毒代动力学
毒代动力学研究在新药开发中的的意义
毒代动力学研究在新药开发中的的意义毒代动力学研究是一种研究药物在体内代谢和排泄的科学方法，它可以帮助药物研发人员更好地了解药物在人体内的行为，从而更好地设计和开发新药。
毒代动力学研究在新药开发中具有重要的意义。
首先，毒代动力学研究可以帮助药物研发人员确定药物的最佳剂量。
药物的剂量是指药物在人体内的浓度，如果药物的剂量过高，可能会导致药物的毒性反应，而如果药物的剂量过低，则可能无法达到治疗效果。
毒代动力学研究可以通过测量药物在人体内的浓度和时间的关系，确定药物的最佳剂量，从而确保药物的疗效和安全性。
其次，毒代动力学研究可以帮助药物研发人员了解药物的代谢途径和代谢产物。
药物在人体内的代谢途径和代谢产物对药物的疗效和毒性都有重要的影响。
毒代动力学研究可以通过测量药物在人体内的代谢产物和代谢途径，了解药物的代谢途径和代谢产物，从而更好地了解药物的作用机制和毒性反应，为药物的研发提供重要的参考。
第三，毒代动力学研究可以帮助药物研发人员了解药物在不同人群中的代谢差异。
不同人群的代谢能力存在差异，例如老年人和儿童的代谢能力可能较弱，而肝脏和肾脏功能受损的患者的代谢能力也可能受到影响。
毒代动力学研究可以通过测量不同人群中药物的代谢差异，为药物的剂量和用药方案提供重要的参考。
最后，毒代动力学研究可以帮助药物研发人员评估药物的安全性。
药物的安全性是药物研发过程中最重要的考虑因素之一。
毒代动力学研究可以通过测量药物在人体内的毒性反应和副作用，评估药物的安全性，从而为药物的研发提供重要的参考。
综上所述，毒代动力学研究在新药开发中具有重要的意义。
它可以帮助药物研发人员确定药物的最佳剂量，了解药物的代谢途径和代谢产物，了解药物在不同人群中的代谢差异，评估药物的安全性，为药物的研发提供重要的参考。
随着科技的不断进步，毒代动力学研究将会在新药开发中发挥越来越重要的作用。
毒代动力学的概念
毒代动力学的概念全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：毒代动力学是指毒物在体内的代谢和排泄过程，是研究毒物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄的科学。
毒代动力学的研究对于毒物的毒性评价、危害防护以及药物治疗等领域具有重要意义。
下面我们将详细介绍毒代动力学的概念及其相关内容。
毒代动力学主要包括以下几个方面：1. 毒物的吸收过程：毒物可以通过多种途径进入生物体内，如口服、吸入、皮肤接触等。
毒物在体内的吸收速度和程度取决于毒物的性质、剂量、给药途径等因素。
毒代动力学研究毒物的吸收过程有助于评估毒物的毒性和风险。
2. 毒物的分布过程：毒物在体内经过吸收后会在体内各个组织和器官中分布。
毒物的分布受到生物膜的通透性、血流速度、脂溶性等因素的影响。
毒代动力学研究毒物的分布过程有助于了解毒物在体内的分布规律和生物效应。
3. 毒物的代谢过程：毒物在体内经过代谢可以被转化为活性物质或产生毒性代谢产物。
毒物的代谢途径主要包括肝脏和其他组织中的代谢酶催化的生物转化反应。
毒代动力学研究毒物的代谢过程有助于评估毒物的代谢产物的毒性及毒物的排泄途径。
毒代动力学的研究方法主要包括动物实验、体外实验和数学模型等。
动物实验是研究毒物在生物体内代谢和排泄过程的主要手段，可以通过给动物不同途径和剂量的毒物并采集样本进行分析来研究毒代动力学的各个过程。
体外实验是通过体外细胞或组织培养系统来模拟毒物在体内的代谢和排泄过程，可以用于筛查毒物的代谢产物或评估毒物的代谢途径。
数学模型是通过建立数学方程来描述毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程，可以预测毒物在体内的浓度变化及其对生物体的毒性影响。
第二篇示例：毒代动力学是一门研究有毒物质在生物体内代谢和解毒的过程的学科，也是毒物学的重要分支之一。
毒代动力学研究毒物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及这些过程如何影响毒物的毒性和危害。
了解毒代动力学可以帮助我们更好地理解毒物在生物体内的行为，有效评估毒物的危害程度，制定相应的预防和治疗措施。
毒代动力学名词解释
毒代动力学名词解释
嘿，你知道毒代动力学吗？这可真是个超级重要的概念呢！它就像
是一个神秘的密码，解锁着毒物在我们身体里的奇妙旅程。
比如说吧，就像我们去一个陌生的地方旅行，毒物进入身体就像是
我们踏上了这片陌生之地。
毒代动力学就是研究这个毒物在身体这个“大地图”里是怎么移动、怎么变化、怎么被处理的。
它包含了好多方面呢！吸收，毒物是怎么进入身体的，是像一阵风
嗖地一下就进来了，还是慢悠悠地晃进来？分布，毒物在身体各个部
位是怎么分配的呀，是不是有的地方多，有的地方少，就像分糖果一样？代谢，毒物在身体里会经历什么样的变化，是被改头换面了还是
被分解了掉了？还有排泄，毒物最终是怎么离开身体这个“大舞台”的，是大摇大摆地走出去，还是偷偷摸摸地溜走？
你想想看，要是我们不了解这些，那面对毒物该多迷茫啊！这可不
是开玩笑的，要是搞不清楚，那可能会给我们带来大麻烦呢！就好比
你不知道怎么在一个陌生城市里找到正确的路，那不就容易迷路甚至
遇到危险嘛！
毒代动力学对于药物研发也超级重要哦！研究人员得搞清楚药物在
身体里的动向，才能确保它能发挥作用，又不会带来太多副作用。
这
就好像是在指挥一场复杂的交响乐，每个音符都要恰到好处，才能奏
出美妙的乐章。
我觉得吧，毒代动力学真的是非常有意义的一个领域，它就像是一
个默默守护我们健康的卫士，虽然我们可能平时不太注意到它，但它
却一直在那里发挥着关键的作用！所以啊，我们真的应该好好了解它，重视它！。
毒代动力学参数
毒代动力学参数
