外源化学物的生殖和发育毒性作用
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第八章 外源化学物的毒作用表现
➢“多次”：当一次最大染毒剂量 不能达到以充分了解该毒物急性 毒性作用的目的，从而在24h内分 9
急性毒性概述
➢中毒效应出现时间
➢瞬间死亡：氰化钾、煤气等 ➢迟发毒效应和死亡：有机磷农药 ➢快速和剧烈的毒效应后恢复 ➢轻微症状—恢复—严重中毒—死亡
（毒菇）
➢7~14d
➢中毒效应的强度：一般行为、外观、 大体形态、死亡
250g、狗10～15kg。同一批试验动
物体重变异范围不应超过该批动物
平均体重的20％。
13
急性毒性试验要点
➢性别
➢除特殊要求外，一针般急对性胚毒性胎试验对动
物性别要求为雌雄各半。如果在预试验
时发现化学毒物(如发农药育)对畸雌形、雄动物 毒效应的敏感性有明显情差异况，则应单独
分别求出雌性与雄性动物各自的LD50。
用剂量设一个中间剂量组，最好是相当于 34
研究设计
➢染毒方式
➢尽量选择和人类接触途径相似的方式。 一般采用口染毒方式。
➢染毒时间
➢亚慢性毒性染毒1~3个月； ➢慢性毒性染毒6个月~2年。
35
研究观察
➢染毒方式
外观 生长发育 行为功能 毒性体征
最终体重 脏器湿重 脏/体比
脏器系数
亚慢性、慢性 毒性试验过程
蓄积剂量与一次染毒使半数动物出现相同效应
（或死亡）的剂量的K比值。蓄积毒性分级
ED50 K=E（Dn）50（1）
<1 高度蓄积 1~ 明显蓄积
3~ 中等蓄积
5~ 轻度蓄积
26
研究方法
➢蓄积系数法
➢K值越小，表示化学毒物的蓄积性越大 ➢K=1：化学毒在动物体内全部蓄积或每 次染毒后毒效应是叠加的。 ➢K<1：反复染毒出现过敏现象 ➢K>5：蓄积毒性极弱
急性毒性概述
➢中毒效应出现时间
➢瞬间死亡：氰化钾、煤气等 ➢迟发毒效应和死亡：有机磷农药 ➢快速和剧烈的毒效应后恢复 ➢轻微症状—恢复—严重中毒—死亡
（毒菇）
➢7~14d
➢中毒效应的强度：一般行为、外观、 大体形态、死亡
250g、狗10～15kg。同一批试验动
物体重变异范围不应超过该批动物
平均体重的20％。
13
急性毒性试验要点
➢性别
➢除特殊要求外，一针般急对性胚毒性胎试验对动
物性别要求为雌雄各半。如果在预试验
时发现化学毒物(如发农药育)对畸雌形、雄动物 毒效应的敏感性有明显情差异况，则应单独
分别求出雌性与雄性动物各自的LD50。
用剂量设一个中间剂量组，最好是相当于 34
研究设计
➢染毒方式
➢尽量选择和人类接触途径相似的方式。 一般采用口染毒方式。
➢染毒时间
➢亚慢性毒性染毒1~3个月； ➢慢性毒性染毒6个月~2年。
35
研究观察
➢染毒方式
外观 生长发育 行为功能 毒性体征
最终体重 脏器湿重 脏/体比
脏器系数
亚慢性、慢性 毒性试验过程
蓄积剂量与一次染毒使半数动物出现相同效应
（或死亡）的剂量的K比值。蓄积毒性分级
ED50 K=E（Dn）50（1）
<1 高度蓄积 1~ 明显蓄积
3~ 中等蓄积
5~ 轻度蓄积
26
研究方法
➢蓄积系数法
➢K值越小，表示化学毒物的蓄积性越大 ➢K=1：化学毒在动物体内全部蓄积或每 次染毒后毒效应是叠加的。 ➢K<1：反复染毒出现过敏现象 ➢K>5：蓄积毒性极弱
生殖毒性与发育毒性
感染 风疹 巨细胞病毒感染 单纯性疱疹 梅毒 弓形体病 代谢失调 克汀病 糖尿病 苯丙酮酸尿 男性化肿瘤 高温
药物和化学品 反应停
Abamectin 酒精 氨基蝶呤 雄性激素 麻醉剂 抗甲状腺药物 白消安 咖吲 F 因 氯代联苯类 香豆素抗凝剂 环磷酰胺 二已基乙烯雌酚 敌螨普 三氟氯溴乙烷
异维 A 酸 锂 甲巯咪唑 有机汞化合物 有机溶剂类 苯妥因 腐霉利 四环素 三甲唿唑烷二酮 丙(基)戊酸
Developmental Toxicity
外源化学物对发育过程的不良 影响,包括对胚胎发育、胎仔发育 及出生幼仔发育的损害作用. • 发育生物体死亡 • 结构异常 • 生长、发育迟缓 • 功能缺陷
生殖、发育毒性的靶器官
• 对性腺的损害 • 对胚胎的毒作用-胚胎毒性(embryotoxicity)
生殖毒性与发育毒性
(Reproductive and Developmental Toxicology)
北京大学公共卫生学院毒理学系 郝卫东
Reproductive Toxicity
外源化学物对生殖过程的不良 影响, 主要指对生殖细胞的发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分 娩和哺乳过程的损害作用.
