唐氏综合征的产前筛查和产前诊断的研究进展

唐氏综合征的产前筛查和产前诊断的研究进展

丁渭

（中山大学达安基因诊断中心，广州 510665）

1 唐氏综合征概述

染色体病是先天性染色体数目异常或结构异常而引起的疾病，同时，也是引起出生缺陷的主要疾病之一。由于染色体上存在上千个基因，染色体发生数目异常，将会导致多个基因的增加或缺失，从而表现为具有多种畸形的综合征，故又称为染色体综合征，这些综合征的临床表现主要包括多发畸形、智力低下和生长发育迟缓等。染色体异常是引起流产和新生儿死亡的最常见原因。染色体综合征分为常染色体异常综合症和性染色体异常综合征，其中，21-三体综合征、18-，13-三体综合征及性染色体异常综合征最为常见，在染色体异常患儿中约占95％。

唐氏综合征(Down’s syndrome)又称21-三体综合征或先天愚型，是最早被人类认识的染色体畸变，也是最常见的常染色体疾病，同时也是引起先天性智力低下的主要原因之一。其发病率占所有染色体疾病的首位，75％会在胎儿期发生流产。由于大部分染色体异常患儿有先天性多发性畸形、特殊面容、生长发育迟缓、智力低下等缺陷，存活者生活完全不能自理，目前尚无有效的治疗方法，给社会、家庭带来了沉重的经济负担和精神负担。因此，产前及时诊断染色体异常儿并终止妊娠，对降低出生缺陷、提高人口素质将发挥十分重要的意义。

2 唐氏综合征发病率及病因

新生儿的发生率约为1/600～1/800，占小儿染色体病的70％～80％。据估计我国目前大约有60万以上的唐氏综合征患儿，每年出生的唐氏综合征患儿可多达27万例左右，平均每20分钟就有1例唐氏综合征患儿出生。其发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于35岁时，其生育的子女痴呆儿和畸形儿的发生率明显增高（孕妇年龄与唐氏综合征的发生率的关系见表1）。唐氏综合征的发生起源于卵子或精子在减数分裂过程中染色体的不分离现象，通常是随机发生的，约95％的不分离现象来源于母亲，仅5％左右源于精子发生期。主要是由于产妇年龄过大，卵细胞可发生变化，人体包括卵巢所承受的各种有害物质和各种射线的影响也就越多，这些因素都会增加遗传物质发生突变的机会，从而导致遗传物质的载体——染色体在细胞分裂过程中发生不分离现象。21号染色体不分离最为常见，结果导致3条21染色体和单条21号染色体胚胎，几乎所有的单体胚胎和大部分三体胚胎在妊娠早期流产，而仅有小部分的21-三体则会顺利度过妊娠生产，结果出现唐氏综合征。

表1 孕妇年龄与先天愚型的发生率的关系

年龄20岁25岁30岁35岁38岁40岁42岁45岁风险1/14001/11001/10001/3501/1751/1001/651/25

大量研究资料显示，环境污染及接触有害物质、饮酒、吸烟等均可造成精子、卵子的老化和畸形，是产生唐氏综合征和先天性畸形的重要诱因。

3 唐氏综合征遗传分型

唐氏综合征形成的原因除了5％是由父母遗传外，大部分是随机形成的，其形成原因主要有以下几点：①减数分裂I期发生了染色体的不分离，额外的染色体有15％来自于父亲，大部分唐氏综合征由此原因造成；②染色体不分离发生在受精卵的第一次卵裂期，从而由正常的受精卵形成具有2个细胞系，这是嵌合体形成的主要原因；③4％是由于父母一方是平衡易位的携带者。

由于上述原因导致染色体核型主要表现为3种型别：①单纯型（标准型）：此型约占全部患者的95％，其染色体核型为47，XX(XY)，+21；②易位型：占4％，增加的一条21号染色体并不独立存在，而是与D组(多为D组14号染色体)或G组的一条染色体发生罗伯逊易位，染色体总数为46，其中一条是易位染色体。最常见的是D/G易位，如核型为46，XX （XY），-14，+t(14q21q)，其次为G/G易位，如核型为46，XX（XY），-21，+t(21q21q)。

③嵌合型：占2.7%，源自合子后早期卵裂时染色体的分离异常。

4 唐氏综合征临床表现

唐氏综合征的体征非常多样，多个器官组织都有异常，但是，器官组织的发育畸形通常没有严重到危及生命的程度。患者平均寿命只有16.2岁。50％的患儿在5岁以前死亡。只有8％的患者超过40岁，2.6％超过50岁。目前无特效治疗方法，主要是加强护理，防治各种感染，针对性地进行智力和劳动技能训练，使其能够自食其力地生活。临床表现以智能及体格发育障碍为主。

①特殊面容：为本病的特征性表现。表现为头颅小而圆，脸圆而扁平，鼻梁低平，眼裂小而向上外倾斜，眼距宽，嘴小唇厚，舌大外伸，耳小，耳位低，耳廓畸形。

②智力低下：是本病最突出最严重的表现，智商通常在25％～50％之间；嵌合体型智商多稍高，而标准型及易位型者智商多较低，一般5岁时智商为50％左右，随年龄的增长智力障碍日渐明显，常缺乏抽象思维能力。

③生长发育迟缓：患儿出生时体重和身高偏低，肌张力低下，以后体格发育、语言发育、动作发育均较同龄小儿落后。

④四肢表现：由于软骨发育差，患者四肢较短，手宽而肥，通贯手，指短，第5指常内弯、短小或缺小指中节。

⑤多发畸形：50％有先天性心脏畸形，如房、室间隔缺损，动脉导管未闭、法洛四联症等；消化道畸形主要为十二指肠狭窄、食管－气管瘘、肛门闭锁；脐疝、裂唇、裂腭及多指（趾）、并指（趾）等畸形亦较多见。

⑥其他表现：易患呼吸道感染和消化功能障碍，该症患儿白血病的发生率较正常儿高20倍左右，10％伴有癫痫且多于30岁左右出现老年性痴呆。

5 唐氏综合征产前筛查

唐氏综合征已经成为影响我国国民经济发展和出生人口素质的重要因素之一。如何在产前发现唐氏综合征胎儿，防止和降低Down综合征胎儿的出生，是当前围产优生和产前诊断的重要任务。出生缺陷已成为我国婴儿死亡的主要原因。大部分出生缺陷儿都会留有残疾，严重地影响着将来的生活质量，同时也给家庭和社会造成沉重的经济负担。此类疾病目前仍无理想的治疗方法，因此，早期预防是关键。目前依赖的主要手段依然是产前诊断和选择性终止妊娠。随着生物技术的发展进步，使得许多先进的分子生物学技术成为出生缺陷的干预手段，目前我国对唐氏综合征主要是进行预防性检测，采取的措施包括产前筛查及产前诊断，通过产前筛查和产前诊断以减少患儿出生。产前筛查主要是对发病风险进行评价，其中包括：孕妇年龄筛查、流行病学因素、生化检测、超声检测等。

5.1 妊娠早期母体血清标记物筛查

目前，对于唐氏综合征的产前筛查的血清标志物主要有甲胎蛋白（AFP）、游离雌三醇(uE3)、绒毛膜促性腺激素(hCG)、妊娠相关血浆蛋白（PAPP-A）等。