人， 评价产品的安全性与有效性。
• 4期：在广泛人群中（包括在2期3期中 没有包括的特殊人群患者），进一步地 评价药品的安全性与有效性，包括发现 少见的不良反应、对用药剂量的调整等。
近年来在上市后监测中由于不良反应撤市的药物（举例）：
时间 04年9月
06年2月 06年5月 07年1月
药品 止痛药万络 COX-2抑制剂Bextra 抗凝药Exanta 加替沙星
甲磺酸培高利特制剂
公司 默克 辉瑞
阿斯利康 美国百时美
施贵宝
不良反应 可能引发心脏病 可能增加患中风和心脏病的
几率 导致严重的肝脏损伤
设上的许多方面确实借鉴了FDA的经验，所以 GCP同多异少
• 异： ★FDA成立100多年,SFDA成立10年 ★我国注重事前监督，美国更加注重事后监督 ★我国的欠缺主要在制度层面
医学PPT
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试验的要点
实验方案的基本框架：
• 试验目的 • 随机化分组方法及设盲的水平 • 受试者的入选标准，排除标准和剔除标准 • 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病
• 以美国、日本和欧盟为首的17个国家
• 中国现行GCP是在1997版ICH-GCP的 基础上起草颁布
• 内容：机构评审委员会/独立的伦理委员 会、研究者、申办者、临床试验方案和 方案的修改、研究者手册、临床试验必 需文件
医学PPT
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二、国外法规对Ⅳ期临床试验的要求
1、ICH的《GCP》 • 细节上有所不同：
• 《关于复方抗生素研发及评价的几点考虑》
☆ (1)符合组方中抗生素单药的适应症范围； (2)使用组方中的抗生素单药治疗72小时无效；
(3)入选病例均须进行微生物学检查，经检查 证明为对该抗生素单药耐药且对本复方敏感的 细菌所造成感染的病例
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二、国外法规对Ⅳ期临床试验的要求
1、ICH的《GCP》
2、《药品注册管理办法》附件2：化学药 品注册分类及申报资料要求
• 属注册分类1和2的，应当进行临床试验 • I期为20至30例，II期为100例，III期为30
0例，IV期为2000例
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一、国内法规对Ⅳ期临床试验的要求
3、《GCP》——药物临床试验质量管理规 范是临床试验全过程的标准规定
• 试验前：进行药物临床试验必须有充分 的科学依据
• 实验中：研究者、申办者、监查员的职 责，记录与报告，数据管理与统计分析， 试验用药品的管理
• 试验后：分析总结和报告，资料的保存
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一、国内法规对Ⅳ期临床试验的要求
4、其他指导原则：
• 《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评 价原则》
eg. 对申办者的要求：
——质量保证和质量控制：书面ＳＯＰ ——试验管理、数据处理与记录保存：独立的数据监 察委员会
eg. 对监察员的要求： ——详细列出了20多条，包括核实源文件和其他试验
记录、确定研究者是否保持有基本文件
• 系统性： 其他指导原则的补充
《ＩＣＨ临床试验报告的结构和内容指导原则》
《ＩＣＨ临床安全性数据管理指导原则：快速报告的定
导致血糖紊乱
增加心脏瓣膜损害
07年8月 消炎止痛药Prexige
诺华
导致肝脏受损
07年8月 含盐酸氯丁替诺的中枢 勃林格殷格 使心脏Q-TΒιβλιοθήκη Baidu期延长，并可
镇咳药
医学翰PP公T 司
能导致心律失常 14
案例及常见问题
加替沙星治疗细菌性感染的多中心Ⅳ期 临床试验
• 病例数：试验共入选病例1477 例 • 试验结果：加替沙星治疗社区获得性呼吸道
Ⅳ期临床试验的设计
吴楠 中国药科大学
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Ⅳ期临床试验
• 临床试验的分期：
第一期： 临床药理学毒理学研究
第二期： 疗效的初步临床研究
第三期： 进一步的疗效评价
第四期：上市后的监测
⑴考察常规临床应用中对广泛人群的安全性和 疗效
⑵解决药品注册前因样本量小和时间所限未能 考察的问题——药物长期效果和毒性、药物次要作用、
儿童及老年患者；
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试验的要点
三、入选和排除标准 要求： • 尽量放宽标准——只要不能确定治疗是
否对患者有利 • 可以参照Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的标准 • 有的试验入选和排除的标准仍然很复杂
义和标准》
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二、国外法规对Ⅳ期临床试验的要求
2、美国FDA的相关法规
• 上市前：严格的审批制度——凭确凿的安全性 和疗效的相关证据来批准新产品注册申请
• 上市后： 科学的召回制度 —FDA与企业之间的紧密合作
得力的不良反应监测
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二、国外法规对Ⅳ期临床试验的要求
3、FDA与SFDA的比较 • 同：我国在食品药品监督机构的建立与制度建