抗结核药所致药物性肝损害

·专题笔谈·抗结核药所致药物性肝损害
李锋卢水华
【摘要】不同国家、地区报道的抗结核药物性肝损伤（DILI）发生率不同，不同抗结核药物
引起DILI的概率也不相同。

在我国吡嗪酰胺与利福平是最常见的导致DILI的药物。

DILI的相关危
险因素包括：性别和年龄、生活方式、遗传因素、并发症等。

抗结核药物发生DILI的主要机制包括
中毒性肝损害和变态反应性肝损害。

发生DILI后需密切观察，可给予停药，充分的休息，积极保肝
治疗，大部分患者可逐渐恢复。

应当根据患者的具体情况酌情选择抗结核方案。

预防性保肝治疗目
前正在研究中。

抗结核过程中应当关注导致患者的肝功能指标，避免导致肝损伤的其他因素，更全
面地保护肝脏。

【关键词】结核；药物性肝损伤
Drug-induced liver injury caused by anti-tuberculosis drugs Li Feng, Lu Shuihua. Department of
Tuberculosis and Respiratory, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, China
Corresponding author: Lu Shuihua, Email: tubercle@
【Abstract】 Incidence of antituberculosis drug-induced liver injury (DILI) is different according to
reports of various areas, and different anti-TB drugs have different chances to cause liver injury.
Pyrazinamide and rifampicin are the most common drugs resulted in DILI in our country. The related risk
factors of DILI includes gender, age, lifestyle, genetic factors and complications. The main mechanism of
anti-TB DILI includes liver toxicity and allergic liver damage. The patients with DILI require closely
observation and have enough rest. The anti-TB regiment should stop if necessary, and protective therapy
should be given. Most patients with DILI could recover gradually after proper medication. After liver
functional improvement, the anti-TB regiment should be chosen carefully according to the patient's case
history. Prophylactic treatment for hepatic injury is currently not conclusive. Therefore, the patients’ liver
function should be paid attention to during the overall anti-TB process, and the factors that could cause
hepatic damage other than anti-TB drugs should be avoided comprehensively.
【Key words】 Tuberculosis; Drug-induced liver injury
药物性肝损伤（DILI）是指在治疗过程中由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所导致的肝脏疾病，也称为药物性肝炎。

理论上，通过肝脏进行代谢的药物都可能出现DILI。

抗结核药物在使用过程中，DILI是最常见，也是危害最大的并发症，不少患者需要停止抗结核治疗，抗结核药物引起的肝衰竭甚至死亡的病例也时有发生，这些都需要引起临床医生的高度重视。

一、抗结核药所致DILI的发生率
不同国家、地区报道的抗结核DILI发生率不同，甚至差异很大，低至2.5%，最高可达34.9%。

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.23.003
作者单位：201508 上海市公共卫生临床中心呼吸结核科
通讯作者：卢水华，Email: tubercle@ 这种差异与多因素有关，比如种族、社会经济状况、地理位置及研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行、预防性治疗等。

大多数DILI的报道来自欧洲、亚洲及美国，亚洲国家中以印度的发生率较高[1]。

不同的抗结核药物引起DILI的概率不同。

对于欧美人异烟肼有较高的导致DILI的概率，在我国吡嗪酰胺与利福平是最常见的导致DILI的药物。

其次包括异烟肼、其他利福霉素、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等。

第二组，第三组和第五组药物较少引起DILI。

二、抗结核药所致DILI的相关危险因素
DILI的相关危险因素包括：（1）性别和年龄：DILI女性相对多见。

在年龄分布中，老年人和新生儿容易发生DILI。

老年人发生DILI可能与微粒体酶系统活性降低，肝肾功能自然减退以及并发症增
多，用药的机会增多以及药物在体内积累增多有关。

新生儿肝内药物代谢酶系统发育不全，因此较成人更易发生DILI[2-3]。

（2）生活方式：不健康的生活方式如酗酒、熬夜、不规律饮食、不洁饮食以及劳累等均易导致发生DILI。

（3）遗传因素：遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加。

例如慢乙酰化个体易发生DILI，发生率明显高于快乙酰化型，且易发生严重DILI；一些与药物代谢有关的酶类（如P450同工酶）的遗传多态性可能导致药物在某些个体中的代谢特殊。

