比伐芦定

30 25
28.9%
心梗+大出血
（ ）
Mortality %
20
15
10 5 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
12.5% 8.6% 3.4%
大出血
心梗
390
Days from Randomization
STONE GW . ACC 2007
30 天内两个主要终点
1） 净 临 床 不 良 事 件
=
2) 严重出血 (非 CABG )
心脏严重不良事件 or
• • • • 全因死亡 再梗 血运重建 中风
30天主要终点事件
1 年净临床不良事件
1 年严重出血事件（非CABG）
1 年心脏严重不良事件
1 年全因死亡率
1 年心源性、非心源性死亡率
1年死亡或再梗
结 论
● 本大规模前瞻随机对照试验显示， STEMI 患者行 PCI 术时， 与肝素合并 GP IIb /IIIa 抑制剂比较，单用比伐芦定：
– 显著性减少 30 天内严重出血事件和净临床不良事件 – 显著性减少1 年内16%净临床不良事件 – 显著性减少1年内 39%严重出血事件 – 显著性减少1年内31%全因死亡和 43%的心源性死亡 – 1 年内再梗、支架内血栓、中风和血管重建无差异
导致血小板活性增加--肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠
以上药物均可直接与GP IIb/IIIa受体结合并导致其激活
肝素或NaCl ADP 2 µM
0 10 20 30 40 50 60 UFH + ADP UFH + ADP ADP 2.00 3.00 4.00 5.00
低分子肝素0.2U/ml NaCl ADP 2 µM
95%CI: 0.78-0.98；p=0.003, HR:0.87,95%CI:0.64-0.93）
对于全部出血事件，比伐芦定与普通肝素或普通
肝素联合替罗非班相比较，具有更低的出血风险
（p=0.041, HR:0.92, 95%CI: 0.73-0.97；p=0.001, HR:0.90, 95%CI:0.74-0.94）
对照组血小板
肝素组血小板
比伐芦定组血小板
比伐芦定(12μg/mL)或肝素0.1 to 1.0 U/mL给药30分钟后的 健康受试者血小板
Anand Leabharlann BaiduX et al. Am J Cardiol. 2007
40 15 5 Thrombin U/mL Schneider et al Cor Ar Dis 2006
试验分组用药
218 例冠心病择期ＰＣＩ患者
阿司匹林,氯吡格雷 R 1:1
108 例 UFH
110 例泰加宁
肝素钠注射液，在 PCI 前静脉注 射肝素钠 130U/kg。根据静脉注 射 5 分钟后监测 ACT的结果， 若ACT小于 225 秒，应再静脉注 射肝素钠 3000U。
泰加宁 在进行 PCI 前静脉注射 0.75mg/kg 作为负荷剂量，然后 立即静脉滴注 1.75mg/kg/h 至手 术完，若临床需要，继续静脉滴 注 1.75mg/kg/h 不超过 4 小时
泰加宁-比伐芦定
• 比伐芦定是 20 个氨基酸的肽类药物，可以与游 离或血栓中的凝血酶催化位点、外围位点特异性 结合，是凝血酶的直接抑制剂。 • 比伐芦定与凝血酶的结合过程是可控可逆的。 • 比伐芦定作为一种直接的凝血酶抑制剂在冠脉患 者中可产生一种可预测的抗凝效果，是一种耐受 性极佳的抗凝血酶药物。 • 比伐芦定血浓度与 APTT、PT和 ACT 正相关， 相关系数（r）分别为 0.77、0.73和 0.8（P＜ 0.001) 。
年龄18-80岁，性别不限；拟行急诊PCI的急性
心肌梗死患者（包括：STEMI和NonSTEMI），STEMI发病≤12小时(或发病12-24小
时仍有胸痛/不适和持续ST段抬高或新发生的LBBB
患者)，Non-STEMI为发病72小时内完成PCI
泰加宁研究结果-30天MACE
比伐芦定与普通肝素或普通肝素+替罗非班相比较，
临床随访时间：30天、1年
30 天内两个主要终点
1）净临床不良事件
和
2）严重出血(非 CABG )
• • • • • • • • • 颅内出血 眼内出血 腹膜后出血 需要介入/手术干预的出血 血肿≥5 cm 血红蛋白≥30g/L并且有明显出血源 血红蛋白≥40g/L 无明显出血源 因出血需重新手术 需输血制品
10 100 比伐芦定浓度(mcg/mL)
1000
Coughlin SR, Nature 2000 Weitz J, et al. Am J Cardiol 2001.
