4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成

序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9
" /C 40 60 70 80 90 100 80 80 80
" /1
收率 / %
#（I）/ %
24
70
92 . 0
18
80
95 . 3
11
90
95 . 0
6
95
98 . 5
3
88
97 . 6
2
88
96 . 5
8
90
96 . 0
10
85
95 . 3
12
70
95 . 0
合成
在上述反应瓶中加入浓硫酸 80 mL，搅拌，升温 至 80 C，滴加由浓硫酸 100 mL 和质量分数为 65%
。 收稿日期：2000 - 08 - 27 基金项目：国家教育委员会重点科学技术项目（1997）
第7期
刘田春，等：4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶- ! -氧化物的合成
· 389 ·
第18卷第7期
精细化工
Vol. 18，No . 7
2001年7月
FINE CHEMICALS
July 2 0 0 1
一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一
医药与日化原料
。 4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶- !-氧化物的合成
"
的硝酸 120 mL 配成的混酸。滴加完毕，于 80 C 保 温 6 1，然后冷却到室温，将混合物倾入 500 mL 冰水 中，用质量分数为 30% 的氢氧化钠水溶液中和至 pH = 7，乙酸乙酯（150 mL X 3）萃取，合并有机相，无水 硫酸镁干 燥，蒸 镏 回 收 乙 酸 乙 酯，残 余 物 用 石 油 醚
［3］ Hoffmann-La Roc1e，F uad Co A-G. Preparation of benzimidazoiyi pyridinium compounds and t1eir p1armaceuticai compositions as antiuicer agent［s P］. JP：62 42 983，1987 - 02 - 24 .
· 390 ·
精 细 化 工 FINE CHEMICALS
第 18 卷
［4］ 肖国民，吴平东 . 2，3，5-三甲基吡啶的合成［J］. 中国医药工业杂 志，1997，2（8 5）：144 .
［5］ 肖国民，吴平东 . 2-乙基-3，5-二甲基吡啶的合成［J］. 化学试剂， 1997，1（9 2）：122 - 123 .
3 结论
（1）氧化反应过程中，由于省去了高真空精馏纯 化，避免了#的高温分解，提高了收率。
（2）硝 化 反 应 的 最 佳 条 件 为：采 用 质 量 分 数 为 65%的硝酸和浓硫酸作为硝化剂，反应温度 80 C， 时间 6 1。
（3）两步反应采用一锅合成法，中间体#不需分 离，简化了设备和操作。
H3C
CH3 CH3
"（H2SO4）= 98% ，"（HNO3）= 65% ～
H3C
CH3 CH3பைடு நூலகம்
N
N
N
十
十
O
O
"
#
在冰醋酸溶剂中以质量分数为 30% 的双氧水
与 2，3，5-三甲基吡啶（"）进行氧化反应，蒸馏回收
溶剂后，残余粗品#不经高真空精馏纯化，直接进行
下步反应。在硝化反应中，作者用质量分数为 65%
526，1997 - 09 - 23 .
作者简介：刘田春（1960 - ），男，高级工程师，浙江大学化工
系博士研究 生，主 要 从 事 化 学 原 料 药 及 中 间 体 的 研 究 和 开 发。
Synthesis of 4-nitro-2，3，5-trimethylpyridine- !-oxide
（4）产品经 IR 及1HNMR 确证了其结构。 （5）以 2，3，5-三甲基吡啶为原料，经氧化、硝化 一锅法合成制得 4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶- !-氧化 物。本工艺具有反应条件温和，操作简便，原料易得 和收率高等优点，具有较好的工业化应用前景。
图 1 产品的 IR 光谱图
由图 1 可知，1525、1360 cm - 1 为芳香硝基 NO2 伸缩 振 动，860 cm - 1 为 芳 香 硝 基 C—N 伸 缩 振 动， 1311、1232 cm - 1 为吡啶- !-氧化物 N—O 伸缩振动，
4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶- !-氧化物（!）是合 成奥 美 拉 唑（OmeprazOIe）［1］及 一 系 列 新 型 抗 溃 疡 药［2，3］的重要中间体。前文作者报道了 2，3，5-三甲 基吡啶（ " ）的 制 备 方 法［4，5］，并 已 经 实 现 了 工 业 化 生产，为!的合成提供了价廉易得的原料。作者参
由表 1 可知，最佳条件为：反应温度 80 C，反应 时间 6 1。 2.2 产品的 IR 光谱分析
产品的 IR 光谱见图 1。
图 2 产品的1HNMR 谱图
由 图 2 可 知，!：2.25（单 峰，3H），2.29（单 峰， 3H），2.5（2 单峰，3H）分别为芳环上三个甲基的氢； 8.1（0 单峰，1H）为芳环上的氢。确证该产品具有! 的结构。
考文献［6，7］，以 2，3，5-三甲基吡啶为原料，经氧化、 硝化一锅法合成!，同时对已经报道的合成工艺中 高真空精馏分离、发烟硝酸作硝化剂等工业化生产 中设备要求高，操作难度大，污染严重的部分作了较 大的改进。合成路线如下：
NO2
一一 一一 一一 一一 一一 一一
H3C
一 一 一
CH3 CH3
"（H2O2）= 30% ，CH3COOH ～
LIU Tian-chun，WU Ping-dong
（ Department of Chemical Engineering，Zhejiang Uniuersity，Hangzhou 310027，China）
Abstract：The synthesis of 4-nitro-2，3，5-trimethyIpyridine- N-oxide from 2，3，5-trimethyIpyridine was investigated and improved . Using 30% hydrogen peroxide as oxidizing agent and substituting 65% nitric acid for fuming nitric acid，the crude oxidation intermediate was directIy nitrated without purification by high vacuum distiIIation . The two - step reaction couId be carried out in“one pot”，thus simpIifying the eguipment and operation . The optimum temperature and time of nitration were found to be 80 C and 6 h respectiveIy . The overaII yieId of the product was as high as 95% with purity! 98%（HPLC）. Structure of the product was identified by IR and 1HNMR. Key words：4-nitro-2，3，5-trimethyIpyridine- N-oxide；2，3，5-trimethyIpyridine；omeprozoIe Foundation item：Granted by the poriority science and technoIoy item of state education committe（e 1997）
参考文献：
［1］ Uif K Junggren，Sven E Sjostrand. Gastric acid in1ibiting substituted 2（2-benzimidazoiyi）-pyridine［s P］. US：4 255 431，1981 - 03 - 10 .