另外，药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结台成为抗原引起变态反应性炎症损伤[4]。

因此，过敏体质或有药物过敏史的患者，更易发生药物性肝炎。

（4）并发症对DILI发生的影响：有慢性肝病、肾功能不全、营养不良的患者DILI的发生率较高。

抗结核药物需要长期使用，并且为多药的联合使用，因此在抗结核治疗过程中，要特别注意患者的并发症以及并发症用药情况。

大量的药物叠加在一起会导致更加难以判断是否发生DILI，并且对后续治疗带来困难。

三、抗结核药所致DILI的发生机制及临床表现
大多数药物进入人体后需通过肝脏进行代谢，包括氧化、还原、水解、羟化、脱巯或脱羧基等化学反应，再由胆道系统排泄。

因此药物对肝脏的损害机制包括：药物的代谢产物对肝胆系统直接的毒性作用，代谢过程及产物诱发的变态反应性肝损害。

抗结核药物与其他药物对肝脏的损伤机制无特殊差别，具体分为：（1）中毒性肝损害：抗结核药物在肝内经过细胞色素P450作用，代谢产物如亲电子基、自由基和氧基等与蛋白质、核酸和脂质等分子结合，对肝胆细胞产生毒性作用，导致细胞受损甚至死亡。

这种类型的DILI往往与给药的剂量有关，呈现剂量依赖性，并且会出现蓄积效应[5-6]。

（2）变态反应性肝损害：抗结核药物本身或代谢产物作为半抗原与肝的特异蛋白质结合成为抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致变态反应。

这种类型的DILI也很常见，与药物的剂量无关，主要受机体的致敏状态、个体遗传差异等影响。

并且常常伴有全身或局部的超敏表现[7-8]。

抗结核药物导致的DILI大多数发生在开始接受抗结核治疗2个月内，也有部分患者出现在治疗的中后期，甚至是在抗结核治疗结束以后。

临床表现形式与普通药物导致的DILI无明显差别。

部分患者没有临床症状，仅在常规检查中发现肝功能异常，这部分患者的肝损害程度较轻，常为一过性转氨酶升高。

随诊肝细胞损害的加重或胆红素增高，临床开始出现上腹部不适、恶心、厌食等消化道症状以及皮肤、巩膜黄染，尿色加深等。

病变如继续进展，则会出现肝功能衰竭的表现，包括黄疸加重、腹水、低蛋白血症、凝血功能障碍、肝性脑病、多脏器功能不全等[9]。

部分患者的DILI是由于机体的超敏反应所致，在出现肝炎表现的同时还会伴随局部及全身的超敏现象，如皮疹、高热、乏力、肌肉疼痛、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大、关节炎和心肌炎等，严重者合并有溶血性贫血、剥脱性皮炎和急性肾功能衰竭等，实验室检查通常可发现嗜酸粒细胞增多，并可检测到抗药物抗体。

四、抗结核药所致DILI的诊断及治疗
抗结核药物所致DILI的诊断主要依靠排除性诊断，根据其临床特点，诊断要点包括：（1）DILI 出现在抗结核治疗开始后，一般为2个月左右，部分患者可出现在治疗的中后期。

（2）停用抗结核药物后，肝功能逐渐好转。

（3）排除其他合并用药所致。

（4）再次用药后的反应阳性。

根据此诊断标准，大部分病例可以得以明确[10]。

抗结核药物的使用为多药的联合使用，且常常有合并用药，因此在抗结核治疗过程中出现的肝功能损害并非都是抗结核药物引起的DILI。

由于抗结核药物的种类有限，停用药物对当前以及后续的抗结核治疗影响较大，因此在诊断抗结核药物导致的DILI过程中应特别注意排除其他原因导致的肝功能损害，这些原因包括：（1）并发症：如病毒性肝炎、酒精性肝病、血吸虫肝病，自身免疫性肝病等。

