妊娠期合理用药

七、药物从乳汁中排泄
（一）乳汁转运机制—被动扩散 与药物分子量大小、脂溶性、解离度、血浆和乳汁 中浓度梯度以及乳腺血流量和乳汁中脂肪含量等因素有关。
（二）转运到乳汁的药物对婴儿的影响
1. 从母体血液排入乳汁中的药量小于婴儿当天的治 疗量，故一般无影响。
2.乳汁中药物基本与母体药物浓度一致，排药量一般 为母亲用药量的1%，一般对婴儿无太大影响，但与婴儿饮 奶量和药物酸碱性有关：乳汁pH=7，碱性药物易转运到乳 汁，使其浓度高于母体几倍，如吗啡，故要注意成瘾性药 物。
四．胎儿的药动学特点
胎盘不能作为自然屏障有效保护胎儿免受药物的 影响，大多数药物可经胎盘进入胎儿体内，有些药物经 过代谢形成有害物质使胚胎死亡或畸形。
1．胎儿的药物吸收 药物经胎盘转运进入胎体内，并经羊膜进入羊水 中，而羊水中蛋白质的数量仅为母体蛋白质的 1/10 至 1/20 ，故药物多以游离形式存在。妊娠 12 周后，药物可 被胎儿吞饮进入胃肠道而吸收到血液循环，其代谢产物 经胎尿排出后再次被胎儿吞饮，如此循环即形成羊水肠 道循环。
二、妊娠期药动学特点
1.药物吸收
采取口服途径用药，生物利用度（F）与其吸收 有关，而妊娠期间胃酸分泌减少，胃排空时间延长， 胃肠平滑肌张力减退，蠕动减慢，造成药物吸收延 缓，Tamx（血浓度达峰时间）延长，Camx（峰浓度） 偏低。
2．药物分布 ①表观分布容积 妊娠期妇女血容量增加 35 ～ 50% ，血浆增加多于红 细胞增加，引起血液稀释（生理性贫血），心输出量增加， 体液总量平均增加 8000ml ， Vd 增大。所以，一般说来孕 妇的血药浓度低于非妊娠期妇女。 ②药物与蛋白结合 妊娠期白蛋白减少，未与血浆蛋白结合（游离型）的 药物极易转运至各房室，表观分布容积增大；同时，在妊 娠期许多蛋白结合部位被内分泌激素类物质占据，使妊娠 期药物蛋白结合率进一步降低，故游离部分比例增高，药 效增强，如地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、水杨酸等。
（二）烟酒与畸形 1.产生畸形的可能性与饮酒量成正比，死亡率高 出17%。 酒精可损伤胎儿的循环系统，造成缺氧，损伤脑 组织，其代谢产物—乙醛具有致畸性。1978年，美国一 项报告中指出：孕妇每天饮酒量不可超过28g，否则会引 起胎儿酒精综合征（ alcohol syndrome ） : 胎儿面容异 常、嗜睡、震颤、肢体畸形，心脏畸形。 2.吸烟： 吸烟母亲所产胎儿与不吸烟者相比体重平均降低 170g，每天吸烟15支以上者，胎儿体重平均低300g。 吸烟时，母体释放儿茶酚胺，引起子宫血管收缩， 致胎儿缺氧，且CO、氰化物对胎盘有直接损伤。
2．胎儿的药物分布 ①血循环量对胎儿体内的药物分布有很大影响。 由于胎儿的肝、脑等器官血流量丰富，脐静脉中的药物 约有60～80%进入肝脏，故肝内药物浓度高。而妊娠中后 期， 1/3 ～ 2/3 脐静脉血绕过肝脏，经静脉分流，大大增 加了未经处理而具有活性的药物到达心脏和中枢而产生 毒性。 ②胎儿的血浆蛋白结合率明显低于母体，故游离 型药物增加，导致毒性加大。 ③胎儿不同组织对药物的摄取具有选择性：卵巢、 肾上腺、肝脏具有相当多的类脂质，对脂溶性药物亲和 力大，可更多地吸收如安定、硫喷妥等；而胎儿的脑含 较多的水分，脑磷脂相对较少，对脂溶性药物亲和力小。
