氯雷他定的合成
氯雷他定合成工艺研究
氯雷他定合成工艺研究氯雷他定是一种常用的抗过敏药物，广泛应用于医学领域。
氯雷他定合成工艺研究是为了探索氯雷他定的制备方式和生产工艺，为其大规模生产提供技术支持。
本文将从氯雷他定的化学结构、研究背景、合成工艺、反应机理、并行反应、合成优化等方面进行讲述。
一、氯雷他定的化学结构和研究背景氯雷他定的分子式为C22H23ClN2O2，是一种无色结晶性粉末，属于第二代历史最悠久的口服抗组胺药。
氯雷他定的药理作用主要是通过抑制组胺H1受体的活性，从而减少来自组胺及其它介质的过敏反应。
氯雷他定具有效果显著、快速缓解、持续时间长以及副作用小等特点。
由于其具有良好的药理特性，氯雷他定可以应用于哮喘、荨麻疹、过敏性鼻炎等各种过敏性疾病的治疗。
二、氯雷他定的合成工艺目前，氯雷他定的合成工艺主要分为两种：一种是通过间苯二酚为中间体在氯化亚砜和醛类氨基化剂的作用下合成氯雷他定，另一种是通过4-（2-氯-2-苯乙烯基）吡啶为中间体通过2-氨基苯甲酸甲酯的缩合反应得到氯雷他定。
三、氯雷他定的反应机理氯雷他定的核心结构是3-氯-10-（4-（1-哌啶基）丙酰）-6，11-二氢-5H-二苯并非普伦-5-酮，它是通过多步反应在制备过程中合成而成。
其中的核心步骤是氯化亚砜和1-氨基-4-氯苯-2-醛合成中间体中间体A，再通过1-哌啶乙酸的处理，脱除分子中的保护基，得到氯雷他定。
四、氯雷他定合成过程中的并行反应氯雷他定的合成过程中可能会出现的并行反应有三个，分别是环化反应、哌啶脱离反应和还原反应。
其中，环化反应是产生杂质的主要反应，可通过加入特定的添加剂来减少。
而哌啶脱离反应和还原反应可以通过优化反应条件得到有效控制。
五、氯雷他定的合成优化氯雷他定的合成过程需要注意一些优化措施。
比如控制反应过程中的温度和反应物的带式，用合适的有机溶剂和催化剂，优化反应条件等。
通过这些优化措施可以提高反应的效率，减少副反应的产生，提高产品的纯度。
综上所述，氯雷他定的合成工艺研究是为了探索氯雷他定的制备方式和生产工艺，为其大规模生产提供技术支持。
氯雷他定合成路线
氯雷他定合成路线
氯雷他定（Loratadine）是一种抗过敏药物，主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏症状。
下面是氯雷他定的一种合成路线：起始原料：对氯苯胺
1. 胺化反应：将适量盐酸与对氯苯胺混合，加热搅拌，加入乙醇钠，再滴加乙醚，反应完毕后用乙酸乙酯萃取，得到对氯苯胺盐酸盐。
2. 重氮化反应：将对氯苯胺盐酸盐加入亚硝酸钠溶液中，用硫酸调节pH值至3-4，加热搅拌，得到重氮盐溶液。
3. 水解反应：将重氮盐溶液与水混合，加入适量氢氧化钠溶液，加热搅拌，反应完毕后用乙酸乙酯萃取，得到苯乙酮。
4. 氯化反应：将苯乙酮与适量三氯氧磷混合，加热搅拌，反应完毕后加入适量水，用乙酸乙酯萃取，得到对氯苯乙酮。
5. 环合反应：将对氯苯乙酮与无水乙醇混合，加热搅拌，得到氯雷他定。
通过以上步骤，可以合成出氯雷他定。
15-氯雷他定
征求意见稿氯雷他定LüleitadingLoratadine N CH 3ONCl C 22H 23C1N 2O 2 382.89 本品为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚并[1,2-b]吡啶-11-烯基)-1-哌啶羧酸乙酯。
按干燥品计算，含C 22H 23C1N 2O 2不得少于99.0％。
【性状】 本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。
本品在甲醇、乙醇与丙酮中易溶；在0.1mol/L 盐酸溶液中略溶；在水中几乎不溶。
熔点 本品的熔点(附录Ⅵ C)为133～137℃。
【鉴别】 (1) 取本品约10mg ，加稀盐酸2ml 溶解后，加碘化铋钾试液2～3滴，生成橙黄色沉淀。
(2) 取本品适量，加乙醇制成每１ml 中约含10μg 的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录ⅣA ）测定，在247nm 的波长处有最大吸收，在230nm 的波长处有最小吸收。
(3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集865图）一致。
【检查】 有关物质 取本品，用流动相制成每1ml 中含0.2mg 的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml ，置100ml 量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
