药物传递系统的新进展

蜂毒成分极为复杂，是具有高度药理学 和生物学活性的复杂混合物 主要成分为：磷脂酶A2，透明酯酸酶等 十多种天然多肽
天然多肽的宝库 天然多肽的宝库
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SHENG YANG 生物可降解型蜂毒肽微球 PHARMACEUTICAL UNIVERSITY 注射剂简介
主药：蜂毒肽（中药—生物药） 主药：蜂毒肽（中药—生物药） 从蜜蜂的分泌物提纯，天然多肽类药物 从蜜蜂的分泌物提纯，天然多肽类药物 辅料：生物可降解型高分子材料（PLGA，PLA） 辅料：生物可降解型高分子材料（PLGA，PLA） 在体内缓慢分解，释放药物—达到长效的目 在体内缓慢分解，释放药物—达到长效的目 的FDA批准，我国正在申报的新型辅料） 的FDA批准，我国正在申报的新型辅料） 技术：微球的制备技术 技术：微球的制备技术 注射剂的制备技术（无菌操作或灭菌技术） 注射剂的制备技术（无菌操作或灭菌技术）
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SHENG YANG 研究注射用微球制剂时需要考虑的问题 PHARMACEUTICAL UNIVERSITY
研究药物：必须是剂量小，毒性小。 该制剂在皮下注射后，将药物平稳、持续释放达 数月甚至数年。如果不能保证质量的话容易出现毒 性反应。 研究的常见药物：蛋白和多肽类药物。 如避孕、激素类药物、神经生长因子、胰岛素 类似因子、转移因子、奥曲肽及各种疫苗等。 生物可降解高分子材料： PLA，PLGA 在体内可降解为内源性的物质，安全无毒，美国 （FDA）批准用于人体。
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20世纪90年代产业化的新剂型
口腔速崩片，速溶片 生物可降解长时间缓释注射剂
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口腔速崩片，速溶片
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•口腔速崩片系一种在口腔内不需水即能崩解 或溶解的制剂，在口腔局部迅速崩解，形成 混悬液，再被吞咽。
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新剂型
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缓控释制剂 脂质体制剂 微球（微囊）制剂 纳米技术制剂 新剂型的发展离 经皮给药制剂 不开新技术、新 肺部给药制剂 辅料与新设备。 靶向制剂 中药制剂现代化 生物技术制剂 口腔速崩片、速溶片 生物可降解长时间缓释注射剂
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制剂新技术
固体分散技术 包合技术 微囊技术 微球技术 纳米技术 脂质体技术
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中间体 中间体
其他 剂型
这些技术的应用大大改善药物的吸收和传递 （drug delivery），在提高药物制剂的 生物利用度，保证用药的安全、有效、可 靠方面起着重要作用。
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制备微球注射剂的难点：
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• PLA,PLGA的价格昂贵。 • 灭菌或无菌操作有一定难度，费用高。 • 使用有机溶剂。
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生物可降解型蜂毒肽长效 微球注射剂的研究 蜂毒肽的注射微球目前没有研究报道！ 我们已经申请专利。
• 作为一种新剂型，在欧美得到可观市场，国内研制 急剧上升。 • 在快节奏社会、老龄化社会，尤其具有广泛的应用 价值。（该技术在日本开始出之于儿童饼干）
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日本对口腔崩解片的民意测验结果
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人群 60岁以下 60岁以上
糖衣片 38% 6%
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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药物剂型的发展与DDS的研究内容
• • • • 现代药物制剂发展的四个时代 DDS研究的主要内容 制剂新技术 药物新剂型
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现代药物制剂发展的四个时代：
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1. 2. 3. 4. 5.
冷冻干燥法（铸型片剂） 低压湿法压片后干燥法 粉末直接压片法（压缩成形性好的辅料） 低压压片后加湿-干燥处理 崩解机理的应用（崩解剂、泡腾）
难点 掩味技术—包衣、调味等 压缩技术—辅料的正确筛选，解决强度和崩解时 Slide 16 限的矛盾。
国外用的粉末包衣设备
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DDS是什么？
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DDS（Drug Delivery System）是药物的传递系统。 宗旨是最大限度地发挥疗效，最低限度地降低毒副 作用。
60年代生物药剂学和药物动力学的崛起为新 剂型的开发研究提供了科学依据： DDS的概念出现在20世纪70年代初，80年代 开始成为制剂研究的热门课题。
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予制粒为100-150μm 包衣-掩味
扑热息痛预制粒和包衣颗粒
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原料粉末
预造粒物
包衣颗粒 （含药50 ％）
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咖啡因粉末和包衣颗粒
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微球 微球 微球 植入剂 植入剂 144 微球 微球
缓释时间 商品名 开发厂家 (月) 50:50 1 Decapeptyl Ipsen/Fering 75:25 1 Prostap SR Abbott/武田 3 武田 75:25 1 Hoechst 50:50 1 Zoladex ICI 50:50 Syntex/South 0.5 Risperdal consta Janssen
咖啡因粉末 ×1000倍
50%包衣颗粒 ×300倍
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国内掩味不太好
• • • • •
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我们开发过： 硫酸沙丁胺醇口腔速崩片（临床批件） 酮洛芬肠溶口腔速崩片 布洛芬口腔速崩片 小儿止咳口腔速崩片等