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
药物和化学品 反应停
Abamectin 酒精 氨基蝶呤 雄性激素 麻醉剂 抗甲状腺药物 白消安 咖吲 F 因 氯代联苯类 香豆素抗凝剂 环磷酰胺 二已基乙烯雌酚 敌螨普 三氟氯溴乙烷
异维 A 酸 锂 甲巯咪唑 有机汞化合物 有机溶剂类 苯妥因 腐霉利 四环素 三甲唿唑烷二酮 丙(基)戊酸
Developmental Toxicity
外源化学物对发育过程的不良 影响,包括对胚胎发育、胎仔发育 及出生幼仔发育的损害作用. • 发育生物体死亡 • 结构异常 • 生长、发育迟缓 • 功能缺陷
生殖、发育毒性的靶器官
• 对性腺的损害 • 对胚胎的毒作用-胚胎毒性(embryotoxicity)
生殖毒性与发育毒性
(Reproductive and Developmental Toxicology)
北京大学公共卫生学院毒理学系 郝卫东
Reproductive Toxicity
外源化学物对生殖过程的不良 影响, 主要指对生殖细胞的发生、 卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分 娩和哺乳过程的损害作用.
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
外源化学物的毒性和影响因素
生理差异
不同生物个体的生理状态、年龄、性别和健康状况等也可能影响其 对外源化学物的反应。
遗传差异
个体间的遗传变异可以影响外源化学物的代谢和排泄，从而影响其毒 性作用。
环境因素
温度和湿度
环境温度和湿度可能影响外源化学物的挥发、溶解度和生物活性。
光照和pH值
光照和pH值对外源化学物的存在形态和稳定性具有一定影响。
02
外源化学物的吸收、分布、 代谢和排泄
吸收
皮肤吸收
外源化学物可能通过皮肤接触被吸收进入人体，其吸收量取决于化 学物的性质、暴露时间和环境条件。
呼吸吸收
吸入气态或颗粒态的外源化学物，如烟雾、尘埃和气体等，可被直 接吸收进入肺部。
消化道吸收
摄入的食物或饮水中含有外源化学物，可经过消化道吸收进入体内。
致癌性作用的特征是潜伏期长，可能在暴露数年后才出现明显的癌症症状。
致畸性
01
致畸性是指外源化学物对胚胎 和胎儿产生的损害作用，可能 导致出生缺陷和发育异常。
02
致畸性作用的机制涉及胚胎细 胞的增殖、分化和发育过程， 不同发育阶段对化学物的敏感 性存在差异。
03
致畸性作用的评估通常基于动 物实验和流行病学调查结果， 需要关注孕期和哺乳期妇女接 触化学物的风险。
急性毒性作用主要表现为中毒症状，如恶心、呕吐、呼吸困难、抽搐等，严重时可 导致死亡。
急性毒性作用的发生与化学物的性质、暴露浓度和时间、暴露方式等因素有关。
慢性毒性
01
慢性毒性是指长期接触低浓度外源化学物对机体产生的损害作 用，通常在接触数月或数年后出现。
02
慢性毒性作用主要表现为慢性中毒症状，如头痛、乏力、失眠、
外源化学物的毒性和影响因 素
不同生物个体的生理状态、年龄、性别和健康状况等也可能影响其 对外源化学物的反应。
遗传差异
个体间的遗传变异可以影响外源化学物的代谢和排泄，从而影响其毒 性作用。
环境因素
温度和湿度
环境温度和湿度可能影响外源化学物的挥发、溶解度和生物活性。
光照和pH值
光照和pH值对外源化学物的存在形态和稳定性具有一定影响。
02
外源化学物的吸收、分布、 代谢和排泄
吸收
皮肤吸收
外源化学物可能通过皮肤接触被吸收进入人体，其吸收量取决于化 学物的性质、暴露时间和环境条件。
呼吸吸收
吸入气态或颗粒态的外源化学物，如烟雾、尘埃和气体等，可被直 接吸收进入肺部。
消化道吸收
摄入的食物或饮水中含有外源化学物，可经过消化道吸收进入体内。
致癌性作用的特征是潜伏期长，可能在暴露数年后才出现明显的癌症症状。
致畸性
01
致畸性是指外源化学物对胚胎 和胎儿产生的损害作用，可能 导致出生缺陷和发育异常。
02
致畸性作用的机制涉及胚胎细 胞的增殖、分化和发育过程， 不同发育阶段对化学物的敏感 性存在差异。
03
致畸性作用的评估通常基于动 物实验和流行病学调查结果， 需要关注孕期和哺乳期妇女接 触化学物的风险。
急性毒性作用主要表现为中毒症状，如恶心、呕吐、呼吸困难、抽搐等，严重时可 导致死亡。
急性毒性作用的发生与化学物的性质、暴露浓度和时间、暴露方式等因素有关。
慢性毒性
01
慢性毒性是指长期接触低浓度外源化学物对机体产生的损害作 用，通常在接触数月或数年后出现。
02
慢性毒性作用主要表现为慢性中毒症状，如头痛、乏力、失眠、
外源化学物的毒性和影响因 素
毒理08化学毒物生殖和发育毒性作用
（二）生殖毒性作用的评定
生殖毒性试验也称繁殖试验，可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断奶后生长发育可能发生的损害作用。
1.试验方法原则 大鼠，一般设三个剂量组及对照组。最高剂量，稍高于亚慢性最大无作用剂量，或LD50的1/10左右。每组雌雄各20只。
3.观察指标
（1）受孕率：
（2）正常分娩率：
（3）幼仔出生存活率：
（4）幼仔哺乳成活率：
三、发育毒性及其评介
（一）致畸作用的毒理学特点
1.致畸作用和母体毒性
母体毒性作用是指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、功能异常，出现某些毒性表现、死亡。
A. 1～3周
B. 3～8周
C. 5～8周
D. 4～10周
E. 5～10周
[答疑编号111080104：针对该题提问]
『正确答案』B
B1型题
（1～2题共用备选答案）
A.生长迟缓
B.受精卵死亡
C.致畸作用
『正确答案』A
3.致畸试验首选的实验动物是（ ）
A.大鼠
B.小鼠
C.豚鼠
D.家兔
E.狗
[答疑编号111080103：针对该题提问]
『正确答案』A