照高效液相色谱法（附录V D ）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钾2.28g ，加水800ml 使溶解，用磷酸调节pH 值为6.0，再加水至1000m1)-甲醇(20：80)为流动相，检测波长为247nm ，理论板数按氯雷他定峰计算不低于2000。
取对照溶液20μ1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。
供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。
氯雷他定糖浆结课报告
一、氯雷他定糖浆生产概况（一）基本信息：【通用名】氯雷他定糖浆【英文名】 Loratadine Syrup【汉语拼音】Luleitading Tangjiang【商品名】开瑞坦史舒泰百为哈【药理毒理】本品属长效三环类抗组胺药，竞争性地抑制组胺H1受体，抑制组胺所引起的过敏症状。
本品无明显的抗胆碱和中枢抑制作用。
【药动学】①健康成年人的药代动力学：文献报道，本品口服迅速吸收。
健康成年人每天1次10mg，连续服药10天，本品与其主要代谢物脱羧乙氧氯雷他定的达峰时间（Tmax）分别为1.3h 和2.5h。
在10mg-40mg范围内，其血药浓度不随剂量和给药间隔时间的改变而改变。
单次用药时，食物分别使氯雷他定和脱羧乙氧氯雷他定的AUC增加40%和15%，Tmax延迟1h，峰浓度不受食物的影响。
用药10天内，大约80%的药物以其代谢物的形式等比例从尿液和粪便中排出，几乎所有患者，其代谢物的AUC高于原型药物的AUC，对于健康成年人（n=54），氯雷他定及脱羧乙氧氯雷他定的平均清除半衰期（t1/2）分别为8.4h（3-20h）和28h （8.8-92h），一般第5天血药浓度达稳态。
由于本品具有首过效应，因此药代动力学参数的个体差异较大。
人肝脏微粒体酶的离体试验表明，本品主要通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢为脱羧乙氧氯雷他定，少部分由细胞色素P450 2D6（CYP2D6）代谢，当与CYP3A4抑制剂酮康唑同服时，本品主要通过CYP2D6代谢成脱羧氯雷他定。
本品与酮康唑、红霉素（两者均为CYP3A4抑制剂）或西米替丁（CYP2D6和CYP3A4抑制剂）同时服用时，血浆氯雷他定浓度增加。
②6-12岁儿童口服氯雷他定糖浆的药代学文献报道，6-12岁儿童口服氯雷他定糖浆的药代学与成年人类似，13名儿童志愿者（8-12岁）口服10mg/ 10ml氯雷他定糖浆的药代动力学参数（AUC和Cmax）与成年人口服等量糖浆的药代学参数无显著差异。
氯雷他定的化学结构与药理活性关系
氯雷他定的化学结构与药理活性关系氯雷他定（Loratadine）是一种第二代抗组胺药物，被广泛用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病。
它的化学结构和药理活性之间存在密切的关系，这对于理解氯雷他定的药效和副作用至关重要。
氯雷他定的化学结构是一个氯苯环与一个咪唑环的结合。
这种结构使得氯雷他定具有抗组胺的能力。
组胺是一种重要的生物活性物质，它在机体内广泛分布，参与多种生理过程。
在过敏反应中，组胺的释放是引起症状的主要原因之一。
氯雷他定通过与组胺H1受体结合，阻断了组胺的作用，从而减轻了过敏反应引起的症状。
作为第二代抗组胺药物，氯雷他定相比第一代药物具有更好的选择性和安全性。
第一代抗组胺药物常常会引起嗜睡、口干等副作用，而氯雷他定则相对较少。
这主要归因于氯雷他定的化学结构。
相比于第一代药物，氯雷他定的结构更加特异，选择性地与组胺H1受体结合，减少了对其他受体的影响。
这使得氯雷他定在治疗过敏性疾病时更加安全可靠。
除了抗组胺作用外，氯雷他定还具有一定的抗炎和抗氧化作用。
研究表明，氯雷他定能够抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应。
此外，它还能够抑制自由基的生成，减少氧化应激对机体的损伤。
这些药理活性使得氯雷他定在一些炎症性疾病的治疗中具有潜在的应用价值。
然而，氯雷他定的药理活性也带来了一些潜在的副作用。
尽管氯雷他定的选择性较高，但它仍然会对其他受体产生一定的影响。
这可能导致一些不良反应，如头晕、恶心等。
此外，长期使用氯雷他定可能会对肝脏产生一定的负担。
因此，在使用氯雷他定时，应注意遵循医生的建议，避免超量使用或长期使用。
