氯雷他定的合成

-氯雷他定的合成

氯雷他定的合成

司马利锋，王玥，林艳，李阳*，陈立功

(天津大学化工学院，天津300072)

摘要：以N-甲基-哌啶酮和8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮为原料，经McMurry反应得到8-氯-6,11-二氢-11-(1-甲基4-哌啶)-5H-苯并[5,6]庚环[1,2-b]吡啶，收率为83.9%，最后与氯甲酸乙酯反应得到氯雷他定，总收率为35.7%。并对McMurry反应过程中产生的副产3,4进行了分离，表征。

关键词：氯雷他定；McMurry反应；抗组胺

Synthesis of Loratadine

Sima Li-feng,Wang Yue,Lin Yan,Li Yang*,Chen Li-gong

(School of Chemical Engineering and Technology,Tianjin University,Tianjin300072) Abstract:The McMurry reaction of N-methyl-4-piperidone with8-Chloro-10, 11-dihydro-4-aza-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-one afforded 8-Chloro-11-(1-methyl-pipridin-4-yldene)-6,11-dihydro

-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridine in83.9%yield,and subsequently was treated with ethyl chlorocarbonate to give Loratadine in a overall yield of35.7%.The by-products of3and4generated in McMurry reaction were separated and characterized.

Key words:Loratadine;McMurry reaction;antihistamine

氯雷他定自1988年问世以来就因其确切的抗过敏疗效和低毒副作用成为治疗过敏性疾病（如哮喘、荨麻疹、过敏性鼻炎）的首选药物。1998年，全球销售额高达23亿美元，成为世界第七大最绩优医药产品[1]。基于氯雷他定优异的临床表现，许多科研小组对氯雷他定的高效合成进行了大量卓有成效的研究工作。

关于氯雷他定的合成路线概括起来有四条，如下图所示。Scheme1[2-4]是以Ⅰ与格氏试剂Ⅱ加成消除后，与氯甲酸乙酯反应得到氯雷他定。Scheme2[5-7]以2-氰基-3-甲基吡啶为原料经Ritter反应、烷基化、氰化反应，然后与Ⅱ加成消除后，环合得到氯雷他定；Scheme3[8]先将三环酮还原，经氯代反应后，与有机磷试剂反应，最后经过Wittig反应得到氯雷他定；Scheme4[9]以2-氰基-3-甲基吡啶为原料，经Ritter反应、烷基化、水解、还原、氯代，再与有机磷试剂反应后，经Wittig反应、环合得到氯雷他定。

四条合成路线中，Scheme1在格氏反应中有高达30%的1,6-加成产物Ⅲ生成,Scheme2同样有Ⅲ产生，Ⅲ的存在给分离提纯带了困难；此外，Scheme2使用的HF/BF3较贵并且对设备要求较高；Scheme3和Scheme4采用Wittig反应，都需要使用毒性强的有机磷化物。

因此，需要设计出工业上易操作，安全性更强，收率更高的反应路线。综上所述，本文参考相关文献[10-12]，采用如下路线对氯雷他定的合成进行了研究，并对McMurry反应进行了优化，所得结果现总结报道如下。

1实验部分

1.1仪器与药品

仪器：美国VARIAN INOVA500MHz型

核磁共振仪，美国Agilent1100Series型高效

液相色谱仪，BIO-BAD FTS3000型红外光谱仪（溴化钾压片法）。

药品：四氯化钛、四氢呋喃、氯甲酸乙酯、甲胺醇溶液、丙烯酸甲酯、甲醇、甲苯、

8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮（三环酮）为分析纯。三环酮由常州市亚邦医药研究所有限公司购得。

1.1.1N-甲基-4-哌啶酮的合成

参考相关文献[13]，得到了N-甲基-4-哌啶酮，收率为72.8%。

1.1.28-氯-6,11-二氢-11-(1-甲基4-哌啶)-5H-苯并[5,6]庚环[1,2-b]吡啶(1)的合成

向在冰盐浴冷却和氮气保护下的100mL三口瓶中加入30mL THF，缓慢滴加四氯化钛(2.37g, 12.50mmol)，搅拌10分钟后一次性加入锌粉(1.60g,25.00mmol)。撤掉冰浴，室温反应0.5h后升温回流2h。然后降至室温，向其中滴加N-甲基-4-哌啶酮(0.42g,3.75mmol)和三环酮(0.76g,3.12mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，滴加结束，在室温下搅拌0.5h，而后升温，回流反应15h。降至室温后，加入10wt%K2CO3水溶液(100mL)，震荡摇匀后过滤，滤液用二氯甲烷(80mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯/甲醇=3:1:1,V/V/V)分离得到化合物(1)(0.7g,2.17mmol)，收率为69.6%。1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm:8.40(d,J=3.0Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),

7.11~7.15(m,3H),7.07~7.10(dd,J1=5.0Hz,J2=5.0Hz,1H),3.33~3.44(m,2

H),2.76~2.86(m,2H),2.69~2.74(m,2H),2.51~2.57(m,1H),2.32~2.47(m,3H),

2.29(s,1H),1.94~2.18(m,4H);13CNMR(CDCl3,125MHz)δppm:156.76,147.21, 141.73138.67,137.72,135.64,134.67,13

3.43,132.28,130.66,128.32,127.28, 12

4.36,50.65,4

5.08,45.06,33.82,33.63,30.45,30.32.

1.1.3氯雷他定(2)的合成

向50mL三口瓶中加入8-氯-6,11-二氢-11-(1-甲基4-哌啶)-5H-苯并[5,6]庚环[1,2-b]吡啶(1)(0.87g,2.68mmol)与14mL甲苯，搅拌下升温至80℃，在此温度下滴加氯甲酸乙酯(0.87g，8.04mmol)，滴加结束，80℃下反应3h，冷却至室温，用10wt%NaOH水溶液（20 mL×3）洗涤后，浓缩有机相，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯/甲醇=3:1:0.05)分离得到氯雷他定(2)(0.60g,1.57mmol)，收率为58.5%。mp:134.5~136.5℃，HPLC纯度99.5%。1H NMR(CDCl3,500MHz)δppm:8.43(d,J=4.0Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),

7.15~7.18(m,4H)4.11~4.15(q,J=7.0Hz,2H),3.62~3.86(m,2H),3.36~3.43(m,2

H),3.11~3.43(m,2H),2.34~2.88(m,2H),2,52~2.55(m,1H),2.31~2.39(m,3H),

1.25(t,J=7.5Hz,3H);13CNMR(CDCl3,125MHz)δppm:157.32,155.72,146.93, 139.74137.91,137.78,137.70,134.42,133.56,133.13,130.78,129.23,126.45, 12

2.53,61.57,45.03,45.01,31.94,31.71,30.97,30.76,14.9

3.

2结果与讨论

在制备化合物1时，使用TiCl4/Zn体系来实现羰基的偶合反应。理论上