多发性骨髓瘤骨病(MBD)的诊疗PPT课件
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乱 • 颌骨坏死（ONJ）：8%；发病机制仍然不确定
17
新的靶向药物
18
新的靶向治疗？
• 地诺单抗AMC-162： RANKL 有亲和力和特异性，能够阻断 RANKL 与 RANK 的结合， 从而抑制破骨细胞的活化，有效减少骨吸收，增加骨密度（2015年美国上市）
10
成骨细胞成熟受抑制
• Wnt 及 BMP 这两个信号途径是诱导成骨细胞分化的最为重要的信号通路。 • 1、DKK1与 Wnt 途径：一是 MM 细胞分泌的 DKK1 与 Wnt 受体复合物中的 LRP5 结
合，阻断 Wnt 途径，从而抑制成骨活动；二是 MM 细胞分泌的 sFRPs 直接结合 Wnt 配体，抑制Wnt 信号通路并削弱成骨细胞的功能 • 2、丝氨酸 / 苏氨酸激酶（ Pim-2） 可诱导 MM 中的BMSC，并且通过与破骨细胞和 BMSC 的相互作用，使有缺陷的成骨细胞分化上调，对造骨新生起负向调节作用。Pim2 抑制剂有助于 MM 患者骨修复重建，从而降低肿瘤负荷。Pim-2 有望在未来成为 MBD 的治疗靶点之一。 • 3、独立生长因子：可能对MM 诱导的持续成骨细胞抑制有重要作用，从而为 MBD 治疗 提供一个新的治疗靶点
骨骼破坏。临床调查显示大约 2/3 的 MM 患者因骨痛就诊。 • 4、发生 MM 时骨基质和骨小梁可以大量破坏，形成溶骨性病灶，称多发性骨髓瘤骨病
（MBD），其病变主要累及颅骨、肋骨、脊柱骨及盆骨等扁骨部位，骨质破坏主要发 生在癌巢和骨连接处。
Blood Cancer J, 2018, 8(1): 7
Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2015, 15(6): 349-357.e2 Leukemia, 2015, 29(1): 207-217
11
12
MBD的新临床治疗策略
双膦酸盐 靶向药物
（BPs） 抗MM药物 其他
13
双磷酸盐是目前MBD的标准治疗
多发性骨髓瘤的骨病相关事件（SRE）与双膦酸盐（BPs）
多发性骨髓瘤骨病（MBD）的诊疗
1
主要内容
多发性骨髓瘤骨病的临床表现 多发性骨髓瘤骨病的发病机制 多发性骨髓瘤骨病的治疗
2
骨病是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一
• 1、MM 目前是全球继非霍奇金淋巴瘤之后第二位高发病率的血液系统肿瘤 • 2、MM 临床表现:骨骼破坏、高钙血症、贫血、肾功能损害、反复感染、高黏综合征等。 • 3、骨骼破坏是 MM 十分常见的症状之一，超过 70%~80% 的 MM 患者起病时即存在
• 已知参与 MBD 溶骨性病变的细胞因子还包括SDF-1α、血管内皮生长因 子、CXCR4、LIGHT、IL-3、SDF-1、生长分化因子 -15 等，这些因子均
在体外实验或动物模型中被证实能够促进破骨细胞分化成熟，最终导致
MBD 的进展
PLoS One, 2018, 13(4): e0195864.
Leabharlann Baidu
9
破骨细胞功能活化
• 基质金属蛋白酶 -13：MMP-13 在 MM 细胞中高表达，并且可通过触发树 突状细胞特异性跨膜蛋白表达上调，直接增强破骨细胞的多核化及增强骨 吸收，表明 MMP-13 对溶骨性病变的发展至关重要，将来可能成为治疗溶 骨性病变的新型靶点
• IL-6 是 MM 细胞和破骨细胞的主要生长因子，可以促进破骨细胞的生成 及分化，延长 MM 细胞的生存寿命, 抑制 MM 细胞的凋亡
8
破骨细胞功能活化
• RANK-RANKL-OPG 系统：当 RANK 与 RANKL 相结合，不仅可以增加破骨 细胞的数量，增强其功能，还可以促进破骨细胞前体细胞的分化成熟。 OPG（骨保护素）由成骨细胞分泌，是一种可溶性诱饵受体，与RANKL 相 结合，竞争性阻断 RANK 和 RANKL 结合位点，从而抑制破骨活动，维持 骨质平衡，MM 细胞内过多表达 RANKL 而 OPG 表达水平减，MM 患者血 清 RANKL/OPG 比值明显升高，不仅能增加破骨细胞活性，还与骨损害的 发生及其程度相关
• 应用双膦酸盐类药物时，应每月监测 患者的肌酐清除率。 在双膦酸盐类药 物中，唑来膦酸是一线治疗，帕米膦酸 二钠是二线治疗。
• 并无证据表明，应用唑来膦酸能提高 MM 患者生存率
16
双磷酸盐的副作用
• BPs的主要不良反应肾衰：30% ①BPs能在肾微血管和足细胞线粒体损伤中与金属离子形成不溶性聚合物； ②使肾小管细胞变性，导致刷状缘损失和肾小管Na+, K+ -ATP酶表达紊
MM：失衡
骨形成减少
7
破骨细胞功能活化
• 恶性浆细胞与骨髓间充质干细胞（BMSC）的相互作用促进了破骨细胞的 活化及分化，巨噬细胞集落刺激因子与肿瘤坏死因子受体作为破骨细胞活 化因子。
• 绝大多数是通过核因子κB 受体活化因子（RANK）、RANK 配体及其抑制 剂骨保护素通路发挥作用。
中华临床医师杂志 ( 电子版 ), 2017, 11(6): 1024-1028.