总的来说，氯雷他定的化学结构与药理活性之间存在密切的关系。
其特异的结构使其具有抗组胺、抗炎和抗氧化等多种药理作用。
这使得氯雷他定成为治疗过敏性疾病的有效药物。
然而，我们也应该注意其潜在的副作用，合理使用氯雷他定，以确保药物的安全性和有效性。
氯雷他定原理
氯雷他定原理
氯雷他定是一种药物，也被称为“非那雄胺”或“克拉法新”。
它属于第二代抗组胺药，是治疗过敏症状的有效药物之一。
氯雷他定
使用广泛，可以治疗花粉症、鼻窦炎、过敏性皮炎等过敏反应引起的
症状。
它可以减轻瘙痒、流涕、打喷嚏和鼻塞等症状，让患者感受到
更舒适的生活。
氯雷他定的作用原理是通过阻止组胺的作用来减轻过敏反应症状。
因为在人体中，组胺是引起过敏反应的重要物质之一。
当有过敏源引
起身体反应时，组胺会释放并作用在身体的组织中，引发一系列过敏
反应。
而氯雷他定可以阻止组胺与其受体结合，从而减轻或阻止过敏
反应的发生。
氯雷他定是一种安全有效的药物，但使用时需要小心。
在使用氯
雷他定前应先咨询医生，了解有无过敏反应或禁忌症状。
此外，孕妇、哺乳期妇女和儿童使用时也需要谨慎，并按照医生的指示使用。
总的来说，氯雷他定的作用机理使它成为治疗过敏反应的一种重
要药物。
然而，使用氯雷他定需要遵循医生的建议和使用说明，才能
达到最佳效果。
氯雷他定片 中国药典2010
醋酸曲普瑞林注射液氯化钙注射液L u h u a g a i ZhusheyeCalcium Chloride Injection本品为氯化钙的灭菌水溶液。
含氯化钙（CaCl2• 2H20)应为标示量的95.0%〜105,0%。
【性状】本品为无色的澄明液体。
【鉴别】本品显钙盐与氯化物的鉴别反应（附录n)。
【检査】p H值应为4,5〜6.5(附录V I H)。
细菌内毒素取本品，依法检查（附录X I E),每lm g氯 化钙中含内毒素的量应小于0. 20EU。
■重金属取本品50ml，蒸发至约20ml，放冷，加醋酸盐 缓冲液（pH 3.5)2m l与水适量使成25ml，依法检查（附录珊 H第一法），含重金属不得过千万分之三其他应符合注射剂项下有关的各项规定（附录I B)。
【含置测定】精密量取本品适量（约相当于氣化钙0. 15g)，置锥形瓶中，加水适量使成10ml，照氯化钙含量测定项 下的方法，自“加水90ml”起，依法测定。
每l m l乙二胺四醋酸 二钠滴定液(0. 05mol/L)相当于7. 35lmg 的CaCi, • 2H20。
【类别】同氯化钙。
【规格】•0. 3g (2) 10ml : 0, 5g (3)20ml :〇.6g (4)20ml : lg【贮藏】密闭保存。
氯雷他定片L u le it a d in g PianLoratadine Tablets本品含氯雷他定（c2:h23C1X202)应为标示量的90. 0%〜110. 0%。
【性状】_本品为白色或类白色片或薄膜衣片，薄膜衣 片除去包衣后显白色或类白色。
【鉴别】（1)取本品细粉适量（约相当于氯雷他定10mg)，加醋酸2m i溶解后，滤过，取续滤液加碘化铋钾试液2〜3滴，生成橙黄色沉淀。
(2)在含量测定项下记录的色谱阁中，供试品溶液主峰的 保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
【检查】有关物质取含量测定项下的供试品溶液作为 供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用 流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
第八章 非镇定抗组胺药
45 44
第五步：水解、成盐
Cl Cl
2 HCl
37% HCl/H2O N N N O COONa N O COOH
2-丁酮中重结晶 88% 45
4 Cetirizine dihydrochloride 西替利嗪二盐酸盐
44的另一制法
Cl Cl
Cl OH N NH Et3N,甲苯，回流 12h,96.8% N N OH
2 HCl
HO N N O COOH
4 Cetirizine dihydrochloride 西替利嗪二盐酸盐
抗组胺药物心脏毒性作用的分子基础 抗组胺药物的药动学研究表明 ,特非那定和阿 司咪唑都主要通过肝细胞色素P2450同功酶3A4 代谢 。 氯雷他定除可通过3A4代谢外还通过P2450同功 酶2D6代谢途径。
16
N
N NC Cl
17
浓HCl,HOAc 回流，20h,93% N
2 地雷他定
N H