复方法莫替丁咀嚼片（临床批件） 甲硝唑口腔贴片等
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药物传递系统的新进展
沈阳药科大学 药剂教研室 崔福德
2008年1月
主要内容
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药物剂型的发展与DDS的研究内容 20世纪90年代产业化的新剂型 21世纪的新药新动向 我们课题组研究进展
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蜂毒作为活性药物，治疗关节炎。 活性成分：蜂毒肽
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传统的治疗方法：直接蛰 现代疗法：注射剂 目前含量不高（63%），经常发生过敏反应。
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首先进行纯化处理
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OTC产品 口内速释 口内速释 口内速释
惠氏 强生公司子公 司强生-希拉克 西玛（Cima）
默沙东公司
氯诺昔康速溶片
Lorcam
口内速释
大正制药公司
溴替唑仑口腔速 崩片
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Lendormin
口内速释
日本勃林格殷 格翰
SHENG YANG 对口腔崩解片的技术要求 UNIVERSITY PHARMACEUTICAL
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DDS研究的主要内容
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（5）生物技术制剂 — 蛋白多肽类药物，核酸类，酶 类药物：性质不稳定、极易变质；对酶敏感、不易穿 透胃肠粘膜等多数药物以注射给药。 研究：鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮和肺部给药等 给药途径，具有潜在的研究价值和广阔的应用前景。 （6）粘膜给药系统—口腔、鼻腔和肺部三种途径的给 药，作为全身作用的给药途径日益受到重视。 （可避免肝脏首过效应、胃肠道的破坏和刺激）
崩解时限：FDA明确规定为1min； 国内规定控制在1min以内。 崩解实验方法：应与口腔内实际相符。 • 在定义中不涉及口腔粘膜吸收的描述。 • 生物利用度应与普通制剂生物等效。 • 溶出实验限于难溶性药物
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SHENG YANG 口腔速崩片的制备工艺 PHARMACEUTICAL UNIVERSITY
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目前DDS研究的主要内容SHENG YANG UNIVERSITY PHARMACEUTICAL
（1）药物的治疗作用与血药浓度有关： 保持血药浓度平缓—缓、控释制剂（DDS的初期） （2）当药物达到病灶部位时才能发挥疗效 靶向制剂的研究，目前DDS研究热点之一 （3）时辰药理学研究指出节律性变化的疾病 脉冲、择时给药、自调式释药系统 （4）透皮吸收制剂 —东莨菪碱透皮给药制剂1974 年首初上市，硝酸甘油透皮吸收制剂 （1981年）
——蜂毒肽的含量测定结果
纯化前 3
纯化后
63%
3
96%
2 1
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1-透明质酸酶; 2-磷脂酶A2; 3- 蜂毒肽
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胃溃疡，十二指肠溃疡，反流 食管炎和桌-艾氏综合征等。 过敏性鼻炎和荨麻疹。 精神病急性发作。 成人急性偏头痛。 紧急治疗偏头痛。 慢性风湿病，骨关节炎，腰 痛，臂痛，肩周炎。还用于术 后、受伤或拔牙后的炎症和疼 痛。 短期治疗失眠和麻醉前给药。
Alavelt Risperdal Quicklet Zomig-ZMT/ zompRaphelt Maxalt-MLT
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生物可降解长时间缓释注射剂
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1.1989年，第一个多肽LHRH（促黄体释放激素）类似 物-亮丙瑞林的PLGA长效注射微球制剂上市。 2.1996年销售额世界第二。 随后重组人生长因子等几个品种上市。 2.国内正在申报中（丽珠和上海医工院合作开发）。 3.目前药剂学界研究的热点之一。
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生物可降解长时间缓释注射剂
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• • • • • • • • •
药物 曲普瑞林 亮丙瑞林 亮丙瑞林 布舍瑞林 高舍瑞林 那法瑞林 利陪同
T1/2 (min) 30 16 16 80
剂型骨架材料 PLGA PLGA PLA PLGA PLGA PLGA
蜂毒(bee venom)
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• 蜂毒又名蜜蜂毒素（honey bee venom) • 蜜蜂科昆虫—中华蜜蜂，意大利蜜蜂等工蜂尾部螯刺 腺内的有毒液体。
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蜂毒的组成成分
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• 第一代：传统的片剂、胶囊、注射剂等近代剂 型（大约60年代前确立）， • 第二代：缓释制剂、肠溶制剂等以控制释放速 度为目的的第一代DDS。（60－70年代） • 第三代：控释制剂、利用单克龙抗体、脂质体 、微球等药物载体制备的靶向给药制剂，为第 二代DDS。 • 第四代：由体内反馈情报靶向于细胞水平的给 药系统，为第三代DDS。
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生物可降解长时间缓释注射剂
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普通注射剂起效快，初期血药浓度高，给药频繁。 特点 注射剂的一种革命—— • 降低给药频率，提高病人的顺应性； • 直接注射，使用方便，不必像植入剂经手术植入 和取出； • 长期保持较为平稳的血药浓度和组织药物浓度， 提高治疗的成功率，提高生物利用度； • 生物相容性好，安全性高，对机体无损伤； • 实现定位给药，通过局部给药方式，提高药效。
什么都行 24% 29%
口腔速崩片 38% 65%
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口腔速崩片，速溶片（2002年上市）
SHENG YANG 兰索拉唑口腔速 崩片 氯雷他定口腔速 崩片 利培酮口内分散 片 佐米曲普坦口腔 速崩片 利扎曲普坦口腔 速崩片 Pevacid SoluTab 口内速释 塔普药品