毒代动力学参数是一组用于描述毒物在生物体内代谢和消除的参数。
这些参数包括：
1. 代谢速率常数（k）：表示毒物在体内被代谢转化的速度。
代谢速率常数较大，说明毒物代谢转化的速度较快。
2. 消除速率常数（k_out）：表示毒物从体内被排泄的速度。
消除速率常数较大，说明毒物从体内排泄的速度较快。
3. 生物半衰期（t1/2）：表示毒物在体内减少一半所需的时间。
生物半衰期较短，说明毒物在体内减少的速度较快。
4. 血浆清除率（CL）：表示单位时间内从血浆中清除毒物的
速率。
血浆清除率较高，说明毒物被清除的速度较快。
以上参数可以通过药动学研究得到，可以用于评估毒物的代谢和排泄情况，以及确定给药剂量和给药频率。
毒物代谢动力学
多室模型考虑了毒物在体内分布和消除的复杂过程，将体内划分为多个室。
详细描述
多室模型中，毒物进入体内后，在不同的室之间进行扩散和消除。每个室的毒物浓度和消除速度都可能不同。该 模型适用于毒物在体内分布和消除过程非常复杂的情况，能够更准确地描述毒物在体内的代谢动力学过程。
06
毒物代谢动力学在药物设计和安全性
药物安全性评价中的应用
毒副作用研究
01
通过毒物代谢动力学研究，可以深入了解药物的毒副作用及其
发生机制，为药物安全性评价提供依据。
长期毒性研究
02
了解药物在体内的代谢和排泄过程，有助于评估药物的长期毒
性，为药物的长期使用提供安全保障。
致癌性研究
03
研究药物在体内的代谢过程与致癌性的关系，有助于发现潜在
THANKS
感谢观看Biblioteka 02毒物的吸收、分布和排泄
毒物的吸收
吸入
通过呼吸道吸入，如气体、蒸汽或气溶胶。
食入
通过消化道摄入，如食物、饮料或药物。
皮肤接触
通过皮肤吸收，如化学物质、农药或有毒液体。
注射
通过注射器直接进入血液。
毒物的分布
血液运输
毒物被吸收后，通过血液输送到全身各个器官和组织。
组织摄取
毒物被输送到各个器官和组织后，被细胞摄取并储存。
评价中的应用
药物设计和开发中的应用
药物代谢速率预测
毒物代谢动力学可以预测药物在 体内的代谢速率，有助于指导药 物的剂量选择和给药方案设计。
药物相互作用评估
了解药物之间的代谢相互作用， 有助于预测新药与其他药物联合 使用时的安全性。
药物结构优化
通过对药物代谢过程的研究，可 以对药物分子结构进行优化，以 提高药物的疗效和降低不良反应。
药物毒代动力学研究指导原则
附件6药物毒代动力学研究技术指导原则一、概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。
毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。
毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在：（一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。
（二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。
依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。
（三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。
二、基本原则毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。
毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。
开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。
三、基本内容（一）暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。
伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。
由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。
选择单性别动物时应说明理由（注释5）。
暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。
毒代动力学试验
毒代动力学试验Toxicokinetics1范围本规范规定了化妆品原料毒代动力学试验的基本原则、要求和方法。
本规范适用于经皮肤吸收后可能产生全身暴露风险的化妆品原料的毒代动力学参数的测定。
2方法提要化妆品原料经皮肤暴露吸收入血，通过检测一系列时间点的血浆浓度，来定量受试物（原型和/或其主要代谢产物）的暴露量，是对毒性反应的物质基础的研究，是解释种属、剂量、性别间的毒性差异与受试物暴露量的关系。
通常毒代动力学是伴随毒性研究进行的，有时也会单独设计。
通常用血浆（全血或血清）的毒-时曲线下面积（AUC0-t）和达峰浓度（C max）评价受试物的暴露程度。
目前进行毒代动力学检测的定量方法是液相色谱质谱联用法（LC-MS/MS）和放射性同位素标记技术（Radiolabeling technique），用来开展毒代动力学检测的方法需要满足特异性并具有足够的精密度和准确度。
非临床研究检测的受试物和基质最好与临床研究时相同，并且需要按照有关生物分析方法验证的指导原则进行方法学验证。
3试剂和材料3.1受试物受试物的纯度及其杂质的含量应符合以下要求：一般受试物纯度不应低于98%，杂质应低于2%；采用放射性同位素标记的受试物，其放化纯度不应低于95%。
14C标记的受试物常用于物料平衡和代谢产物鉴定研究。
如有可能，应将放射性同位素标记在受试物分子的核心骨架上，这样的标记化合物具有代谢稳定性。