这些原因相对好识别，往往在治疗之前就已经出现肝功能异常，并且可以找到病毒活动，免疫学抗体升高的直接依据。

有些患者在治疗过程中出现肝胆结石、肿瘤、感染等原因引起的肝损，根据病史也容易判断。

（2）并发症用药：一些结核病患者因并发症长期服用中药、免疫抑制剂、激素、甚至肿瘤化疗药物，这些都是可能导致DILI的药物。

另外，在长达半年甚至更长时间的治疗里，患者还可能服用感冒药物、抗生素等，这些也同样会导致DILI的发生。

（3）生活方式：对于部分患者尤其是在抗结核治疗中后期发生肝功能异常的患者，需
要关注是否有生活方式的原因导致的肝损。

熬夜、酗酒、劳累、精神压力、饮食等原因均可能导致肝功能损害。

（4）肝结核：较少见的一种情况是由于肝脏本身的结核病变导致的肝功能异常，比如血行播散性结核合并肝结核，肝结核性脓肿等。

这种情况抗结核治疗反而会促进肝功能恢复。

抗结核治疗过程中如发生肝功能异常，应根据肝功能损伤的程度并综合评估患者的结核病病情、相关危险因素及全身状况等对治疗进行综合调整。

若仅ALT升高＜3倍正常值，且无明显症状，无黄疸，可不停用抗结核药物，在密切观察下保肝治疗，并监测肝功能变化。

也可酌情停用肝损伤概率较大的药物，剩余药物继续使用。

若ALT升高＞3倍正常值，或总胆红素升高＞2倍正常值，应及时停用所有原方案中抗结核药物，并积极保肝治疗，密切观察。

如结核病情较重，宜选用肝功能损伤概率较小的药物，如第二组、第三组和第五组的药物。

此时仍应满足“联合治疗”的抗结核治疗原则，不建议单药使用。

如肝功能损害继续加重，则应更加积极保肝治疗，有条件者可使用人工肝[10-11]。

对于保肝治疗本身，目前药品种类繁多，各有优势，原则上选择2～3种不同作用的药物联合使用已经足够。

应当注意到，保肝药物本身对肝脏同样可能有损害，不应夸大保肝药物的作用。

给受损肝脏充分的休息和功能调整是非常重要的。

抗结核药物导致的DILI中有一类是变态反应性肝损害。

对于高热、全身皮疹、肝功能在短期内迅速升高并且没有其他特殊情况的这类患者使用激素治疗往往有意想不到的治疗效果。

五、对于肝损伤患者的再次抗结核治疗
随着肝功能的好转，是否再次选用原方案中的抗结核药物应当区分具体情况。

（1）患者曾经发生的肝损伤非常严重，甚至出现肝衰竭危及生命，此时原方案药物的再次使用有着巨大风险，应当一概停用，并选择其他替代药物。

（2）患者曾经的肝损伤不太严重，经过积极治疗肝功能较快恢复，此时应权衡利弊，考虑使用原方案中药物，但应酌情回避原方案中肝损伤概率较高的药物，最常见的是吡嗪酰胺和利福霉素（尤其是利福平）。

（3）患者的肝功能一过性升高，治疗后迅速恢复正常，此时有部分患者是因为肝功能负担加重出现的一过性反应，在后续的治疗中完全可以使用原方案中的所有药物，但是此时应当密切监测肝功能变化，并回避导致肝功能损害的其他因素。

（4）对于肝功能出现明显好转，但始终不能完全恢复正常的患者。

这类患者多有肝脏基础疾病，如乙型病毒性肝炎。

除积极治疗并发症外，对于后续抗结核药物的使用，应以不导致肝功能在现有基础上明显升高为原则，原方案中肝损伤概率较大的药物应当避免再次使用[12-13]。

六、小结
抗结核药物所致DILI的预后与其临床表现类型有关，并受个体、药物和环境等因素的影响。

及时发现DILI，及时保肝、对症支持治疗后，大部分DILI患者可以痊愈。

但是当出现胆酶分离、肝衰竭、肝性脑病时，预后极差。

抗结核药物所致DILI临床较常见，危害大，预防性保肝治疗能否为患者带来益处目前无确定依据，作者目前所在课题组牵头甘草酸二胺的预防性保肝治疗研究，有全国多家单位参与，该研究的结果值得期待。

总而言之，在抗结核治疗过程中，应当常规监测肝功能变化，尤其是对于合并慢性肝病、老龄、妊娠及特异质的患者，一旦发现肝损伤需密切关注病情变化并积极治疗，必要时停用抗结核药物并积极保肝治疗。

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（收稿日期：2014-11-07）
（本文编辑：戚红丹）
李锋，卢水华. 抗结核药所致药物性肝损害［J/CD］. 中华临床医师杂志：电子版，2014，8（23）：4173-4176.。