3
.
MBD影像学表现
4
MBD影像学表现
Frontiers in 5 endocrinology,2018,9.
正常骨重建是破骨细胞和成骨细胞的平衡
骨衬细胞
MSC/骨祖细胞
类骨质
骨细胞
成骨细胞
正常骨
破骨细胞前体
破骨细胞-驱动因子
成熟破骨细胞
嵌骨因子
6
MBD
骨髓瘤细胞
破骨细胞
正常：平衡
成骨细胞
骨吸收增加
• 巨噬细胞炎症蛋白 1α：MIP-1α是一种促炎细胞因子，主要通过参与细
胞间的黏附和移动，激活破骨细胞， 促进破骨细胞的增殖和分化。MM 患
者的骨髓血清中可发现高水平的 MIP-1α，并且与溶骨性病变的形成存在
相关性。MIP-1α对于MBD 存在着双向作用，在激活破骨细胞的同时又抑
制了成骨细胞的活性。
14
双磷酸盐是目前MBD的标准治疗
15
2013IMWG新推荐：所有MM患者都应进行BPs治疗
• 无论是否存在溶骨性病变，需要抗骨髓 瘤治疗的新确诊MM 患者都应静脉应用 双膦酸盐类药物。
• 初始治疗时双膦酸盐类药物应每月应 用一次，病情未缓解的患者应继续应用 双磷酸盐。
• 治疗2 年后，获得完全或大部分缓解 者应停用双膦酸盐类药物，仅小部分缓 解及未缓解者应继续应用。
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新的靶向药物
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新的靶向治疗？
• 地诺单抗AMC-162： RANKL 有亲和力和特异性，能够阻断 RANKL 与 RANK 的结合， 从而抑制破骨细胞的活化，有效减少骨吸收，增加骨密度（2015年美国上市）
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成骨细胞成熟受抑制
• Wnt 及 BMP 这两个信号途径是诱导成骨细胞分化的最为重要的信号通路。 • 1、DKK1与 Wnt 途径：一是 MM 细胞分泌的 DKK1 与 Wnt 受体复合物中的 LRP5 结
合，阻断 Wnt 途径，从而抑制成骨活动；二是 MM 细胞分泌的 sFRPs 直接结合 Wnt 配体，抑制Wnt 信号通路并削弱成骨细胞的功能 • 2、丝氨酸 / 苏氨酸激酶（ Pim-2） 可诱导 MM 中的BMSC，并且通过与破骨细胞和 BMSC 的相互作用，使有缺陷的成骨细胞分化上调，对造骨新生起负向调节作用。Pim2 抑制剂有助于 MM 患者骨修复重建，从而降低肿瘤负荷。Pim-2 有望在未来成为 MBD 的治疗靶点之一。 • 3、独立生长因子：可能对MM 诱导的持续成骨细胞抑制有重要作用，从而为 MBD 治疗 提供一个新的治疗靶点
骨骼破坏。临床调查显示大约 2/3 的 MM 患者因骨痛就诊。 • 4、发生 MM 时骨基质和骨小梁可以大量破坏，形成溶骨性病灶，称多发性骨髓瘤骨病
（MBD），其病变主要累及颅骨、肋骨、脊柱骨及盆骨等扁骨部位，骨质破坏主要发 生在癌巢和骨连接处。
Blood Cancer J, 2018, 8(1): 7
Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2015, 15(6): 349-357.e2 Leukemia, 2015, 29(1): 207-217
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MBD的新临床治疗策略
双膦酸盐 靶向药物
（BPs） 抗MM药物 其他
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双磷酸盐是目前MBD的标准治疗
多发性骨髓瘤的骨病相关事件（SRE）与双膦酸盐（BPs）
多发性骨髓瘤骨病（MBD）的诊疗
1
主要内容
多发性骨髓瘤骨病的临床表现 多发性骨髓瘤骨病的发病机制 多发性骨髓瘤骨病的治疗
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骨病是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一
• 1、MM 目前是全球继非霍奇金淋巴瘤之后第二位高发病率的血液系统肿瘤 • 2、MM 临床表现:骨骼破坏、高钙血症、贫血、肾功能损害、反复感染、高黏综合征等。 • 3、骨骼破坏是 MM 十分常见的症状之一，超过 70%~80% 的 MM 患者起病时即存在
• 已知参与 MBD 溶骨性病变的细胞因子还包括SDF-1α、血管内皮生长因 子、CXCR4、LIGHT、IL-3、SDF-1、生长分化因子 -15 等，这些因子均
在体外实验或动物模型中被证实能够促进破骨细胞分化成熟，最终导致
MBD 的进展
PLoS One, 2018, 13(4): e0195864.