将化合物分子的多个部位或特定区域进行放射性标记有利于探讨该受试物的生物转化。
3.2对照标准品对照标准品的性质至关重要，其质量会影响分析结果，从而影响研究数据，因此要确保其质量（纯度、规格、鉴别）和内标的适用性。
方法验证和试验样品分析过程中使用的对照标准品的来源应可靠并可追溯，并且其化学形式应与受试物相同。
如果无法获得与受试物相同的对照标准品，也可以使用质量可控的其他化学形式的物质（例如盐或水含物）。
适合的对照标准品包括药典标准品、商业化标准品或经充分验证的内部或外部非商业组织制备的标准品。
毒代动力学的概念
毒代动力学，是毒理学的一个重要分支，主要研究外源性化学物质在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学规律。
这些过程直接影响化学物质在体内的浓度和持续时间，从而决定其对生物体的毒性作用。
吸收是化学物质进入生物体的首要步骤，其速率和程度受多种因素影响，如化学物质的性质、暴露途径和生物体的生理状态等。
分布则涉及化学物质在生物体内的转运和分配，不同组织器官对其亲和力有所差异。
代谢是生物体对化学物质进行转化的过程，旨在降低其毒性或促进其排泄。
然而，某些代谢产物可能比原化学物质更具毒性，这是毒代动力学研究中的一个重要问题。
排泄是生物体将化学物质或其代谢产物排出体外的过程，对维持内环境稳态至关重要。
通过毒代动力学研究，人们可以深入了解化学物质在生物体内的行为规律，为毒性评估、风险预测和防控措施制定提供科学依据。
这对于保护人类健康和生态环境具有重要意义。
药物毒代动力学研究技术指导原则
药物毒代动力学研究技术指导原则药物毒代动力学，这个听起来复杂的词，其实就是研究药物在我们身体里怎么“旅行”的一种科学。
想象一下，一个药物就像一个游客，进了你的身体后，它会经历哪些“景点”，走哪些“路线”，最后又是如何回家的。
这可真是个有趣的话题，不是吗？药物进入体内的那一刻，就像是迈入了一个全新的世界。
它要穿过胃，经过肝脏，最后在血液中四处游荡。
就像旅行时的行李，药物在经过这些“安检”时，可能会被削减，甚至被拒之门外。
想想，如果一个游客的行李里有违禁品，那可就麻烦了。
所以，药物的“入境”也是经过层层筛选的。
这时候，科学家们就得好好观察，看看药物到底能不能顺利入境。
然后，药物在体内的分布就像是一个乐队的演出。
不同的乐器（也就是不同的器官）对这个药物的需求不同。
有的器官热情洋溢，急着想要更多的药物；有的则比较冷淡，似乎对药物不屑一顾。
这就要求我们了解药物的分布特征，比如，它喜欢待在哪些地方，什么情况下又会溜到其他地方去。
想象一下，如果一个药物只爱待在肝脏里，那它在身体的其他地方就可能是“孤独求败”。
药物的代谢过程也是一出大戏。
药物在体内要被“改造”，有些甚至要变得“面目全非”。
这是因为身体要把药物转变成一种更容易排出的形式，简直就像是给药物做美容，给它换个新形象。
这个过程可大可小，跟着身体的状态走，偶尔还会出现些小意外，让人哭笑不得。
比如说，某个药物可能在你心情不好的时候，变得“沉默寡言”，代谢得慢半拍，结果让你等得心急如焚。
药物的排泄过程也是很有意思的。
想象一下，当一个游客完成了他的旅程，是时候返回原地了。
药物通过肾脏、胆汁等渠道悄悄离开身体，像极了一个默默无闻的旅客，谁都没有注意到它的离去。
这里的每一个环节都值得我们关注。
因为如果排泄不畅，就像是堵车，药物可能在体内“滞留”，产生一些不必要的副作用。
你可不想成为那种“滞留”在某个地方的游客，心里有千般委屈却无处诉说。
所以，药物毒代动力学不仅仅是科学家们的游戏，也是我们每一个人都能感同身受的故事。
! 3 毒物的处置与毒代动力学
第二章毒物的处置与毒代动力学药物代谢动力学（Pharmcokinetics，PK）概念：简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律,包括药物的吸收、分布、代谢、排泄四个主要环节。
毒物代谢动力学（T o x i c o k i n e t i c s，T K）运用药代动力学的原理和方法，定量地研究毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及其特点,进而探讨药物毒性发生和发展规律性的一门学科。
毒代动力学有别于的药代动力学和毒理学是：①所用剂量远远高于临床所用剂量②多为重复多次给药③侧重点是阐明药物毒性发生和发展的动态变化规律性。
毒代动力学研究目的：1、阐述机体与药物（在毒性剂量条件下）接触的强度和时间与药物毒性发生发展的内在关系,明确引起毒性反应的量效关系和时效关系。
2、预测药物毒性作用的靶器官（组织），并解释中毒机制。
3、明确是原形药物还是某种特定产物引起的毒性反应，以及毒性反应种属间的差异的关系。
4、探索毒性反应种属之间的差异，明确动物毒性剂量与临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。
5、为临床前毒性研究的实验设计（如动物种属,试验剂量和用药方案的设计）提供依据。
第一节药物体内A D M E过程一、吸收(Absorption)1、常用给药途径：2、吸收速度顺序依次为：吸入>腹腔>舌下含服>直肠>肌注>皮下>口服>皮肤贴剂。
二、分布（distribution）概念：药物由血管到组织器官过程和结果。
对分布的影响因素:1、药物和蛋白的结合率2、体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障、其他屏障、生物屏障三、代谢 (Metabolism)又称代谢生物转化，指药物在体内多种药物代谢酶（尤其是肝药酶）作用下，其化学结构发生改变的过程。
药物经过生物转化后的四种结果：1、由活性药物转化成无活性的代谢物(灭活)：药物代谢最普通的方式。
