抗结核药所致药物性肝损害

·专题笔谈·抗结核药所致药物性肝损害

李锋卢水华

【摘要】不同国家、地区报道的抗结核药物性肝损伤（DILI）发生率不同，不同抗结核药物

引起DILI的概率也不相同。在我国吡嗪酰胺与利福平是最常见的导致DILI的药物。DILI的相关危

险因素包括：性别和年龄、生活方式、遗传因素、并发症等。抗结核药物发生DILI的主要机制包括

中毒性肝损害和变态反应性肝损害。发生DILI后需密切观察，可给予停药，充分的休息，积极保肝

治疗，大部分患者可逐渐恢复。应当根据患者的具体情况酌情选择抗结核方案。预防性保肝治疗目

前正在研究中。抗结核过程中应当关注导致患者的肝功能指标，避免导致肝损伤的其他因素，更全

面地保护肝脏。

【关键词】结核；药物性肝损伤

Drug-induced liver injury caused by anti-tuberculosis drugs Li Feng, Lu Shuihua. Department of

Tuberculosis and Respiratory, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, China

Corresponding author: Lu Shuihua, Email: tubercle@

【Abstract】 Incidence of antituberculosis drug-induced liver injury (DILI) is different according to

reports of various areas, and different anti-TB drugs have different chances to cause liver injury.

Pyrazinamide and rifampicin are the most common drugs resulted in DILI in our country. The related risk

factors of DILI includes gender, age, lifestyle, genetic factors and complications. The main mechanism of

anti-TB DILI includes liver toxicity and allergic liver damage. The patients with DILI require closely

observation and have enough rest. The anti-TB regiment should stop if necessary, and protective therapy

should be given. Most patients with DILI could recover gradually after proper medication. After liver

functional improvement, the anti-TB regiment should be chosen carefully according to the patient's case

history. Prophylactic treatment for hepatic injury is currently not conclusive. Therefore, the patients’ liver

function should be paid attention to during the overall anti-TB process, and the factors that could cause

hepatic damage other than anti-TB drugs should be avoided comprehensively.

【Key words】 Tuberculosis; Drug-induced liver injury

药物性肝损伤（DILI）是指在治疗过程中由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所导致的肝脏疾病，也称为药物性肝炎。理论上，通过肝脏进行代谢的药物都可能出现DILI。抗结核药物在使用过程中，DILI是最常见，也是危害最大的并发症，不少患者需要停止抗结核治疗，抗结核药物引起的肝衰竭甚至死亡的病例也时有发生，这些都需要引起临床医生的高度重视。

一、抗结核药所致DILI的发生率

不同国家、地区报道的抗结核DILI发生率不同，甚至差异很大，低至2.5%，最高可达34.9%。

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.23.003

作者单位：201508 上海市公共卫生临床中心呼吸结核科

通讯作者：卢水华，Email: tubercle@ 这种差异与多因素有关，比如种族、社会经济状况、地理位置及研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行、预防性治疗等。大多数DILI的报道来自欧洲、亚洲及美国，亚洲国家中以印度的发生率较高[1]。

不同的抗结核药物引起DILI的概率不同。对于欧美人异烟肼有较高的导致DILI的概率，在我国吡嗪酰胺与利福平是最常见的导致DILI的药物。其次包括异烟肼、其他利福霉素、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等。第二组，第三组和第五组药物较少引起DILI。

二、抗结核药所致DILI的相关危险因素

DILI的相关危险因素包括：（1）性别和年龄：DILI女性相对多见。在年龄分布中，老年人和新生儿容易发生DILI。老年人发生DILI可能与微粒体酶系统活性降低，肝肾功能自然减退以及并发症增

多，用药的机会增多以及药物在体内积累增多有关。新生儿肝内药物代谢酶系统发育不全，因此较成人更易发生DILI[2-3]。（2）生活方式：不健康的生活方式如酗酒、熬夜、不规律饮食、不洁饮食以及劳累等均易导致发生DILI。（3）遗传因素：遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加。例如慢乙酰化个体易发生DILI，发生率明显高于快乙酰化型，且易发生严重DILI；一些与药物代谢有关的酶类（如P450同工酶）的遗传多态性可能导致药物在某些个体中的代谢特殊。另外，药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结台成为抗原引起变态反应性炎症损伤[4]。因此，过敏体质或有药物过敏史的患者，更易发生药物性肝炎。（4）并发症对DILI发生的影响：有慢性肝病、肾功能不全、营养不良的患者DILI的发生率较高。