A2型题
1.器官形成期这一阶段对致畸作用的敏感性最强，人体主要器官系统的形成期是受精后第几周（ ）
①具有致畸作用，但无母体毒性出现；②出现致畸作用的同时也表现母体毒性；③仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。
2.致畸作用的毒理学特点
（1）器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
生殖毒性试验也称繁殖试验，可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断奶后生长发育可能发生的损害作用。
1.试验方法原则 大鼠，一般设三个剂量组及对照组。最高剂量，稍高于亚慢性最大无作用剂量，或LD50的1/10左右。每组雌雄各20只。
3.观察指标
（1）受孕率：
（2）正常分娩率：
（3）幼仔出生存活率：
（4）幼仔哺乳成活率：
三、发育毒性及其评介
（一）致畸作用的毒理学特点
1.致畸作用和母体毒性
母体毒性作用是指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、功能异常，出现某些毒性表现、死亡。
A. 1～3周
B. 3～8周
C. 5～8周
D. 4～10周
E. 5～10周
[答疑编号111080104：针对该题提问]
『正确答案』B
B1型题
（1～2题共用备选答案）
A.生长迟缓
B.受精卵死亡
C.致畸作用
『正确答案』A
3.致畸试验首选的实验动物是（ ）
A.大鼠
B.小鼠
C.豚鼠
D.家兔
E.狗
[答疑编号111080103：针对该题提问]
『正确答案』A
A2型题
1.器官形成期这一阶段对致畸作用的敏感性最强，人体主要器官系统的形成期是受精后第几周（ ）
①具有致畸作用，但无母体毒性出现；②出现致畸作用的同时也表现母体毒性；③仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。
2.致畸作用的毒理学特点
（1）器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
外源化学物的毒性作用机理毒性作用是化学物与生物人或动物机体
外源化学物的毒性作用机理毒性作用：是化学物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。
毒性作用出现的性质和强度主要受三个方面的影响：（1）化学物因；（2）机体因素；（3）化学物与机体所处的环境条件；（4）化学物的联合作用化学物因素化学物的生物学活性与其化学结构及理化特性有关系，同时又受化学物的剂型、不纯物含量等因素影响。
一、化学结构毒物的化学结构决定毒物的理化性质和毒物的化学活性，后两者又决定毒物的毒性，因此化学结构的改变可引起毒性作用的变化。
有机毒物在这方面表现比较有规律。
例如：1．苯具有麻醉作用和抑制造血机能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后(成为甲苯或二甲苯)抑制造血机能的作用即不明显。
苯环中的氢被甲基取代后，其作用性质有很大改变，具有形成高铁血红蛋白的作用。
2．烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多，则毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。
但碳原子数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低＝。
3. 烷烃类的氢若为卤族元素取代时，其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，如CCl4＞CHCl3＞CH2Cl2＞CH3Cl。
二、理化性质化学物质的理化特性对于它在外环境中的稳定性，进入机体的机会与体内代谢转化过程均有重要影响。
例如：溶解度①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。
如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。
②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。
③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。
2．分散度毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性。
3．挥发性吸人毒物的毒性除与其半数致死浓度大小有关外，与其挥发性的大小亦有关。
例如：苯与苯乙烯的LC50均为45mg/L左右，但苯的挥发性较苯乙烯大ll倍，故其危害性远较苯乙烯为大。
外源化学物的毒作用及其影响因素
化学结构
化学物的化学结构与其毒性密切相关，某些官能团或基团可能增加或降低其毒性。
分子量与极性
分子量较大或极性较强的化学物通常更容易引起毒性作用。
脂溶性与水溶性
脂溶性强的化学物更容易通过生物膜，水溶性强的化学物更易被肾脏排泄。
物质性质与结构
高浓度的外源化学物通常具有更大的毒性，但有些化学物在低浓度时也具有显著的毒性作用。
总结词
毒理学研究方法的改进与创新
THANKS
感谢您的观看。
详细描述
根据性质，外源化学物可以分为无机物和有机物；根据来源，可以分为天然和人工合成两类；根据用途，可以分为工业化学品、农药、食品添加剂等。了解外源化学物的分类有助于更好地了解其毒性和作用机制。
外源化学物的分类
02
CHAPTER
外源化学物的毒作用
急性毒性作用是指外源化学物在短时间内大量接触机体后引起的中毒效应，通常在暴露后几小时至几天内出现。
源头控制
通过技术进步和替代方法，减少或消除外源化学物的使用和排放。
安全管理措施