2、由无活性药物转化成活性代谢物（活化）：如环磷酰胺转化后变成具有抗癌活性的醛磷酰胺。
毒代动力学
毒物总量 （分子型+离子型
血浆 pH=7.4 胃液 pH=1.4
）
[HA] 1 [HA] 1
[A-] 100 [A-] 0.0001
101
1.0001
4
主Hale Waihona Puke 转运 (active transport)
特点： 逆浓度差转运 消耗能量 需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）
95mg – 5mg bound
14
与血浆蛋白结合率比较高的药物
> 95% bound
Thyroxine 甲状腺素 Warfarin 华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪
> 90% but < 95% bound
Glibenclamide 格列本脲 Phenytoin 苯妥英 Propranolol 普萘洛尔 Sodium Valproate 丙戊酸钠
药物（毒物）在人体内的分布情况
区域 血浆
总量的%
70kg人的体液（L）
给1g化合物后血浆浓度（mg/L）
4.5 20 55 ---
3 14 38 ---
333 71 26 0～25
总细胞外液 总体液 组织结合
（二）药物（毒物在组织中的储存）
1. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding）
血脑屏障 Blood Brain Barrier
胎盘屏障 Placental barriers
18
三、生物转化
Biotransformation
药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物 在体内消除的重要途径
药物毒代动力学研究指导原则
附件6药物毒代动力学研究技术指导原则一、概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。
毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。
毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在：（一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。
（二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。
依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。
（三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。
二、基本原则毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。
毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。
开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。
三、基本内容（一）暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。
伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。
由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。
选择单性别动物时应说明理由（注释5）。
暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。
毒代动力学与临床前毒性研究的关系
➢ ICR小鼠7天给药剂量范围确定试验，剂量为100、200和 400 mg/kg，主要发现为体重增长减慢（≥100 mg/kg）， 无动物死亡
毒代动力学和毒性研究的关系
种属差异（案例分析1）
➢ SD大鼠14天剂量范围确定试验，剂量为25、50和100 mg/kg
1414 975 133836 70925 163 3106
10 mg/kg组于第1和28天雄性M2为雌性的5.4、19.1倍
毒代动力学和毒性研究的关系
性别差异（案例分析）
➢大鼠28天剂量范围确定试验，毒代动力学主要发现
第1天
第28天
30 mg/kg
性别
Tmax
Cmax
AUC0-t Tmax Cmax
毒代动力学简介
采样时间点
➢ 小动物（啮齿类动物）重复采血可影响动物健康和毒理学 结果的评价，一般设卫星组，卫星组和主试验组动物的各 种处理应该平行
➢ 大动物（非啮齿类动物）一般可直接从主体采血，不需要 设定卫星组
毒代动力学简介
采样时间点
➢ 合理安排采血时间点，并需要有足够长的时间。一般情况 下整个采血周期应该持续到3个半衰期，或者持续到血药 为Cmax的1/10～1/20
Rats:M1和M4-3
UPLC-Q/TOF MS法检测加入NADPH大鼠肝微粒体孵化样品中 AL8326可能的代谢物（M0为原型）
毒代动力学和毒性研究的关系
种属差异（案例分析1）
➢TA8326在各种属肝微粒体中稳定性较差，孵化60 min后， 在小鼠、人、猴、肝、犬、大鼠微粒体中约有96%、 57%、 92%、 89%、 90%的原形药物被代谢，生成的代谢物均是 NADPH依赖的。
毒代动力学
毒代动力学
毒代动力学事实上是一个研究的部门，其中的国际范式在能量变化，
例如生变毒和褪毒之间的转换做出了很强的解释。
它通常也用来研究
毒性剂量，当它们结合到人体内时会发生怎样的化学反应和生物变化。