Leabharlann Baidu
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破骨细胞功能活化
• 基质金属蛋白酶 -13：MMP-13 在 MM 细胞中高表达，并且可通过触发树 突状细胞特异性跨膜蛋白表达上调，直接增强破骨细胞的多核化及增强骨 吸收，表明 MMP-13 对溶骨性病变的发展至关重要，将来可能成为治疗溶 骨性病变的新型靶点
• IL-6 是 MM 细胞和破骨细胞的主要生长因子，可以促进破骨细胞的生成 及分化，延长 MM 细胞的生存寿命, 抑制 MM 细胞的凋亡
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破骨细胞功能活化
• RANK-RANKL-OPG 系统：当 RANK 与 RANKL 相结合，不仅可以增加破骨 细胞的数量，增强其功能，还可以促进破骨细胞前体细胞的分化成熟。 OPG（骨保护素）由成骨细胞分泌，是一种可溶性诱饵受体，与RANKL 相 结合，竞争性阻断 RANK 和 RANKL 结合位点，从而抑制破骨活动，维持 骨质平衡，MM 细胞内过多表达 RANKL 而 OPG 表达水平减，MM 患者血 清 RANKL/OPG 比值明显升高，不仅能增加破骨细胞活性，还与骨损害的 发生及其程度相关
• 应用双膦酸盐类药物时，应每月监测 患者的肌酐清除率。 在双膦酸盐类药 物中，唑来膦酸是一线治疗，帕米膦酸 二钠是二线治疗。
• 并无证据表明，应用唑来膦酸能提高 MM 患者生存率
16
双磷酸盐的副作用
• BPs的主要不良反应肾衰：30% ①BPs能在肾微血管和足细胞线粒体损伤中与金属离子形成不溶性聚合物； ②使肾小管细胞变性，导致刷状缘损失和肾小管Na+, K+ -ATP酶表达紊
MM：失衡
骨形成减少
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破骨细胞功能活化
• 恶性浆细胞与骨髓间充质干细胞（BMSC）的相互作用促进了破骨细胞的 活化及分化，巨噬细胞集落刺激因子与肿瘤坏死因子受体作为破骨细胞活 化因子。
• 绝大多数是通过核因子κB 受体活化因子（RANK）、RANK 配体及其抑制 剂骨保护素通路发挥作用。
中华临床医师杂志 ( 电子版 ), 2017, 11(6): 1024-1028.
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MBD影像学表现
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MBD影像学表现
Frontiers in 5 endocrinology,2018,9.
正常骨重建是破骨细胞和成骨细胞的平衡
骨衬细胞
MSC/骨祖细胞
类骨质
骨细胞
成骨细胞
正常骨
破骨细胞前体
破骨细胞-驱动因子
成熟破骨细胞
嵌骨因子
6
MBD
骨髓瘤细胞
破骨细胞
正常：平衡
成骨细胞
骨吸收增加
• 巨噬细胞炎症蛋白 1α：MIP-1α是一种促炎细胞因子，主要通过参与细
胞间的黏附和移动，激活破骨细胞， 促进破骨细胞的增殖和分化。MM 患
者的骨髓血清中可发现高水平的 MIP-1α，并且与溶骨性病变的形成存在
相关性。MIP-1α对于MBD 存在着双向作用，在激活破骨细胞的同时又抑
制了成骨细胞的活性。
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双磷酸盐是目前MBD的标准治疗
15
2013IMWG新推荐：所有MM患者都应进行BPs治疗
• 无论是否存在溶骨性病变，需要抗骨髓 瘤治疗的新确诊MM 患者都应静脉应用 双膦酸盐类药物。
• 初始治疗时双膦酸盐类药物应每月应 用一次，病情未缓解的患者应继续应用 双磷酸盐。
• 治疗2 年后，获得完全或大部分缓解 者应停用双膦酸盐类药物，仅小部分缓 解及未缓解者应继续应用。