［2］ Siemon Ciarke，Macei Bob Can. Preparation of omeprazoie and iansoprazoie via oxidation of amide t1ioet1e［r P］. US：5 502 195，1996 - 03 - 26 .
刘田春，吴平东
（浙江大学 化工系，浙江 杭州 310027）
摘要：对 4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶- !-氧化物的合成工艺进行了研究和改进。以 2，3，5-三甲基 吡啶为原料，利用质量分数为 30% 的双氧水氧化，中间体粗品不经高真空精馏分离直接进行硝 化反应，用质量分数为 65% 的硝酸代替发烟硝酸，使二步反应在一个容器中进行，简化了设备和 操作。硝化反应的最佳反应条件为：反应温度 80 C；反应时间 6 1。产品的合成总收率高达 95% ，4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶- !-氧化物的质量分数享98%（高效液相色谱法），产品结构经 IR，1HNMR 确证。 关键词：4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶- !-氧化物；2，3，5-三甲基吡啶；奥美拉唑 中图分类号：TO253 . 21 文献标识码：A 文章编号：1003 - 521（4 2001）07 - 0388 - 03
的硝酸代替发烟硝酸，减少了副产物的生成，并对硝
!
CDCI3，内标：TMS；产品的质量分数用高效液相色谱 仪测定。 1.2 试剂
2，3，5-三甲 基 吡 啶 为 工 业 品，其 他 原 料 均 为 化 学纯试剂。
化的反应温度和时间进行了优化。改进后的工艺可 使二步反应在一个容器中进行，实现了一锅合成，简 化了设备和操作，能耗低，环境污染减少，两步反应 总收率达 到 95% ，产 品 4-硝 基-2，3，5-三 甲 基 吡 啶 - ! -氧化物的质量分数享98%（高效液相色谱法）， 结构经 IR，1HNMR 确证。
（上接 375 页）
Solubilization of Polycyclic Aromatic Hydrocarbons in Pluronic F68 Agueous Micellar Solutions
［6］ Jorg Senn-biIfinger . 2-PyridyImethyIthio（suIfinyI）benzimidazoIes with gastric acid secretion inhibiting effect［s P］. US：4 472 409，1984 - 09
- 18 . ［7］ DharmpaI S Dodd，Germantown Md. 1，3，4-OxadiazoIe［s P］. US：5 670
产品的1HNMR 谱见图 2。
2 结果与讨论
2.1 最佳硝化反应条件 硝化反应采用质量分数为 65% 的硝酸和浓硫
酸作为硝化剂，研究了反应温度和时间对收率和产 品质量分数的影响。利用 TLC（薄层层析法）跟踪反 应，优化出最佳的硝化反应条件，结果见表 1。
表 1 硝化反应温度和时间对收率和产品的质量分数的影响
（60 ~ 90 C）结晶，得淡黄色晶体!103.7 g，以"计， 总收 率 95% ，mp 68 ~ 70 C（文 献［7］为 mp 69 ~ 71 C），产品 4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶- !-氧化物的质 量分数!98 %（高效液相色谱法）。
3047 cm - 1为吡啶- !-氧化物 C H 的伸缩振动。 表明该产品属硝基取代吡啶- !-氧化物。 2. 3 产品的1HNMR 分析
1 实验
1.1 仪器 IR 用 Bruker VectOr 22 型 仪 器 测 定，KBr 压
片；1HNMR 用 Avance DMX500 型 仪 器 测 定，溶 剂：
1.3 步骤 1 . 3 . 1 2，3，5-三甲基吡啶- !-氧化物（#）的合成
将 2，3，5-三甲基吡啶（72.6 g，0.6 mOI）和冰醋酸 160 mL 依次加入反应瓶中，搅拌，升温至 100 C，缓慢 滴加质量分数为 30% 的双氧水（108 g，0.95 mOI）。滴 加完毕，于 100 C 保温 6 1，然后减压蒸馏回收醋酸， 冷却后得淡黄色固体（#）83 g，收率接近 100%。 1 . 3 . 2 4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶- !-氧化物（!）的