抗结核药物需要长期使用，并且为多药的联合使用，因此在抗结核治疗过程中，要特别注意患者的并发症以及并发症用药情况。大量的药物叠加在一起会导致更加难以判断是否发生DILI，并且对后续治疗带来困难。

三、抗结核药所致DILI的发生机制及临床表现

大多数药物进入人体后需通过肝脏进行代谢，包括氧化、还原、水解、羟化、脱巯或脱羧基等化学反应，再由胆道系统排泄。因此药物对肝脏的损害机制包括：药物的代谢产物对肝胆系统直接的毒性作用，代谢过程及产物诱发的变态反应性肝损害。抗结核药物与其他药物对肝脏的损伤机制无特殊差别，具体分为：（1）中毒性肝损害：抗结核药物在肝内经过细胞色素P450作用，代谢产物如亲电子基、自由基和氧基等与蛋白质、核酸和脂质等分子结合，对肝胆细胞产生毒性作用，导致细胞受损甚至死亡。这种类型的DILI往往与给药的剂量有关，呈现剂量依赖性，并且会出现蓄积效应[5-6]。（2）变态反应性肝损害：抗结核药物本身或代谢产物作为半抗原与肝的特异蛋白质结合成为抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致变态反应。这种类型的DILI也很常见，与药物的剂量无关，主要受机体的致敏状态、个体遗传差异等影响。并且常常伴有全身或局部的超敏表现[7-8]。

抗结核药物导致的DILI大多数发生在开始接受抗结核治疗2个月内，也有部分患者出现在治疗的中后期，甚至是在抗结核治疗结束以后。临床表现形式与普通药物导致的DILI无明显差别。部分患者没有临床症状，仅在常规检查中发现肝功能异常，这部分患者的肝损害程度较轻，常为一过性转氨酶升高。随诊肝细胞损害的加重或胆红素增高，临床开始出现上腹部不适、恶心、厌食等消化道症状以及皮肤、巩膜黄染，尿色加深等。病变如继续进展，则会出现肝功能衰竭的表现，包括黄疸加重、腹水、低蛋白血症、凝血功能障碍、肝性脑病、多脏器功能不全等[9]。

部分患者的DILI是由于机体的超敏反应所致，在出现肝炎表现的同时还会伴随局部及全身的超敏现象，如皮疹、高热、乏力、肌肉疼痛、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大、关节炎和心肌炎等，严重者合并有溶血性贫血、剥脱性皮炎和急性肾功能衰竭等，实验室检查通常可发现嗜酸粒细胞增多，并可检测到抗药物抗体。

四、抗结核药所致DILI的诊断及治疗

抗结核药物所致DILI的诊断主要依靠排除性诊断，根据其临床特点，诊断要点包括：（1）DILI 出现在抗结核治疗开始后，一般为2个月左右，部分患者可出现在治疗的中后期。（2）停用抗结核药物后，肝功能逐渐好转。（3）排除其他合并用药所致。（4）再次用药后的反应阳性。根据此诊断标准，大部分病例可以得以明确[10]。

抗结核药物的使用为多药的联合使用，且常常有合并用药，因此在抗结核治疗过程中出现的肝功能损害并非都是抗结核药物引起的DILI。由于抗结核药物的种类有限，停用药物对当前以及后续的抗结核治疗影响较大，因此在诊断抗结核药物导致的DILI过程中应特别注意排除其他原因导致的肝功能损害，这些原因包括：（1）并发症：如病毒性肝炎、酒精性肝病、血吸虫肝病，自身免疫性肝病等。这些原因相对好识别，往往在治疗之前就已经出现肝功能异常，并且可以找到病毒活动，免疫学抗体升高的直接依据。有些患者在治疗过程中出现肝胆结石、肿瘤、感染等原因引起的肝损，根据病史也容易判断。（2）并发症用药：一些结核病患者因并发症长期服用中药、免疫抑制剂、激素、甚至肿瘤化疗药物，这些都是可能导致DILI的药物。另外，在长达半年甚至更长时间的治疗里，患者还可能服用感冒药物、抗生素等，这些也同样会导致DILI的发生。（3）生活方式：对于部分患者尤其是在抗结核治疗中后期发生肝功能异常的患者，需