提高公众对外源化学物危害的认识，增强自我保护意识。
倡导绿色消费，鼓励使用环保产品，减少对有毒有害外源化学品的依赖。
加强对外源化学物安全管理的宣传和培训，提高相关人员的安全意识和操作技能。
公众教育与意识提高
05
CHAPTER
详细描述
新型外源化学物的发现与评估
总结词
深入了解外源化学物的毒作用机制是预防和减轻其危害的关键。
详细描述
通过现代生物学和分子生物学技术，研究外源化学物对机体细胞的分子靶点、信号转导通路和基因表达的影响，揭示其毒作用的本质和机制。同时，加强跨学科合作，整合多学科资源，从不同角度全面揭示外源化学物的毒作用机制。
影响外源性化学物毒作用的因素
毒。
老年人
老年人身体机能衰退，对药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程都有所改变，因此对外 源性化学物的反应也较为敏感。例如，老年人对某些抗生素的敏感性较高，需要调整用
药剂量。
性别
女性
女性在某些生理周期（如孕期、哺乳期）或荷尔蒙变化的情况下，对外源性化学物的反应可能有所不同。例如， 孕期妇女对某些药物的反应可能更加敏感，需要特别关注。
遗传差异可以影响个体对化学物质的 代谢和排泄能力，从而影响其毒作用。
某些基因变异可能导致个体对某些化 学物质更加敏感或具有更高的风险。
代谢差异
01
不同生物对外源性化学物的代谢方式和代谢产物存在差异。
02
某些化学物质可能在不同生物体内被代谢为具有更高毒性或不
同毒性的代谢产物。
代谢差异可以影响化学物质在体内的活化或解毒过程，从而影
03
响其毒作用。
感谢您的观看
THANKS
05
生物因素
种属差异
01
不同种属的生物对外源性化学物的敏感性和反应存 在差异。
02
某些化学物质可能对某些种属具有高度毒性，而对 其他种属的毒性较低或无毒性。
03
种属差异可以影响化学物质在体内的吸收、分布、 代谢和排泄等过程，从而影响其毒作用。
遗传差异
不同个体的遗传背景和基因型对外源 性化学物的敏感性和反应存在差异。
溶解度和稳定性
溶解度
化学物质的溶解度影响其在机体内的 吸收和分布，溶解度高的物质更容易 被机体吸收。
稳定性
化学物质的稳定性与其在机体内的代 谢和排泄有关，稳定性差的物质更容 易发生化学变化，从而影响其毒作用。
02
暴露条件
暴露浓度
暴露浓度越高，毒作用越强
老年人
老年人身体机能衰退，对药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程都有所改变，因此对外 源性化学物的反应也较为敏感。例如，老年人对某些抗生素的敏感性较高，需要调整用
药剂量。
性别
女性
女性在某些生理周期（如孕期、哺乳期）或荷尔蒙变化的情况下，对外源性化学物的反应可能有所不同。例如， 孕期妇女对某些药物的反应可能更加敏感，需要特别关注。
遗传差异可以影响个体对化学物质的 代谢和排泄能力，从而影响其毒作用。
某些基因变异可能导致个体对某些化 学物质更加敏感或具有更高的风险。
代谢差异
01
不同生物对外源性化学物的代谢方式和代谢产物存在差异。
02
某些化学物质可能在不同生物体内被代谢为具有更高毒性或不
同毒性的代谢产物。
代谢差异可以影响化学物质在体内的活化或解毒过程，从而影
03
响其毒作用。
感谢您的观看
THANKS
05
生物因素
种属差异
01
不同种属的生物对外源性化学物的敏感性和反应存 在差异。
02
某些化学物质可能对某些种属具有高度毒性，而对 其他种属的毒性较低或无毒性。
03
种属差异可以影响化学物质在体内的吸收、分布、 代谢和排泄等过程，从而影响其毒作用。
遗传差异
不同个体的遗传背景和基因型对外源 性化学物的敏感性和反应存在差异。
溶解度和稳定性
溶解度
化学物质的溶解度影响其在机体内的 吸收和分布，溶解度高的物质更容易 被机体吸收。
稳定性
化学物质的稳定性与其在机体内的代 谢和排泄有关，稳定性差的物质更容 易发生化学变化，从而影响其毒作用。
02
暴露条件
暴露浓度
暴露浓度越高，毒作用越强
生殖毒性与发育毒性
从着床至哺乳期终止[大、小 鼠：妊娠 15 天-分娩后 21 （28 天）]
处 死 孕中期（13-15 天）（部分动物出生 分娩前一天
亲代：F1 代断乳时
时间 或断乳）
子代：断乳时
观 察 项 目
亲代动物：一般情况，交配行为， 孕鼠：一般情况， 孕鼠一般情况，受孕情况
雄鼠精子检查，生殖器官病理改变 受孕情况
发育生物体死亡 结构异常 生长、发育迟缓 功能缺陷
• 对胎盘的毒作用
经胎盘致癌作用(transplacental carcinogenesis)
致畸作用 （Terotogenicity)
外源化学物作用于妊娠母体， 干扰胚胎及胎儿的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构及功能异常．
已知的人类致畸物
电离辐射 放射治疗 放射性碘 原子武器
学物，对生育力及早期胚胎发育的 接触化学物，对动 触化学物，对母鼠妊娠，仔鼠
影响
物 妊 娠 ， 胎 体 死 生长发育、形态结构及神经行
亡、生长及结构异 为功能的影响
常的影响
动物 首选大鼠，也可用小鼠
大鼠、小鼠、家兔 大鼠、小鼠、家兔
染 毒 期
雄鼠：交配前 28-80 天（精子发生 胎鼠器官形成期 期） 雌鼠：交配前 14 天（卵子发生期） 到着床（多数器官形成期）
一代生殖毒性试验
两代生殖毒性试验
7
器官形成 10-56 6-15 6-15 4-14 6-18
平均妊娠期 270 21-22 19-20 16 32
胎儿发育过程中对发育缺陷的敏感期
大鼠胚胎各器官的特殊敏感期
剂量增加与毒作用表现的关系
三段生殖毒性试验
一般生殖毒性试验
致畸敏感期
围生期毒性试验
生殖发育毒性试验(食品安全国家标准)
食品安全国家标准生殖发育毒性试验１范围本标准规定了生殖发育毒性试验的试验方法和技术要求。
本标准适用于评价受试物的生殖发育毒性作用。
