心血管药物的相互作用

心血管药物的相互作用前言大多数患心血管病的病人，尤其是老年病人，由于病情的需要服用数种药物。

然而，必须清醒地认识到，药物的联合应用很可能在病人体内发生药物相互作用，有些相互作用是期望的，因能达到联合用药的目的，但也有许多不良的药物相互作用。

这些不良的相互作用町以表现为疗效的下降(药物抵抗)、治疗作用的过度增强，或副作用的相加或增强，甚至引起中毒，因此，在临床用药时，医生要充分考虑到这些问题，以尽可能避免出现不良的药物相互作用。

药物相互作用是指病人同时或在一定时间内先后服用两种或两种以上药物时，由于药物之间或药物与机体之间的相互作用，改变了药物原有的理化性质、体内过程(吸收、分布、生物转化或排泄等)或组织对药物的敏感性，以致出现使用单味药物所没有的药理效应或毒性效应，从而产生了有益或有害(不良)的作用。

药物相互作用比较复杂，特定药物相互作用发生的几率及严重程度取决于目标药物和作用药物的药动学和药效学特性，心血管病病人由于接受药物的种类多，故发生药物相互作用的可能性亦大，伴肝肾功能损害的病人，这一问题临床重要性更为突出。

熟悉和掌握药物相互作用的特性，将有助于临床医师更好地预测和识别药物的相互作用。

药物相互作用的基本机制可分为药效学的相互作用和药物代谢动力学(药动学)的相互作用两类：(一) 药效学的药物相互作用药效学基础上的药物相互作用指作用药物的药理学效应改变了目标药物的药理学效应，这种改变与目标药物的药动学变化无关。

药效学的相互作用可以表现为相加、协同或拮抗作用。

(二) 药动学的相互作用一种药物的吸收、分布、代谢及清除等常因受到联合应用的其他药物的影响而有所改变，使体内药量或血药浓度增加或减少。

这种相互作用可以是单向的，也可以是双向的。

药动学的相互作用主要通过改变胃肠运动、影响与血浆蛋白的结合、抑制或者诱导药物代谢酶、影响药物排泄等机制来影响药效或出现不应有的毒副作用。

常用心血管药物之间的相互作用(一) β受体阻滞剂的药物相互作用l药效学相互作用β受体阻滞剂有多种药理作用，包括减慢心率和抑制房室传导，在这些方面与非二氢吡啶类钙拮抗剂及地高辛有相加作用，联合用药可以引起或加重心动过缓或心脏传导阻滞(见表1)。

此外，β受体阻滞剂与地尔硫革、维拉帕米同时应用，对心肌收缩力的抑制也可产生相加作用。

NSAIDs可以抑制前列腺索的产生，由于前列腺素介导了β受体阻滞剂的部分降压作用，因此，长期服用NSAID者，β受体阻滞剂的降压作用减弱。

表1 β受体阻滞剂的药物相互作用药物相互作用的药物临床后果对策β受体阻滞剂地尔硫桌、维拉帕米、地高辛心动过缓或心脏传导阻滞监测心率和ΒR间期，必要时调整剂量美托洛尔、普萘洛尔胺碘硐联合用药开始时，有发生心动过缓或心律失常的可能监测心率和心电图阿替洛尔氨苄青霉素降低阿替洛尔的效果监测心率和血压，必要时增加阿替洛尔的用量普萘洛尔氯丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨有神经安定剂中霉的可能，氯丙嗪增加普萘洛尔的效应改用经肾脏清除的β受体阻滞剂（如阿替洛尔、纳多洛尔）美托洛尔拉贝洛尔、普萘洛尔西米替丁增强β受体阻滞剂的作用监测心率和血压，随时调整剂量；可以换用肾脏清除的β受体阻滞剂或不同的H2拮抗剂β受体阻滞剂可乐定停用可乐定可使高血压反弹使用心脏选择性的β受体阻滞剂（如阿替洛尔、美托洛尔，停用可乐定之前停用β受体阻滞剂；停可乐定时密切监测血压）β受体阻滞剂NSAIDS长期使用减弱β受体阻滞剂的药效监测β受体阻滞剂的作用（血压、心绞痛的频率），随时调整剂量，短期应用NSAIDs以减少相互作用的危险美托洛尔、普萘洛尔普罗帕硐、奎尼丁增强β受体阻滞剂的作用监测β受体阻滞剂中霉的症状和体征β受体阻滞剂茶碱、β受体阻滞剂气管扩张作用减弱，非心脏选择性的β受体阻滞剂更明显最好使用心脏选择性β受体阻滞剂美托洛尔、普萘洛尔茶碱升高茶碱的浓度。