“毒代动力学”这一学科至关重要，因为它有助于研究医疗和毒品问
题等与健康有关的话题。
毒代动力学如何工作？它的基本原理是探讨毒素在体内的流动和变化，以及它们与人体各个组成部分的关系，以及它们如何影响人体。
它还
考虑了毒性成分在特定条件下的毒性，以及其对人体的影响。
通过研
究毒性剂量，结果将有助于确定最安全的剂量以及最有效的治疗方案。
在毒代动力学的研究过程中，研究者首先分析了特定毒性剂量的物理
和化学特征，以及它在体内的流动和变化过程，以确定它的影响范围。
然后，研究者运用生物化学原理研究毒性剂量的生物和药理效应，以
及它们会对人体产生何种影响。
最终，研究者分析了毒性剂量的生物
反应，以及它们如何作用于人体某些组成部分，以及它们是如何影响的。
毒代动力学在开发治疗医疗和毒品问题的新策略，以及预防多种毒性
剂量引发的不良反应方面发挥着至关重要的作用。
毒性剂量可以通过
分析其化学和生物特征，以及在体内的流动和变化过程，更好地理解
其影响和作用机制。
根据这些信息，研究者可以设计出更有效的药物
和治疗方案，以帮助患者恢复健康。
总之，毒代动力学是一个重要的研究学科，其目的是研究毒性剂量的
化学和生物特征，以及它们在体内的流动和变化过程，以及它们如何
影响人体。
它为研究医疗和毒品问题等提供了重要的信息，并有助于设计出更有效的治疗方案。
二恶烷毒代动力学
二噁烷毒代动力学
二噁烷（ethylene oxide）是一种有机化合物，常用作工业原料
和消毒剂。
然而，二噁烷具有较高的毒性，对人体和环境都具有危害。
因此，了解二噁烷的毒代动力学对于评估其健康风险和制定相应的安全措施非常重要。
二噁烷的毒代动力学是指它在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
以下是二噁烷毒代动力学的主要内容：
1. 吸收：二噁烷可通过呼吸道、皮肤和消化道被吸收进入人体。
吸入是最常见和主要的吸收途径。
吸收速度取决于二噁烷的浓度、暴露时间、作用部位和呼吸道的生理状态等因素。
2. 分布：二噁烷在体内能够迅速分布到各个组织和器官，尤其是高血流灌注的组织如肝脏、肺和肾脏。
二噁烷可以通过血液运输到全身，也可以通过气道和胃肠道直接进入血流循环。
3. 代谢：二噁烷主要在肝脏中通过氧化、加水和肾上腺酶等酶系统进行代谢。
最主要的代谢产物是环氧乙醇（ethylene glycol），然后进一步代谢成二羟乙酸（glycolic acid）和甘氨
酸（glycine）。
这些代谢产物也具有一定的毒性。
4. 排泄：二噁烷主要通过尿液和呼气排出体外，其中约50% - 70%被代谢为环氧乙醇后经尿液排出，较少部分以未代谢的形
式随呼气排出。
总体而言，二噁烷的毒代动力学过程相对快速，但毒性较高，
对人体健康具有潜在风险。
因此，需要采取适当的措施进行防护和控制，如合理的工作场所通风、佩戴个人防护装备等。
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药物经生物转化后，其结局如下：
①灭活、毒性降低极性增加 ③产生毒性代谢物
21
3. 生物转化酶的特点及种类：
专一性酶
如ChE, MAO等
非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450） 生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶 主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞 色素P-450氧化酶。其特点是:
32
第二节 毒代动力学 Toxicokinetics
在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定 量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随
时间的动态变化规律。毒代动力学研究所用的剂量远远高
于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给
药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果对
34
（一）经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics 房室概念和房室模型：
动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，
其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment)
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肠肝循环（enterohepatic circulation)
指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被 再吸收的过程。
Liver
Drug
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经肺排泄
挥发性高的有机溶剂如乙醇等
经唾液、汗腺排泄
铅、砷等重金属和某些生物碱等
经乳汁、头发排泄
许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些 重金属可排泄到头发中。
一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n=1 dC/dt = - kC 零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n=0 dC/dt = - k