地雷他定(2)的另一个非镇静抗组胺药，但 是具有心脏的毒副作用，引起心律失常，发现他的代 谢产物非索非那定具有抗组胺的活性，没有心脏的毒 副作用。 非索非那定在1996年上市，由德国的Hoechst Marion Roussel/赫斯特公司研究开发。
组胺受体主要有H1,H2,H3,H4,其中过敏主要与 H1 有关。
抗组胺药物：
作用机制： 抗组胺药物主要是通过阻断H1受体而起作用的, 临床上用于缓解过敏性疾病 ,如过敏性鼻炎、 支气管哮喘和荨麻疹、花粉过敏、枯草热、湿 疹、瘙痒症等症状 。 抗组胺药物在过敏治疗中主要集中在阻断肥大 细胞和嗜碱粒细胞释放的组胺对靶器官的作用 。
氯雷他定胶囊生产工艺规程
ABC药业股份有限公司技术标准文件编码：STP-TP-37-01氯雷他定胶囊生产工艺规程（草案）版 次： ☐ 新订；☐ 确认；■ 修订，第 1 次，替代：STP-TP-37-00起 草 人： 日期 年 月 日审 核 人： 日期 年 月 日审 核 人： 日期 年 月 日审 核 人： 日期 年 月 日批 准 人： 日期 年 月 日生 效 日 期： 2015 年 10 月 30 日颁发部门：质量部分发部门：生产技术部1份、质量受权人1份、质量部QA1份、三车间1份，共印 4 份。
STP-TP-37-01 氯雷他定胶囊生产工艺规程（草案）目 录1. 品名及剂型： (1)2. 产品概述： (1)3. 处方和依据： (2)4. 生产工艺流程及区域划分 (2)5. 操作过程及工艺条件： (3)6. 质量控制要点、重点操作复核、复查 (5)7. 关键操作相关文件： (7)8. 原辅料、半成品及成品贮存注意事项： (8)9. 原辅料、包材代码及清单 (9)10. 质量标准： (9)11. 生产场所说明： (10)12. 设备一览表及主要生产能力 (11)13. 技术安全、工艺卫生及劳动保护 (11)14. 劳动组织与岗位定员： (12)15. 各工序物料平衡及收率 (12)16. 附件 (12)17. 变更历史 (13)1. 品名及剂型：1.1 品名：氯雷他定胶囊1.2 剂型：胶囊剂1.3 产品代码：010370（6粒/盒）；010371（12粒/盒）2. 产品概述：2.1 产品名称、化学结构、理化性质2.1.1 产品名称：氯雷他定胶囊2.1.2 商 品 名：奎因2.1.3 英 文 名：Loratadine Capsules2.1.4 化学名称：4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶-11烯）-1-哌啶羧酸乙酯 2.1.5 结构式：2.1.6 分子式： C22H23ClN2O2 分子量：382.892.1.7 产品规格：5mg。
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-氯雷他定的合成氯雷他定的合成司马利锋，王玥，林艳，李阳*，陈立功(天津大学化工学院，天津300072)摘要：以N-甲基-哌啶酮和8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮为原料，经McMurry反应得到8-氯-6,11-二氢-11-(1-甲基4-哌啶)-5H-苯并[5,6]庚环[1,2-b]吡啶，收率为83.9%，最后与氯甲酸乙酯反应得到氯雷他定，总收率为35.7%。
并对McMurry反应过程中产生的副产3,4进行了分离，表征。
关键词：氯雷他定；McMurry反应；抗组胺Synthesis of LoratadineSima Li-feng,Wang Yue,Lin Yan,Li Yang*,Chen Li-gong(School of Chemical Engineering and Technology,Tianjin University,Tianjin300072) Abstract:The McMurry reaction of N-methyl-4-piperidone with8-Chloro-10, 11-dihydro-4-aza-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-one afforded 8-Chloro-11-(1-methyl-pipridin-4-yldene)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridine in83.9%yield,and subsequently was treated with ethyl chlorocarbonate to give Loratadine in a overall yield of35.7%.The by-products of3and4generated in McMurry reaction were separated and characterized.Key words:Loratadine;McMurry reaction;antihistamine氯雷他定自1988年问世以来就因其确切的抗过敏疗效和低毒副作用成为治疗过敏性疾病（如哮喘、荨麻疹、过敏性鼻炎）的首选药物。
