逆合成分析法与合成路线设计

第6章逆合成分析法与合成路线设计

20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基 础上，提出了合成路线设计及逻辑推理方法。 创立了由合成目标逆推到合成用起 始原料的方法一逆合成分析法。该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂 分子的合成具有独特体系的有效方法。

6.1逆合成分析法

6.1.1逆合成分析法概念

有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得 到既定目标产物的过程，可表示如下：

反应

反应

原料 中间物

目标分子（产物）

逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体， 在

将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止， 可表 示如下：

官能团转换

逆合成转变

目标分子

另外的目标分子

前体（合成子）

1

•合成子

逆合成转变 前体的前体

原料

E

Corey的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个

氢原子。分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。例如：

C6H5COCHCOOCH3 (a) C6H5 (b) C6H5CO (c) COOCH3 (d) GH5COCHCOOCH3 \ >

CH2CH2COOCH3 (e) CH2CH2COOCH3

(f)

CH3OCOCH 2 (g) OCH3

CH2

CHCOOCH3

在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。因为(d)可以修饰为

CH2=CH2COOCH3

C6H5COC-HCOOCH3, (e)可以修饰为。识别这些有效合成子

特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。

亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键及环状结构等，从而建立起分子骨架。例如：

—C_M + X—C C—C一+ MX

.C—C-OH

"^COOEt

若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为

C_MgX 0

COOEt

o-C' * 一C 一C-0

COOEt COOEt

再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。在这类合成子中，带负电的称为给予合成子

(donorsynthon),简称为d合成子；带正电的称为接受合成子(acceptor synthor),

即a合成子。与合成子相应的化合物或能起合成子作用的化合物称为等价试剂。依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。

X=杂原子

FG=|能团

FG a b

如果官能团本身的碳原子C1具有活性，则该试剂为a1或d1合成子，如果-碳原子C2是反应中心，我们称它为a2或d2合成子。如果-碳原子C3是反应部位，则相应地称为a3或d3合成子等等。官能团中电负性的杂原子也能与电子接受体合成子形成共价键，这种情况称为dO合成子。没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子。

2 •逆合成转变

逆合成转变是产生合成子的基本方法。这一方法是将目标分子通过一系列转 变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性的子结构单 元，只有这种结构单元存在或可

以产生这种子结构时，才能有效地使分子简化

,

上式中的双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头含义不同

常用的逆合成转变法是切断法（disconnection 缩写dis ）。它是将目标分子简化 最基本的方法。切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。究竟怎样切断，切 断成何种合成子，则要根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路 线的可行性来决定。一个合理的切断应以相应地合成反应为依据， 否则，这种切

断就不是有效切断。

2 •逆合成转变

逆合成分析法虽然涉及以上各方面，但并不意味着每一个目标分子的 ，逆合

虽然，disb 的逆合成路线比disa

短，原料也比较容易得到

例如，2-丁醇的两种切断

土 CH 3CHO

C 2H 5 (d)

C 2H 5MgBr

disb

OH

亠 CH 3CH 2CHO

CH 3 (d)

CH 3MgBr

第一种切断得到的原料来源方便，故称为较优路线。

对于叔醇的切断

Me …亠 MeMgl

+ Me

Me Me — MeMgl +

OH

CHO

OH

b

'

b

'

7f CH 3COH …* CH 3CHO

MgBr

Me

OH

°H disa 、

OH

+ OH

OH

Me O 旦

OH

M

人

Me 1 +

MgBr

O Me Me

Br 7

6.1.2逆合成分析方法介绍

将目标分子经过一系列逆合成操作使之简化，最终得出与市售原料结构相同的分子。如何进行逆合成操作？这里介绍根据目标分子的结构特征，用与其相应

的理论、知识和反应进行逆合成操作的一般方法，掌握这些方法对初学者是佷重要的。

1.逆合成分析法的一般策略

1）在不同部位将分子切断

分子切断部位的选择是否合适，对合成的成败有决定性影响。当分子有一个以上可供切断的部位时，更多的情况是在某一部位切断比在其他部位优越，甚至

改在其他部位切断会导致合成的失败。因此，必须尝试在不同部位将分子切断，以便从中选择最合理的合成路线。例如：

【例1】对（3,4-甲二氧苯基苄基甲酮）的逆合成分析（以下简称分析）。

+ 烷基溴路线（a）

路线

（b）