2术语和定义2.1生殖毒性生殖毒性指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。
生殖毒性既可发生于妊娠期，也可发生于妊前期和哺乳期。
表现为外源化学物对生殖过程的影响，例如生殖器官及内分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠结局的影响等。
2.2发育毒性个体在出生前暴露于受试物、发育成为成体之前（包括胚期、胎期以及出生后）出现的有害作用，表现为发育生物体的结构异常、生长改变、功能缺陷和死亡。
2.3母体毒性受试物引起亲代雌性妊娠动物直接或间接的健康损害效应，表现为增重减少、功能异常、中毒体征，甚至死亡。
2.4功能发育毒性经母体给予受试物后，其子代从出生后直到性成熟期间出现的机体或器官功能运用能力的改变或延迟，包括器官系统、生化、免疫等功能的变化。
其中功能的改变或延迟往往要在出生后经过相当时间才能判断，如听力或视力异常、行为发育迟缓等。
3 试验目的和原理本实验包括三代（F0、F1和F2代）。
F0和F1代给予受试物，观察生殖毒性，F2代观察功能发育毒性。
提供关于受试物对雌性和雄性动物生殖发育功能影响：如性腺功能、交配行为、受孕、分娩、哺乳、断乳以及子代的生长发育和神经行为情况等。
毒性作用主要包括子代出生后死亡的增加，生长与发育的改变，子代的功能缺陷（包括神经行为、生理发育）和生殖异常等。
4 试验方法4.1受试物受试物应首先使用原始样品，若不能使用原始样品，应按照受试物处理原则对受试物进行适当处理。
将受试物掺入饲料、饮用水或灌胃给予。
4.2实验动物4.2.1动物选择实验动物的选择应符合国家标准和有关规定。
选择已有资料证明对受试物敏感的动物物种和品系，一般啮齿类动物首选大鼠，避免选用生殖率低或发育缺陷发生率高的品系。
为了正确地评价受试物对动物生殖和发育能力的影响，两种性别的动物都应使用。
第三章 发育毒性和胚胎毒性
三、母体毒性
母体毒性作用(maternal toxicity)
母体毒性作用是指外来化合物在一定剂 量下，对受孕母体产生的损害作用。具体 表现包括体重减轻、出现某些临床症伏、 直至死亡
母体毒性作用可分为
轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降，正 常增长受到抑制。抑制程度，不超过不接触受试物 对照组动物的10%。 严重母体中毒可出现体重增长大幅度抑制、持 久性呕吐、过度安静或活动过度、呼吸困难、生育 机能明显受损及其它中毒症状，甚至死亡。
着床前期发育毒性
从受精算起，到完成着床之前（人类为1112天，啮齿类动物为前6天）； 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 ； 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。
器官形成期（胚胎发育期）
在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期，一般称为危险期(critical period)或关 键期 。 人是3-8周；在常用试验动物中，自受精日计 算，大鼠器官发生期约为9～17天，小鼠器官 发生期为7.5～16天，家兔为11～20天。
四、繁殖试验
评价化学物对亲代生殖和后代的发育与生殖 的影响。分为一代和多代生殖试验。 多代生殖试验可以弥补三段生殖毒性试验中 未能观察生殖毒性在子代表现的不足。更符合生 物长期低剂量接触的情况。例如食品添加剂、微 量金属、农药及环境污染物等的长期接触。
母体毒性作用与致畸作用关系
1.具有致畸作用，但无母体毒性出现，称为非共效应致 畸物(non-coeffective teratogen) 此种外源化学物的致畸作用具有特定的作用机 理，与母体毒性无关。如反应停致畸作用较强，应 特别注意。
2. 出现致畸作用的同时也表现母体毒性。称为共效应致 畸物(coeffective teratogen) 此种受试物可能既对胚胎有特定的致畸机理， 同时也对母体具有损害作用，但二者并无直接联系 3.仅具有母体毒性，但不具有致畸作用
生殖和发育毒理学
妊 娠 8 周 时 的 胚 胎
发育毒性的表现：
发育毒性：是指环境中的化学因素对发育中 的机体（从受精卵开始到出生直至性成熟） 造成的毒害效应。 表现： （一）胚胎毒性 （二）胎儿毒性
发育毒性的表现：
（一）胚胎毒性 胚胎毒性（embryotoxicity）指外源性环境 因素对胚胎的选择毒性作用，表现为妊娠 着床前早期阶段或着床后阶段胚胎的丢失。 常表现为不育或流产等。
出生后几个月：心脏异常；
出生几年后：肾及中枢神经系统异常；
青春期后：生殖器官损害等。
2.生殖发育过程对外源化学物质较为敏感。 一定剂量的外源化学物质对机体其它系统 或功能尚未造成损害作用，但生殖发育过 程的某些环节可能已经出现障碍。
3. 影响范围广泛而深远。
一般毒性作用仅表现在直接接触某种外源 化学物质的个体并造成损害，而生殖发育 毒性造成的损害作用甚至在第三代以后世 代的个体还有所表现。如，生殖能力或生 育力的降低等。
当生殖序列过程的任何一个环节受到毒害作 用时，以后的环节就会受到影响，甚至发生 中断，从而产生生殖毒性。
生殖毒性的表现：
男性：精子数量和质量的下降、性欲的降 低、睾丸的异常和癌变；
女性：排卵周期的紊乱、流产或难产率的 增高、宫颈癌和卵巢癌发生率的增加、经 胎盘致癌作用。
最终结果则是亲代的不孕或不育以及子代 的出生缺陷。
从毒理学角度而言，发育毒性作为生殖毒性 研究的内容，直到20世纪80年代末才从生 殖毒理学中分化出来。
发育毒性的表现：
发育毒性：是指环境中的化学因素对发育中 的机体（从受精卵开始到出生直至性成熟） 造成的毒害效应。 表现： （一）胚胎毒性 （二）胎儿毒性
胚胎的发育
胚胎发育到第二个月末,外貌已初具人形,从这时起一直到出 生前的胚胎叫胎儿.