40
40
对数浓度
浓度
零级
零级
一级
一级
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一级消除动力学数学表达公式
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2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物 有机酸
肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白
金属 离子
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3. 药物在脂肪组织中的储存
高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。
4. 药物在骨骼组织的储存
含有氟、铅等金属的化合物
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（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers)
[HA]
碱性
pKa-pH
4
膜两侧不同pH状态，弱酸类毒物被动运转达平衡时， 膜两侧浓度比较：
例：某弱酸性毒物 pKa=5.4
分子型 离子型
毒物总量
血浆 pH=7.4 胃液 pH=1.4
[HA] （分子型+离子型） 1 [HA] 1
[A-] 100 [A-] 0.0001
101
1.0001
5
主动转运 (active transport)
周边室 (peripheral compartment)
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一房室模型（First-order compartment model）
一室模型计算公式：
药物
吸收 消除
Ct C0 e
kt
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二室模型
药物
吸收 消除
中央室
二房室模型
周边室
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二室模型计算公式：C=Ae t+Be t
C: t 时血浆药物浓度
血脑屏障 Blood Brain Barrier
胎盘屏障 Placental barriers
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三、生物转化
Biotransformation
药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物 在体内消除的重要途径
1. 药物代谢的部位 肝脏：
肝外部位：肠、肾、脑 等
2.药物在体内转化的两个步骤： I相反应 II相反应 药物 代谢物 结合物 （氧化、水解、还原等） （结合）
特点： 逆浓度差转运 消耗能量 需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）
易化扩散 (facilited diffusion)
特点： 不需要能量，有饱和性
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特殊转运 (specialized transport)
内摄作用（endocytosis）
液体毒物：吞饮作用（pinocytosis）
Chloramphenicol Sodium valproate Sulphonamides Phenylbutazone Isoniazid Amiodarone Omeprazole
氯霉素 丙戊酸盐 磺胺类药 保泰松 异烟肼 胺碘酮 奥美拉唑
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四、排泄 excretion
药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌 器官排出体外的过程
专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响
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1）细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450
是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。
CYP2D6
家族 亚家族 酶
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D
OHFe3+DHP-450Fe3+-O D H Fe3+ D H
（药物氧化）
P-450
(1) (4)
P-450
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（二） 经肺吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入麻醉)、喷雾 给药 (喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30～ 100M2，毛细血管网的总长度约2000km
毒 物 鼻 咽
血 液
支 气 管
胃 肠 道
肺泡
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（三） 经皮肤吸收