40
15
5
结合PAC-1血小板百分比
60%
50% 40% 30% 20% 10% 0%
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴 肽 比伐芦定
试验结果(一)
试验结果(二)
P<0.05
结论
泰加宁具有至少不逊色于肝素的抗凝效果,但 显著地降低 24小时和 30天的出血事件。
信立泰药业使用国际先进技术研制的泰加宁可有 效、安全地应用于择期 PCI 术中的抗凝治疗。
十二.五国家科技支撑计划课题《 冠心病抗血小板治疗的优选方案研究 》子课题 ClinicalTrials.gov ID: NCT01696110
HORIZONS AMI
3,602 出现症状 ≤ 12 小时的 STEMI 患者
阿司匹林，噻吩吡啶 R 1:1
肝素+ GP IIb/IIIa 抑制剂 (阿昔单抗/依替巴肽）
比伐芦定 (±临时性GP IIb/IIIa抑制剂)
紧急血管造影, 患者随后分为 PCI、CABG 和药物治疗
3006 例作支架分组治疗
诱导 血小 板因子释放
Ⅱa
(凝血酶) ⅩⅢ
Ca2+
血小板活化
ⅩⅢa
Ca2+
纤维蛋白原
纤维蛋 白单体
纤维蛋 白多聚体
比伐芦定的抗凝机制
接触性凝血途径 XIIa XIa IXa Xa
比伐芦定/水蛭素类似物
纤维蛋白原
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
自身性凝血途径 VIIa 组织因子
REPLACE-2
233 个中心随机双盲临床试验
6010 名紧急或择期 PCI 术的稳定或不稳定心绞痛患者
阿司匹林, 噻吩吡啶 R 1:1
肝素 + GP IIb/IIIa 抑制剂 (阿昔单抗/依替巴肽)
单用比伐芦定 (7.2%临时性使用GP IIb/IIIa抑制剂)
主要临床终点： 30 天内死亡、心肌梗死、紧急血运重建或住 院期间大出血 4 种症状的复合终点
0 10 20 30 40 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 ADP
2 µM ADP
0 10 20
低分子肝素 40 + ADP
血小板聚集 率(%)
血小板聚集率(%)
ADP
30 50 60 70
1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00
+3 µM/ml 磺达肝葵钠
PCI抗凝新时代
泰加宁 - 比伐芦定
成都军区昆明总医院 郭瑞威 教授
近20年ACS抗凝治疗的变化趋势
30天内非CABG大出血比心梗更增加 一年的死亡率
1 year estimate
Both MI and Major Bleeding （N=94） Major Bleeding only（without MI） （N=551） MI only（without Major Bleeding ） （N=611） No MI or Major Bleeding（N=12,557） 28.9% 12.5% 8.6% 3.4%
全军心血管病研究所 . 沈阳军区总医院心内科
韩雅玲
BRIGHT研究全国入选情况
2012.5.7~2013.4.25 共入选2194例 共计82家中心 包括26个省级行政区 约40个城市
背景及目的
本项目旨在观测国产比伐芦定泰加宁在急性心肌梗死 PCI患者中的疗效及安全性，为优化抗栓治疗提供依据
入选标准
需要一种更好的抗凝： 同时减少血栓与出血 简化用药 方便手术 易于逆转
理想抗凝治疗净收益
优点 血栓 风险 出血
PCI术中的凝血特点：凝血酶很关键
导管、支架接触性凝血途径
Ⅻ
Ⅻa
自身性凝血途径
Ⅺ Ⅺa Ⅲ （组织因子） Ⅸ Ⅸa
Ca2+ Ⅷa PL
Ⅶa
Ⅺ Ⅷ Ⅴ
Ⅶ
Ⅹ Ⅱ (凝血酶原)
Ⅹa
Ca2+ Ⅴa PL
IIa
纤维蛋白
低分子肝素抗凝机制
2011美国ACCF/AHA/SCAI PCI指南中评为Ⅱb B级
接触性凝血途径
XIIa XIa
肝素/低分子肝素
自身性凝血途径