发育毒性的表现：
发育毒性：是指环境中的化学因素对发育中 的机体（从受精卵开始到出生直至性成熟） 造成的毒害效应。 表现： （一）胚胎毒性 （二）胎儿毒性
发育毒性的表现：
（一）胚胎毒性 胚胎毒性（embryotoxicity）指外源性环境 因素对胚胎的选择毒性作用，表现为妊娠 着床前早期阶段或着床后阶段胚胎的丢失。 常表现为不育或流产等。
出生后几个月：心脏异常；
出生几年后：肾及中枢神经系统异常；
青春期后：生殖器官损害等。
2.生殖发育过程对外源化学物质较为敏感。 一定剂量的外源化学物质对机体其它系统 或功能尚未造成损害作用，但生殖发育过 程的某些环节可能已经出现障碍。
3. 影响范围广泛而深远。
一般毒性作用仅表现在直接接触某种外源 化学物质的个体并造成损害，而生殖发育 毒性造成的损害作用甚至在第三代以后世 代的个体还有所表现。如，生殖能力或生 育力的降低等。
当生殖序列过程的任何一个环节受到毒害作 用时，以后的环节就会受到影响，甚至发生 中断，从而产生生殖毒性。
生殖毒性的表现：
男性：精子数量和质量的下降、性欲的降 低、睾丸的异常和癌变；
女性：排卵周期的紊乱、流产或难产率的 增高、宫颈癌和卵巢癌发生率的增加、经 胎盘致癌作用。
最终结果则是亲代的不孕或不育以及子代 的出生缺陷。
从毒理学角度而言，发育毒性作为生殖毒性 研究的内容，直到20世纪80年代末才从生 殖毒理学中分化出来。
发育毒性的表现：
发育毒性：是指环境中的化学因素对发育中 的机体（从受精卵开始到出生直至性成熟） 造成的毒害效应。 表现： （一）胚胎毒性 （二）胎儿毒性
胚胎的发育
胚胎发育到第二个月末,外貌已初具人形,从这时起一直到出 生前的胚胎叫胎儿.
第九章 生殖毒性和发育毒性及其评价
10只孕鼠继续接触受试物至分娩 和哺乳结束
分娩后，幼仔体重、性别、有 无畸形
4d后 调整到相同幼仔数
称第4、7、14、21日体重， 记录成活情况
（二）第二阶段——致畸作用和胚胎毒性的评定 （三）第三阶段——围产期及出生后发育情况试验
二、两代生殖毒性试验 （一）实验程序
（二）结果评定 受孕率=妊娠雌性动物数÷交配雌性动物数×100% 妊娠率=妊娠出生活胎的鼠数÷受孕的鼠数×100% 出生活仔率=出生活仔鼠数÷胎仔总数×100% 出生存活率=出生后4d仔鼠存活数÷胎仔总数×100% 哺乳存活率=21d断乳时的仔鼠存活数÷胎仔总数×100% 三、人群调查
体表检查 骨骼检查 内脏检查
（五）结果评定
致畸指数=
雌鼠LD50 最小致畸剂量
比值愈大，致畸作用愈强。＜10为不致畸，10~100 为致畸，＞100为强致畸。
最大不致畸剂量 致畸危害指数=
最大可能摄入量
比值愈大，化学物对机体的危害性愈小。 ＞300危害小，100~300为中等，小于100为大。
二、外源化学物对生殖发育损害的作用特点
1、生殖发育过程对外源化学物的损伤较为敏感
2、外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和 深远
第三节 化学致畸作用
一、影响致畸作用的因素 1、致畸敏感期：器官形成期
某些哺乳动物器官形成期时间
物种
器官形成期
妊娠时间长度
小鼠
6~15
19
大鼠
6~15
22
家兔
照）。
（三）给药途径和时期 致畸试验日程
交配 着床期 染毒时期 处死时期
大鼠
小鼠
兔
90~120天 60~90天 成年未交配过的
药物生殖和发育毒性作用
6
生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外
源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、
妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方 法即为生殖毒性试验。 发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外 源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的
药物生殖和发育毒性作用
1
反应停事件 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮)
1957 –1961
2
3
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包
含生殖细胞发生（即精子发生和卵细胞发生）、配 子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵 的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚 胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、
力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎
缩或坏死，精子数目减少。
18
3、生殖毒性的评价
外源化学物对生殖过程作用的评定主要
通过生殖毒性试验来进行。
生殖毒性试验可以全面反映外源化学物