成人的体表面积约1.8平方米 毒物通过皮肤吸收的途径
e¯
（结合）
2H+ Fe2+-O2-
H2O Fe2+
D
H
D
H
P-450
(2) (3)
Fe2+-O2
D H
P-450
（活化）
O2
P-450
e¯
（加氧）
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药物（毒物）RH在细胞色素 P450药物代谢酶系的作用下， 进行如下反应
RH +O2
ROH +H2O
NADPH + H+
NADP+
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常见的肝药酶诱导剂
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零级动力学
(zero-order elimination kinetics)
0级消除动力学 数学表达公式
0级消除动力学特点：
•消除速率与血药浓度无关，属定量消除 •无固定半衰期 • 血药浓度用真数表示时量曲线呈直线
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(二)生理毒代动力学模型
生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房
室模型的基本差别，在于描述药物(毒物)转运进出
颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）
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主要影响毒物通过细胞膜的因素
药物的脂溶性
膜面积与厚度 毒物的浓度差 局部血流量
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一、吸收（absorption ）
（一）经胃肠道吸收
是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。 如安眠药、有机磷等。 影响消化道对毒物吸收速度的因素： 1.毒物的理化性质 2.胃肠道存留食物的多少 3. 毒物在胃肠道各部位的停留时间 4. 胃肠道的吸收面积和吸收能力 5. 胃肠道局部的pH 6. 胃肠道的分泌能力 7. 肠道的微生物菌丛（约有60种细菌对毒物有转化作用）
（一）分布容积 distribution volume
体内毒物总量和血浆药物浓度之 比，Vd非体内生理空间，因此 也 叫 表 观 分 布 容 积 (Apparent
A( m g) Vd C ( m g / L)
A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度
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volume of distribution)
二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中 的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一 速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后 者则归并成为外周室。 三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快 慢之分。
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消除速率常数
(Rate constant for elimination)
dC/dt = - kCn
药物毒理学
第二章 毒物的处置与毒代动力学
蔡际群 教授
中国医科大学药学院药物毒理学教研室
第一节 毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
毒物分子的跨膜转运
体循环
组织器官
吸收
游离型
Free
Bound
结合型
代谢物
排泄
生物转化
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被动转运 (passive transport)
绝大多数毒物按此方式通过生物膜
特点：
动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物
试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。
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第三节 动力学模型 (Kinetic model)
经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics 动力学模型 生理动力学模型 Physiological toxicokinetics
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尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中 解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少， 重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中 毒时用碳酸氢钠解救） 意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药 物中毒的解毒或增强疗效。
2. 经其它途径排泄