1998年，全球销售额高达23亿美元，成为世界第七大最绩优医药产品[1]。
基于氯雷他定优异的临床表现，许多科研小组对氯雷他定的高效合成进行了大量卓有成效的研究工作。
关于氯雷他定的合成路线概括起来有四条，如下图所示。
Scheme1[2-4]是以Ⅰ与格氏试剂Ⅱ加成消除后，与氯甲酸乙酯反应得到氯雷他定。
Scheme2[5-7]以2-氰基-3-甲基吡啶为原料经Ritter反应、烷基化、氰化反应，然后与Ⅱ加成消除后，环合得到氯雷他定；Scheme3[8]先将三环酮还原，经氯代反应后，与有机磷试剂反应，最后经过Wittig反应得到氯雷他定；Scheme4[9]以2-氰基-3-甲基吡啶为原料，经Ritter反应、烷基化、水解、还原、氯代，再与有机磷试剂反应后，经Wittig反应、环合得到氯雷他定。
四条合成路线中，Scheme1在格氏反应中有高达30%的1,6-加成产物Ⅲ生成,Scheme2同样有Ⅲ产生，Ⅲ的存在给分离提纯带了困难；此外，Scheme2使用的HF/BF3较贵并且对设备要求较高；Scheme3和Scheme4采用Wittig反应，都需要使用毒性强的有机磷化物。
因此，需要设计出工业上易操作，安全性更强，收率更高的反应路线。
综上所述，本文参考相关文献[10-12]，采用如下路线对氯雷他定的合成进行了研究，并对McMurry反应进行了优化，所得结果现总结报道如下。
1实验部分1.1仪器与药品仪器：美国VARIAN INOVA500MHz型核磁共振仪，美国Agilent1100Series型高效液相色谱仪，BIO-BAD FTS3000型红外光谱仪（溴化钾压片法）。
药品：四氯化钛、四氢呋喃、氯甲酸乙酯、甲胺醇溶液、丙烯酸甲酯、甲醇、甲苯、8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮（三环酮）为分析纯。
三环酮由常州市亚邦医药研究所有限公司购得。
1.1.1N-甲基-4-哌啶酮的合成参考相关文献[13]，得到了N-甲基-4-哌啶酮，收率为72.8%。
1.1.28-氯-6,11-二氢-11-(1-甲基4-哌啶)-5H-苯并[5,6]庚环[1,2-b]吡啶(1)的合成向在冰盐浴冷却和氮气保护下的100mL三口瓶中加入30mL THF，缓慢滴加四氯化钛(2.37g, 12.50mmol)，搅拌10分钟后一次性加入锌粉(1.60g,25.00mmol)。
撤掉冰浴，室温反应0.5h后升温回流2h。
然后降至室温，向其中滴加N-甲基-4-哌啶酮(0.42g,3.75mmol)和三环酮(0.76g,3.12mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，滴加结束，在室温下搅拌0.5h，而后升温，回流反应15h。
降至室温后，加入10wt%K2CO3水溶液(100mL)，震荡摇匀后过滤，滤液用二氯甲烷(80mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯/甲醇=3:1:1,V/V/V)分离得到化合物(1)(0.7g,2.17mmol)，收率为69.6%。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm:8.40(d,J=3.0Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.11~7.15(m,3H),7.07~7.10(dd,J1=5.0Hz,J2=5.0Hz,1H),3.33~3.44(m,2H),2.76~2.86(m,2H),2.69~2.74(m,2H),2.51~2.57(m,1H),2.32~2.47(m,3H),2.29(s,1H),1.94~2.18(m,4H);13CNMR(CDCl3,125MHz)δppm:156.76,147.21, 141.73138.67,137.72,135.64,134.67,133.43,132.28,130.66,128.32,127.28, 124.36,50.65,45.08,45.06,33.82,33.63,30.45,30.32.1.1.3氯雷他定(2)的合成向50mL三口瓶中加入8-氯-6,11-二氢-11-(1-甲基4-哌啶)-5H-苯并[5,6]庚环[1,2-b]吡啶(1)(0.87g,2.68mmol)与14mL甲苯，搅拌下升温至80℃，在此温度下滴加氯甲酸乙酯(0.87g，8.04mmol)，滴加结束，80℃下反应3h，冷却至室温，用10wt%NaOH水溶液（20 mL×3）洗涤后，浓缩有机相，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯/甲醇=3:1:0.05)分离得到氯雷他定(2)(0.60g,1.57mmol)，收率为58.5%。