对性腺功能、发情周期、交配行为来自受孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断
乳后生长发育可能发生的影响。
19
评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕
分娩和哺乳过程。
生殖发育也可称繁殖过程。
4
外源化学物对生殖发育的影响
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，
发生间接的影响。
神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下
丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条
途径作用于生殖发育过程 。
5
外源化学物对生殖发育损害作用的特点 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 外源化学物对生殖发育过程影响的范围 较为广泛和深远
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二 生殖毒性试验
生殖毒性试验类型
仔的发育情况
3种
致畸试验：孕母暴露于外源化学物，检查出生前胎 一代生殖试验：在配子发生和形成时暴露于外源
化学物，检查对生殖功能的影响
多代生殖（繁殖）试验：对仔代进行多代的观察
二 生殖毒性试验
生殖毒性试验类型
z 选择依据：接触方式、试验目的 z 药物：三段生殖毒性试验 z 食品添加剂、农药以及环境污物：长 期连续反复接触，三段生殖毒性试验+ 多代生殖（繁殖）试验
E
配子生成、释放
A
新生儿适应
E
受精 性腺成熟
B
分娩
D
合子-胚胎转运
B
胎儿发育
D
胚胎植入 胚胎分化 生殖周期
C 生殖和发育毒性
一 概念
生殖毒性(reproductive toxicity)：外源化学物
对生殖过程影响及损害作用，其主要表现为生殖系 统器官（睾丸、附睾、前列腺、卵巢、子宫等）的 变化，动情（月经）周期、性行为和功能的影响， 以及对生育力和生殖（妊娠）结局的影响等。
第三节
发育毒性及其评价
一 母/父源性因素与发育毒性的关系
母体接触毒物
直接作用 间接作用 母源性发育毒性
母体易感因素：年龄、遗传背景、代谢状 态、疾病状态、应激、 营养状态、其它 暴露、 配偶等等 毒 物 胎盘毒性：胎盘缺 陷、 过小、低血流 量、运输改变、代 谢改变 代谢物 直 接 经 胎 盘 转 运
同一时期，全球出现了5850个短肢畸形儿
反 应 停 th a lid o m id e
动物模型复制成功，致畸剂量:1 mg/(kg·d) 时间：末次月经后6-8周，口服200 mg 其他发育毒性：流产，早产和死胎等发生
三 历史和发展
我国，完全正常出生的健康婴儿不到受孕的一半
早早孕丢失31%
二 生殖毒性试验
一代和多代生殖（繁殖）试验
主要区别：染毒时间，观察时间 z 一代生殖（繁殖）试验：实验动物在出生或断乳时处理
，仅对一个生殖周期进行观察。
z 多代生殖（繁殖）试验：整个生命期内接触受试物，同
一指标观察两代或三代，可弥补一代生殖试验中的不足（未能 观察生殖毒性在子代的表现），更符合人类长期低剂量接触的 情况
二 生殖毒性试验
生殖毒性的检测---雌性生殖毒性的检测
体重 卵巢 脏器重量 组织学 卵母细胞数 卵泡闭锁率 卵泡类固醇生成 卵泡成熟 卵母细胞成熟 排卵 黄体功能 下丘脑 组织学 神经递质、神经调节剂和神经激素 合 成与释放的改变 垂体 组织学 营养激素合成与释放的改变 内分泌 促性腺激素 绒毛膜促性腺激素水平 雌激素和孕酮 输卵管 组织学 配子转运 受精 早期胚胎转运 子宫 细胞学和组织学 宫腔液分析 (外源化学物，蛋白质) 脱膜反应 功能障碍性出血 子宫颈/外阴/阴道 细胞学 组织学 黏液生成量 黏液质量(精子穿透试验〉 生育率 暴露率；妊娠率 每个怀孕动物的胚胎数或产仔数 胚胎存活率:黄体数 着床率:黄体数 2-8细胞卵 体外试验 应用超排卵的卵子与化学物共培养或处 理组雌性动物的卵子进行体外受精
三 历史和发展
评价
1966年，美国FDA，三段生殖毒性实验 1986和1991年，美国EPA，可疑发育毒物 危险度
三 历史和发展
反应停——沙立度胺 短肢畸形
20世纪60年代前后在欧洲和日本广泛作为 安全有效的抗早孕反应药物，口服剂量 50~200mg/d 1961-1962年，联邦德国的儿科病房中出现 了大量罕见的短肢畸形儿，多数为四肢缺 陷、无眼、腭裂、骨骼发育不全，十二指肠 和肛门闭锁
潜在母体效应：贫血或毒血 症、内分泌失衡、营养缺 陷、电解质失衡、 酸碱紊乱、子宫血流减少、 器官功能紊乱、乳汁数量/质 量下降
胎盘
发育异常
一 母/父源性因素与发育毒性的关系
影响发育的母体因素 z 遗传学 z 疾病 z 营养 z 应激
一 母/父源性因素与发育毒性的关系
影响发育的母体因素 1 遗传学
一 概念
不良妊娠结局：指妊娠后不能分娩外观和 功能正常的子代，包括：流产、死胎、死 产、宫内发育迟缓、发育异常、新生儿和 婴幼儿期死亡等。
一 概念
胚体-胎体毒性
z 孕体：从受精卵直到出生的整个发育生物 体，包括胚胎（胚体）、胎儿（胎体）和胎 膜。 z 胚体毒性：对着床前后直到器官形成期结束 的孕体所产生的毒性。 z 胎体毒性：对器官形成期结束后的孕体所产 生的毒性表现。 z 胚体-胎体毒性：统称胚胎毒性