(2)药物对胎儿危害的分类标准 1979年美国FDA依据动物试验及临床实践对胎儿不良 影响，将药物分成A,B,C,D,X五类： A类：是最安全的一类，青霉素钠。 B类：动物实验对胎仔有危害，但临床资料未能证实， 或动物实验未发现有致畸作用，但无临床验证资料。如 红霉素、磺胺类、地高辛。 C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用， 人类缺乏研究资料。（如庆大霉素，氯霉素）
（三）化学物质致畸 1. 有机物质：汽油可致胎儿大脑发育不全；生芽 的土豆致无脑儿、脊柱裂胎儿。
2.金属
3.霉菌毒素污染：黄曲霉菌毒素可致肝癌。 4.遗传因素：如G-6-PD缺乏症
六、新生儿与药物
（一）药物的吸收 1. 口服：新生儿胃酸水平低，吸收功能因药物而不 同。如：口服氨苄青霉素新生儿比成人快1倍，但对苯巴比 妥、核黄素、磺胺类则吸收慢。 2.肌注：新生儿臀部小，肌肉量少，吸收不充分。 3. 皮肤粘膜薄：真皮层薄，体表面积与体重之比较 成人大，因此皮肤吸收较快，特别是发炎或烫伤的皮肤。 如：新霉素治疗烫伤，可致听力减退。 4.静脉注射：透皮静脉吸收最好，但应控制速度。
1.妊娠早期用药
受精卵着床于子宫内膜前称为着床前期，此期虽对 药物高度敏感，若受药物损害严重，可致早期流产，如 受到部分损害，可有补偿作用，不易有后遗作用，如曾 短期服用少量药物则不必担忧。而受孕后3～12周（妊娠 早期）是胚胎、和各器官处于高度分化、迅速发育的阶 段，药物常可致某些系统和器官畸形，可以说妊娠12周 内是药物致畸最敏感的时期。
3．影响药物通过胎盘的因素 胎盘对药物转运的程度和速度受以下因素影响。 (1)药物脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿血循环。如安 替比林、硫喷妥钠能很快地以扩散形式通过胎盘。反之， 如非脂溶性药物通过胎盘速度很慢，如肝素等。 (2)药物分子量大小 小分子药物比大分子药物扩散速度快。分子量 200 ～ 500 的药物易通过胎盘，分子量 700 ～ 1000 的如多肽 及蛋白质等则穿过较慢。 (3)药物的解离程度 离子化程度低的药物经胎盘渗透较快，如Na+、K+、 Cl—。 (4)与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的数量成反比。 既药物与蛋白结合后分子量越大越不易通过胎盘。 (5)胎盘血流量
（二）药物分布 1.膜的通透性：新生儿血-脑屏障通透性强，故脑 脊液血药浓度比成人高。 2. 蛋白结合率低，使游离药物浓度升高，易导致 中毒。如：苯妥英钠在新生儿中游离占11%，而成人占7%。 3.较高的细胞外液：新生儿体内水分占80%（成人占 60%）；新生儿细胞外液占40%（成人20%）。故：新生儿 细胞外液中药物浓度低，不易进入靶细胞。
3．药物代谢
妊娠期肝血流量的改变不大，然而肝微粒体酶活 性有较大变化。由于此阶段受高水平雌激素影响，胆汁 淤积，药物消除变慢，即肝脏消除减慢。 4．药物的排泄
随着心搏量和肾血流量增加，肾脏负担加重，小球 滤过率增加50%，肌酐清除率（Clcr）亦增加，特别是主 要随尿排出的药物（如地高辛）。妊娠后期，仰卧时肾 血流量的减少使肾排出的药物作用延缓，尤其是合并高 血压者，肾功能受损，药物排泄进一步减少，易在体内 蓄积致毒副作用。
5．胎儿药物治疗学 近年来临床已证实有效的治疗药物如治疗胎儿心 律不齐的药物，又如，对估计要早产的孕妇，妊娠期用 肾上腺皮质类固醇促使胎儿肺提前成熟。 用药治疗时，应选用经过胎盘转运，但不经胎盘代 谢、能保持药效的药物，如肾上腺皮质类固醇时宜选地 塞米松。