普萘洛尔更明显监测茶碱中霉的表现，使用茶碱的病人尽可能不用β受体阻滞剂，如必须用，最好用心脏选择性β受体阻滞剂2．药动学的相互作用应用胺碘酮的病人，在加用β受体阻滞剂时应密切观察，因为在应用经肝脏清除的β受体阻滞剂美托洛尔和普萘洛尔的最初几小时，曾有病人发生心动过缓、心脏停搏和室性心律失常，其发生机制目前还不清楚。

普罗帕酮及奎尼丁可以抑制普萘洛尔、美托洛尔和其他肝脏清除的β受体阻滞剂的代谢，从而有可能引起β受体阻滞效应的增强，甚至引起β受体阻滞剂中毒。

西米替丁也能增加经肝脏细胞色素氧化酶代谢的β受体阻滞剂的血浆水平，如卡维地洛、普萘洛尔、拉贝洛尔和美托洛尔，而与阿替洛尔、索他洛尔和纳多洛尔等不在肝脏代谢的β受体阻滞剂则不发生相互作用。

氨苄青霉素可以减少阿替洛尔的生物利用度，降低其治疗效应。

β受体阻滞刑与茶碱的相互作用涉及药效学和药动学两个方面：普萘洛尔和美托洛尔可以抑制茶碱的肝脏代谢，因此易于出现茶碱的毒性反应；另一方面，β受体阻滞剂尤其是非心脏选择性的β受体阻滞剂可以拮抗茶碱或β受体激动剂的气管扩张作用。

(二) 抗心律失常药物的相互作用心律失常的治疗过程中，可以出现很多药物相互作用，有些可能还相当严重(表2)。

有严重室性心律失常的病人常常合并有心绞痛(可能需要用钙拮抗剂或β受体阻滞剂)或心衰(需要洋地黄或利尿剂)；慢性心脏病病人常有恶心等症状，应用西米替汀有发生肝脏相互作用的危险；有些心律失常需要抗心律失常药联合治疗，抗心律失常药之间也有发生相互作用的危险。

最常见的抗心律失常药物相互作用是与地高辛、利尿剂以及抑制或诱导肝脏的药物。

表2 抗心律失常药物的相互作用药物相互作用的药物临床后果对策胺碘硐西米替丁增加胺碘硐浓度监测胺碘硐中毒的临床表现，可以考虑使用其他H2拮抗剂胺碘硐环孢霉素增加环孢霉素浓度监测环孢霉素中毒的表现（肾衰竭）；定期监测环孢霉素的水平胺碘硐地高辛增加地高辛浓度减少地高辛25%-50%胺碘硐地尔硫桌、维拉帕米降低心率及心肌收缩力有相加作用监测心动过缓及心排血量减少的表现胺碘硐美托洛尔、普萘洛尔开始时可能发生心动过缓或心律失常监测心率和心电图，作好抢救准备胺碘硐苯妥英钠增加苯妥英钠浓度，降低胺碘酮浓度定期监测苯妥英钠浓度，监测抗心律失常的效果，必要时调整剂量胺碘硐普鲁卡因胺增加普鲁卡因胺浓度普鲁卡因胺减少25%，定期监测其浓度胺碘硐奎尼丁增加奎尼丁浓度定期监测QT间期和奎尼丁浓度胺碘硐茶碱增加茶碱浓度监测茶碱中毒的表现，定期监测茶碱浓度胺碘硐华法林增强华法林效力减少华法林25%-50%，定期监测INR利多卡因维拉帕米，地尔硫卓负性肌力用，低血压联合用药时。

避免静脉注射维拉帕米或地尔硫桌利多卡因西米替丁减少肝脏代谢，增加利多卡因浓度减少利多卡因的输注速度利多卡因β受体阻滞剂减少肝脏血流，增加利多卡因浓度减慢利多卡因的输注速度普罗帕硐茶碱增加茶碱浓度监测茶碱中毒的表现，联合用药前后监测茶碱的浓度普罗帕硐华法林增强华法林的作用定期监测INR，必要时减少华法林用量普罗帕硐西米替丁增加普罗帕硐浓度监测普罗帕硐中毒的表现；考虑换用H2拮抗剂或抗抑郁药，或普罗帕硐减量普罗帕硐美托洛尔、普萘洛尔增强β受体阻滞剂的作用监测β受体阻滞剂中毒的表现；可换用经肾脏清除的β受体阻滞剂（阿替洛尔、纳多洛尔）1．药效学的相互作用由于胺碘酮与地尔硫卓、维拉帕米、地高辛及β受体阻滞剂有相似的药理效应，因此与其中一种或几种药物合用时，对窦房和房室传导的减慢及心肌收缩力的抑制可出现相加作用，甚至出现致命性的心动过缓。