二 生殖毒性试验
三段生殖毒性试验
二 生殖毒性试验
三段生殖毒性试验
不同阶段的染毒时间和研究目的
I阶段试验：雌雄性交配前—受孕—雌性受精—雌性着床
期间染毒，研究对成年雌雄性的生殖功能、配子的发生及 成熟、交配行为、受精、着床前的发育和着床的影响 （A,B） Ⅱ阶段试验：从着床到硬腭闭合期间染毒，研究对成年 雌性生殖功能、胚胎发育、器官形成期的发育毒性（C） Ⅲ阶段试验：从着床到幼仔断乳期间对孕母(及乳母)染 毒，研究包括从着床到子代性成熟的母体生殖毒性和子代 的发育毒性（C,F）
z 孕母的遗传结构是孕体发育结果 的一个决定因素 z 唇腭裂[CL(P)]的发病率取决于母 体的基因型，白人发病率＞黑 人。
一 母/父源性因素与发育毒性的关系
影响发育的母体因素 2 疾病
生殖毒理学（reproductive toxicology）研 究外源化学物损害生殖过程的机制，规律及 其毒作用对后代影响的学科 生殖毒性试验(reproductive toxicity test)
一 概念
发育毒性（developmental toxicity）：某
些理化因素或母亲的健康状态对发育中的子代所造成 的从胚胎或胎仔发育到出生后青春期之前的有害作用
一 概念
出生缺陷
z 指婴儿出生前即已形成的 发育障碍 z 包括形态结构异常(畸形) 和功能缺陷(如智力低下，代 谢和行为的异常)。
出生缺陷
发育毒性
一 概念
畸形、致畸性、致畸作用
z 畸形：发育生物体的解剖学形态结构的缺陷。 对生长、发育、生理功能和／或寿命可产生有害 影响。严重畸形，轻微畸形 z 致畸性/致畸作用：引起后代结构畸形的特性 或作用。 z 致畸物：能引起子代畸形的环境因素。
毒，死亡率小于10%，未完全丧失生育能力
二 生殖毒性试验
生殖毒性试验原则
3 接触途径和频率
z 人的实际接触途径 z 每日一次，固定时间染毒
二 生殖毒性试验
三段生殖毒性实验
根据染毒时期划分 段与段之间染毒至少重合一天 z 生育力和早期胚胎发育毒性试验 z 胚体-胎体毒性试验(致畸试验) z 出生前后发育毒性试验(围产期毒性试验)
评价化学物对男性生殖功能影响
：通过精液
调查、男工妻子生育史及其子代发育情况
评价化学物对女性生殖功能影响:月经情况、
妊娠结局、子代发育
二 生殖毒性试验
z试验目的：研究外源性化学物对哺乳动物生殖
过程的有害影响，并推测可能对人体造成的生殖危 险 z评价依据：交配后母体受孕情况（受孕率）、 妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生 情况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以 及断乳后发育情况等
三 历史和发展
古代，公元前 z 畸胎学形成于16、17世纪，是研究出生缺陷的一 门学科。 z 1651年 发育停止学说 z 1973年，出生缺陷的原因：遗传（25%）、环境 （10%）、其他（65%） z 二十世纪80年代，美国EPA提出了发育毒物危险 度评价
z
三 历史和发展
重大事件
1935 Hale， VA缺乏 母猪产下秃眼和腭裂的畸形后代 1940 澳大利亚 风疹 白内障、耳聋、智力发育不全 1945 日本 1968 日本 原子核辐射 多氯联苯 小头畸形和智力低下 米糠油事件 孕妇死亡， 1961 欧洲日本 反应停 短肢畸形 早产儿和油症儿 1969 乙烯雌酚 女性后代阴道和宫颈透明细胞癌 1970 Jones 胎儿酒精综合症 面部畸形 宫内生长 迟缓 神经系统等的症状
异常妊娠结局
明显出生缺陷占2%-3% 轻微出生缺陷为14% 低出生体重7%
第二节 生殖毒性及其评价
生殖毒性的评价方法
①人群流行病学调查， ②整体动物生殖毒性试验资料， ③体外试验资料
新化学物生殖毒性的评价： 整体动物生殖毒性试验
一 人群流行病学调查
生殖流行病学：研究父体和母体、孕体特定的暴露
与生育结局之间统计学关联的科学，更为可信。
二 生殖毒性试验
一代生殖毒性试验
染毒时间：亲代(F0代)动物直接接触受试物，子一代(F1)将在
宫内及经哺乳接触受试物
观察时间：主要评价受试物对亲代青春期前后和成年动物亚慢
性暴露的影响（A-F）
二 生殖毒性试验
两代（多代）生殖毒性试验
染毒时间： F0代交配前- F1断乳，F1断乳后（交配前）-F2
二 生殖毒性试验
生殖毒性试验原则
1 动物选择
z 哺乳动物，首选啮齿类中的大鼠 z 实验动物对受试物的动力学、毒效 学及其他有关参数应与人最接近 z 必要时选择两个种属
二 生殖毒性试验
生殖毒性试验原则
2 分组与剂量选择
z 三个剂量组和对照组 z 低剂量：无任何中毒症状，高剂量的1/30 z 中剂量：轻微的中毒症状，根据低高剂量间等比定位 z 高剂量：略高于亚慢的NOAEL ,或1/10LD50，轻度中
发育毒理学(developmental toxicology)：研
究这些有害影响的原因、作用机制及其规律和评价的 科学。
发育毒物（developmental toxicant）：暴
露可发生在怀孕前（双亲）、孕期和出生后的个体 发育到成熟的各个阶段。
一 概念