VIIa 组织因子
IXa Xa IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
抗凝血酶III
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
比伐芦定与肝素比较
优点：
• 比伐芦定不需要抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）作为辅助因子，从 而使其抗凝作用与量效关系更吻合； • 比伐芦定对血栓中的凝血酶或循环中的凝血酶的抑制作用 几乎相同，而血栓中的凝血酶对肝素的拮抗作用比循环中 的凝血酶强 20 倍； • 比伐芦定不受激活血小板的影响，而肝素可被已激活的血 小板释放的血小板因子 4（PTF-4）或其它物质中和； • 比伐芦定不减少血小板； • 比伐芦定抑制血小板活化聚集，而其它抗凝剂活化血小板
Mehran R, TCT 2008
临床意义
● HORIZONS显明 PCI 后预防出血 会大幅提高早、晚期生存率 手术期选择最合适的抗凝药物和技术 减少出血事件是改善介入治疗预后的根本
比伐芦定国际试验: 单用比伐芦定
27
泰加宁 -
比伐芦定
信立泰药业使用国际先进技术生产的优秀抗栓抗凝药物
比伐芦定在美国的大多数导管室使用率达８０－９９％
主要终点与大出血
缺血事件无差异，出血事件比伐芦定组减少41％
HORIZONS AMI Trial
前瞻随机对照试验比较行血管成形术 AMI 患者 肝素加用 IIb/IIIa 抑制剂Vs单用比伐芦定的疗效
– 一年结果 – Roxana Mehran MD for the HORIZONS-AMI Investigators,TCT 2008
泰加宁研究结果-30天临床净获益
比伐芦定与普通肝素或普通肝素联合替罗非班相
比伐芦定: 通过直接抑制凝血酶抑制血小板
凝血酶是目前所知最强的血小板活化剂
110 凝血酶 (0.5 U/mL) 治疗血浆 水平范围
血小板活化百分率
聚集反应百分比
% 90 70 50 30 10 0.01 0.1 1
100%
p表达血小板百分比
80%
60% 40% 20% 0%
肝素 1.2 U/mL 肝素 2 U/mL 肝素 + 依替巴肽 比伐芦定
泰加宁国内多中心随机、对照临床试验
广州军区总医院牵头多中心试验
中国的第一个比伐芦定随机盲法、阳性药平行 对照、多中心临床试验，与肝素作对照，观察比 伐芦定对择期ＰＣＩ中国患者的疗效
泰加宁试验分组
218 例冠心病择期ＰＣＩ患者
阿司匹林, 氯吡格雷 R 1:1
108 例肝素
110 例泰加宁
疗效评价标准：1）PCI 手术成功率； 2）PCI 术后 30 天内无心脏事件生存率 安全性指标：１）术后 24 小时及 30 天的出血并发症 ２）穿刺血管损伤并发症和非血管并发症
颗粒分泌物
时间(分:秒)
时间(分:秒)
时间 (分:秒)
人血小板富集型血浆体外试验； 肝素浓度0.1-1 U/mL模拟治疗剂量范围； 低分子肝素和磺达肝葵钠给药浓度相同
Adapted from Gao C. et al and supplemental data Blood 2011; 117(18):4946-52.
对于急性心肌梗死急诊介入治疗术后30天的MACE （全因死亡、非致死性心梗、靶血管血运重建、 缺血性卒中）未发现三组间存在统计学差异
泰加宁研究结果-30天出血事件
对于严重出血事件（BARC 3型及5型）比伐芦定组
的发生率更低，与普通肝素或普通肝素联合替罗
非班相比较均存在统计学差异
（p=0.007, HR:0.93,
BRIGHT研究-30天结果
《比伐芦定用于AMI.PCI随机、对照临床试验》
Bivalirudin in acute myocardial infarction vs Glycoprotein IIb/IIIa and Heparin undergoing angioplasty : a randomized, controlled clinical trial