第二代光敏剂的研究进展及其临床应用

第二代光敏剂的研究进展及其临床应用

【关键词】光敏剂；卟啉类；金属酞菁类；稠环醌类；临床应用光敏剂是一种可吸收光子并将能量传递给不能吸收光子的分子,促使其发生化学反映，而本身又不参与化学反映的化合物［1］。光敏剂的一个重要特性是能够在病变组织中优先聚集并产生特定的生物效应，而对周围的正常组织阻碍较小或没有阻碍。这一特性使得光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）成为继手术、化疗、放疗以后的超级有进展前景的肿瘤医治方式［2］。PDT是利用光敏剂在特定波长的可见光照射下，产生细胞毒性物质，作用于靶组织，产生组织效应的一种医治方式。它是20世纪70年代末开始进展的一项医治肿瘤的新技术。目前在美国、英国、法国、德国及日本等国家已经取得政府相关部门的正式批准，成为医治肿瘤的一项常规手腕。而我国在上世纪80年代后，对PDT这一新疗法进行了较系统地研究，初步进展了一系列光敏剂和PDT光源，并在实践中积存了必然的临床体会。

1 第二代光敏剂的特点

第二代光敏剂是20世纪80年代以后研究进展起来的，它们的组成和结构明确, 在光敏活性、吸收光谱和组织选择性等方面与第一代光敏剂相较，都有专门大改良。部份地克服了第一代光敏剂的组分复杂，对组织选择性和光动力损伤强度的稳固性都很差的缺点。第二代光敏剂的要紧优势为光敏期短，作用的光波波长较长，因此增加作用的深度，产生的单态氧(1O)也较多，对肿瘤更具选择性［3］。

通过量年的进展，许多第二代光敏剂的技术已经比较成熟，如取

得美国食物与药品治理局（FDA）批准的光敏药物：visudyne （维替泊芬）和levulan（5氨基酮戊酸）。而一些正在进行临床实验的药物，如金属酞菁类和竹红菌素类等，其商品化和临床应用前景也超级乐观。

2 第二代光敏剂的种类

第一代光敏剂种类主若是卟啉类的化合物，而第二代光敏剂不但包括了卟啉类的衍生物而且还增加了金属酞菁、稠环醌类等化合物［4］。

2.1 卟啉类的衍生物

第二代光敏剂卟啉类的衍生物大多是从第一代光敏剂的血卟啉的结构中优化而来的。要紧分为外源性卟啉和内源性卟啉，外源性卟啉要紧有卟啉、二氢卟酚、叶绿素等，而内源性卟啉最为典型的是5氨基酮戊酸（5ALA）。

2.1.1 外源性卟啉在第二代光敏剂中，外源性卟啉要紧包括卟啉、二氢卟酚、叶绿素等。卟啉化合物是目前临床上应用较普遍的第二代光敏剂，现已成为一种高效、毒副作用低、超级有应用前景的新一代光动力药物。其中，血卟啉单甲醚（hematoporphyrin monomethyl ether，HMME）是我国初创的一种单体卟啉的新型光敏剂，化学名为3 (或8) (1甲氧基乙基)8(或3)(1羟乙基)次卟啉Ⅸ或血卟啉3或8单甲醚［5］。

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血卟啉单醚二氢卟酚是卟啉大环上的4个吡咯β位双键还原而

得。此类光敏剂要紧有苯卟啉衍生物单环酸A (BPD MA)和4间羟基苯基二氢卟酚（m THPC）。苯卟啉衍生物单环酸A (BPD MA)是利用丁炔二酸二甲酯(DMAD)和原卟啉二甲酯的加成反映而制得。其化学名为13甲基反式（±)18乙烯基4，4a二氢3，4

二(甲氧基羰基)4a，8，14，19四甲基23H，25H苯并卟啉9，13二丙酯。该品于1999 年12 月在瑞士取得上市许可，其成品药物维替泊芬（visudyne）曾荣获享有制药界诺贝尔奖佳誉的“Prix Galien”奖，是被美国FDA唯一批准用于眼科医治的光敏剂。四间羟基苯基二氢卟酚（m THPC）的化学名为5，10，15，20四间羟苯基二氢卟吩，其商品名为Foscan,是1989 年由英国Biolitec Pharma 公司研发的光动力学疗法(PDT)第二代光敏剂，2001年第一次在欧洲上市。

叶绿素类的光敏剂要紧包括脱镁叶绿素a、紫红素18 及其各自衍生物等。它们具有很强的光敏化能力和对肿瘤有较强的活性，是最近几年来国内外研发的第二代光动力医治新药的重点之一［6-7］。

2.1.2 内源性卟啉内源性卟啉本身不具有光敏活性，当外源性分子进入体内后，可被增生活跃的细胞选择性吸收并积存，在细胞内转化为原卟啉IX （PpIX）等卟啉类物质。5氨基酮戊酸（5ALA）是人体中血红素合成进程中的中间物质，它作为内源性卟啉的光敏剂是目前在临床上运用得较广、较多的一类光敏剂。1990年加拿大学者Kennedy第一次把5ALA应用于肿瘤消融疗法［8］。2001年6月挪威PhotoCure ASA制药公司生产的商品为Metvix的ALA甲基酯，被欧

共体、澳大利亚和新西兰等国家和地域批准应用于光化性角化病（actinic keratoses, AK）和基内幕胞癌(squamoous cell caecinoma, BCC)的临床医治。

2.2 金属酞菁类

酞菁和萘酞菁类化合物被以为是具有专门大的潜在前景的新一代光敏剂。通常仍把它归属于卟啉类的配合物，由 4 个吡咯单元通过4 个N原子连接起来，形成一个大的共轭体系。它与非过渡金属(Zn、Al、Si)形成的配合物对肿瘤具有光生物活性。酞菁类物质在750～900 nm 处有超级强烈的吸收，在这一范围内黑色素瘤的光透射比率变得很显著, 比同在可透过皮肤和组织的光波波长范围之内的630 nm处的吸收多了近 1倍。因此，用酞菁类配合物作为光敏剂医治黑色素瘤等肿瘤取得较好的疗效［9］。

2.3 稠环醌类

稠环醌类化合物是从菌类植物中发觉的天然光敏剂，如竹红菌素类、金丝桃蒽醒、荞麦碱等化合物。这种化合物在光动力进程中，会产生半醌自由基、单重态氧和超氧阴离子自由基等，因此兼有2种光敏机制。此刻对稠环醌类光敏性研究较多的是竹红菌素。竹红菌素是从我国云南箭竹上一种寄生真菌——竹红菌中提取的一种天然化合物，属于3，10二羟基4，9苝醌衍生物，要紧有竹红菌甲素和竹红菌乙素2种组分。

3 第二代光敏剂的临床应用

第二代光敏剂在20世纪80年代进展起来，目前已普遍应用于肿