五、妊娠期合理用药的问题
孕妇罹患疾病，可影响子宫内的胚胎、胎儿。尽早 治疗有利于胎盘及胎儿的生长发育。因为对胎儿的胎盘 损伤程度与用药时的胎龄密切相关 。 （一）常用药物的致畸性
(1)用药与致畸关系 畸形主要发生在器官形成初期即12周内，妊娠12个 周后胎儿绝大多数器官已形成，药物的致畸敏感性降低， 但此时尚未分化完全的器官（生殖器）仍可受损。神经 系统在整个妊娠期间持续分化、发育，药物对它的影响 一直存在。 除此之外，有些药物的致畸作用，可能不表现在新 生儿期，而是在若干年后才显示出来。例如，孕妇因孕 期服用乙烯雌酚致女婴生殖器畸形即阴道癌，在青春期 表现出来；孕早期乙醇日用量超过2g/Kg时先天性畸形发 生率增加2～3倍；白消安、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、环 磷酰胺、青霉胺、四环素、氯霉素、苯妥英钠、华法林、 丙戊酸钠等被列为孕早期禁用药。
围产期药理学正是研究围产期内药物与胎儿和新 生儿的相互作用及其规律性。围产期系指孕妇分娩前后 的一段时间。 WHO 将其规定为：从妊娠第 28 周到产后 1 周。 妊娠前3个月是药物致畸作用的敏感期，凡可能致畸 的药物此时应禁用。从妊娠第14周到胎儿出生后4周，有 些药物如四环素、氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类、安定 和镇痛药对胎儿和新生儿可能发生不良反应，亦应禁用 或慎用。
妊娠期与新生儿合理用药
亳州市人民医院妇产科-沈孟荣
一、概
况
随着优生优育政策的实施、围产医学的发展与进步，孕 妇与胎儿的死亡率明显降低。但是，妊娠期间某些疾病必需 药物治疗或预防，势必造成对胎儿的不良影响。 例如，60年代初，因服用沙立度胺（thalidomide，反 应停）治疗妊娠呕吐而造成8000～10000名短肢畸形“海豹 儿”降生，震惊世界，唤醒了人们对药物至畸作用的高度重 视，亦改变了“胎盘是胎儿的天然屏障”的假想。 据国内外报道，1971年孕妇用药率为97%，而我国孕产 妇用药率高达85%，所以如何合理用药并保证母婴安全至关 重要。
三、药物在胎盘的转运
在妊娠过程中：母体—胎盘—胎儿形成一个生物学和 药动学的单位。胎盘对药物起重要传送作用。 1．胎盘的结构特点与功能 胎儿与母血不直接流通，由胎盘绒毛膜板相隔，有 转运、代谢和内分泌功能，并具有生物膜特性，所以有很 多药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的运输 部 位 是 血 管 合 体 膜 （ vasculo-syncitical-membrane ， VSM），随妊娠期的延长，膜厚度减小，到后期仅为妊娠产 早期的10%。 有些药物如巴比妥、阿托品、抗生素、维生素等经 1-8分钟即可到达胎儿体内，并可与母体血运达平衡，如： 阿托品1mg经6min可使胎儿心跳加快。
2．胎盘的运输方式
(1)扩散作用 脂溶性高、分子量低于 250 的中性分子和 Na+ 、 K+ 可 通过胎盘。 (2)主动转运 如氨基酸、水溶性维生素、钙、镁等，此时胎儿血 中的药物浓度高于母血。 (3)胞饮作用： 药物通过合体细胞吞噬作用进入胎体，如蛋白质、 病毒及抗体等。 (4)通过膜孔或细胞裂隙 是少见的转运方式。胎盘小孔与胃肠道及血脑屏障小 孔相似。凡分子量小于100的药物可以通过。
④胎儿的血-脑屏障发育不完善，易造成药物对中枢 神经系统的毒性。