胺碘酮最严重的相互作用是与其他延长QT间期的药物产生相加的致心律失常作用，这些药物包括I类抗心律失常药、索他洛尔、酚噻嗪、三环类抗忧郁药和噻嗪类利尿剂。

I类抗心律失常药物不应该与某些大环内酯类抗生素(如红霉素)合用，因为二者都能延长QT间期，促发尖端扭转性室速。

利多卡因与抑制窦房结的药物(包括β受体阻滞剂)合用，可以引起窦性静止。

2。

药动学的相互作用苯妥英钠能增加胺碘酮的代谢，因此也可以降低其浓度，而胺碘酮则通过抑制苯妥英钠的代谢，使其血药浓度增加。

西米替丁可以抑制胺碘酮的代谢，增加其浓度。

胺碘酮对其他药物的代谢也有影响，例如：抑制美托洛尔、普萘洛尔和茶碱的肝脏代谢；减少地高辛的肾脏和非肾脏清除，使血中地高辛的水平增加1倍；降低环孢霉素、氟卡尼、普鲁卡因胺、奎尼丁和华法林的肝脏和肾脏清除，进一步延长华法林使用者的凝血酶原时间。

胺碘酮的半衰期长(25～50日)，有些病人的药物相互作用出现延迟，甚至需要数周才能充分显现。

奎尼丁、西米替丁可以增加普罗帕酮的浓度，这可能是由于它们减少了普罗帕酮的代谢。

普罗帕酮可以增强华法林和经肝脏代谢的受体阻滞剂如美托洛尔、普萘洛尔的效应，因其可以抑制这些药物的代谢。

普罗帕酮还能抑制茶碱的清除，引起茶碱的毒性反应；显著增加地高辛的血药浓度。

(三) 钙拮抗剂(CCB)的药物相互作用1．药效学的相互作用维拉帕米与β受体阻滞剂合用治疗高血压，疗效有相加作用；对运动过程中心肌功能的改善也优于单一用药。

然而，地尔硫革和维拉帕米对房室传导有抑制作用，如果与胺碘酮、β受体阻滞剂或地高辛合用，也可能会产生相加作用(表3)，而硝苯地平与β受体阻滞剂合用可引起血压的过度下降。

表3 钙拮抗剂（CCB）的药物相互作用药物相互作用的药物临床后果对策维拉帕米、地尔硫桌辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀抑制CYP3A4，有引起肌病或横纹肌溶解的可能使用其他HMG-C0A还原酶制剂，如普伐他汀或氟伐他汀维拉帕米、地尔硫桌卡马西平卡马西平中毒避免联合用药，可用二氢吡啶类CCB非洛地平、二氢吡啶类卡马西平减弱CCB效果监测血压，调整剂量维拉帕米乙醇增加乙醇浓度，增强精神运动性作用避免合用维拉帕米、地尔硫卓β爱体阻滞剂心动过缓和（或）心脏传导阻滞，心衰监测心率和PR间期，必要时调整剂量；监测血压和心脏大小维拉帕米、地尔硫卓地高辛减少地高辛的清除，增加中毒的可能地高辛减量，并监测地高辛浓度维拉帕米、地尔硫卓胺碘酮降低心率和心肌收缩力有相加作用监测心动过缓和心排血量下降的症状和体征CCBs 西米替丁、奥美拉唑增强CCBs的作用监测心率和血压，可换用其他H2受体拮抗剂CCBs 伊曲康唑、酮康唑、米康唑、氟康唑增强CCBs的作用监测心率和血压，调整剂量以免引起低血压二氢吡啶类葡萄汁增强CCBs的作用监测血压，调整剂量以免引起低血压2．药动学的相互作用钙拮抗剂由CYP3A4代谢，因此易于和抑制或诱导CYP3A4酶的药物发生相互作用。

地尔硫卓和维拉帕米也能抑制CYP3A4酶，从而和通过该同工酶代谢的其他药物发生相互作用。

维拉帕米和地尔硫卓抑制HMG-GoA还原酶抑制剂如洛伐他汀和辛伐他汀的代谢，增加了发生肌病和横纹股长溶解的危险。

阿托伐他汀也由CYP3A4酶代谢，如果与维拉帕米或地尔硫卓合用，也有发生类似相互作用的危险。