mp:134.5~136.5℃，HPLC纯度99.5%。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm:8.43(d,J=4.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.15~7.18(m,4H)4.11~4.15(q,J=7.0Hz,2H),3.62~3.86(m,2H),3.36~3.43(m,2H),3.11~3.43(m,2H),2.34~2.88(m,2H),2,52~2.55(m,1H),2.31~2.39(m,3H),1.25(t,J=7.5Hz,3H);13CNMR(CDCl3,125MHz)δppm:157.32,155.72,146.93, 139.74137.91,137.78,137.70,134.42,133.56,133.13,130.78,129.23,126.45, 122.53,61.57,45.03,45.01,31.94,31.71,30.97,30.76,14.93.2结果与讨论在制备化合物1时，使用TiCl4/Zn体系来实现羰基的偶合反应。
理论上，1.5当量的锌粉能够把一当量的TiCl4还原为Ti(I)，或者是Ti(0)和Ti(II)氧化态的混合物。
其中Ti(0)是活性组分。
对TiCl4与锌粉的摩尔比进行了考察，发现当TiCl4与锌粉的摩尔比为4:7时(N-甲基-4-哌啶酮为1当量)，收率最高。
(如表1所示)表1锌粉与四氯化钛投料比对McMurry反应的影响Table1Effects of molar ratio of zinc and titanium tetrachlorideon McMurry reaction序号四氯化钛：锌粉(mol)产品收率(%)14:517.224:660.034:783.944:869.654:962.5此步反应，除了得到期望的产物1，还得到两种副产和3和4。
化合物3经1H NMR和IR进行结构确认，1H NMR在δ 6.25为羰基还原为羟基CHOH的1个氢的特征峰，IR在3234cm-1为羟基的伸缩振动峰；化合物4经1H NMR和13C NMR进行结构确认，1H NMR在δ 4.34为羰基还原为亚甲基CH2的2个氢的特征峰，13C NMR在δ43.28为羰基还原为亚甲基的1个碳的特征峰，从而证实化合物3和4分别为三环酮中的羰基被还原成羟基和亚甲基的产物。
1976年，McMurry[14]报道了当McMurry反应的底物之一为二芳基酮时，它可以等当量的与另一种酮或醛反应，得到的产物大部分为交叉偶合产物。
同时提出此反应机理与自由基机理不同，而是二芳酮形成二价阴离子。
原因是二芳酮的二级还原势能比普通饱和醛酮的一级还原势能更负，接受两个电子生成二价阴离子的能力比普通饱和醛酮接受一个电子生成自由基的能力强。
据此我们推测化合物3的形成原因可能是反应过程中形成的三环酮的二价阴离子没有来得及与N-甲基-4-哌啶酮反应所致，机理如下所示。
化合物4形成的原因则可能是由于反应体系含有大量锌粉与四氯化钛，导致搅拌不充分，同时反应液略显酸性，加热回流后过量的锌粉就将三环酮进一步还原所得。
基于上述考虑，对三环酮与N-甲基-4-哌啶酮的摩尔比进行了考察，发现当两者比例为1.2:1时，收率最高(如表2所示)。
表2反应物投料比对McMurry反应的影响Table2Effects of molar ratio of reagents on McMurry reaction序号三环酮：N-甲基-4-哌啶酮产品收率(%)10.8:169.421:175.231.2:183.93结论通过McMurry反应实现了三环酮与N-甲基-4-哌啶酮的偶合，避免了超酸，格氏试剂及有机磷试剂的使用。
对合成工艺进行了优化，得出N-甲基-4-哌啶酮，三环酮，锌粉，四氯化钛的最佳摩尔比为1:1.2:4:7，最优条件下，氯雷他定的收率可达35.7%。