药物化学 第八章 非甾类抗炎药

白三烯的作用
• 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有 较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的
扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过
敏反应时所发现的慢反应物质（SRS-A），主要是LTC4 和 LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。 因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗 过敏和炎症等疾病。
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一、苯胺类 (Anilines)
发展 乙酰苯胺(Acetanilide) ，1886年发现，具有很强的解热镇痛作 用，称“退热冰”并在临床上使用。后因其毒性太大，可导致 出现高铁血红蛋白和黄疸，已停用。人们认为乙酰苯胺体内代 谢得到对氨基酚，毒性较大。 非那西丁： 1887年，长期服用可致癌，已停用。 用于发热、头痛、神经痛和痛经等。
解热镇痛药
非特异性致炎物质和抗原
PG合成增加
协同作用
组织胺、缓激肽、5-HT等释放
扩张血管、毛细血管通透性 增加 、痛觉增敏
扩张血管、毛细血管通透性 增加、渗出致痛
炎症 （红斑、水肿、发热、疼痛 ）
镇痛作用特点
• 适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉 痛等慢性钝痛 • 无效：创伤引起剧痛，内脏平滑肌绞痛 • 无欣快现象，无呼吸抑制作用 • 长期使用一般不产生耐受性和依赖性
抑制环氧合酶活性，使体内前列腺素的生物合成减少。前列
腺素（prostaglandins, PGs）
• 麻醉性镇痛药：
作用于中枢（全麻）或外周神经（局麻），阻断神经的传导， 使意识、感觉、反射暂时消失。
• 阿片样镇痛药：
作用于中枢神经系统，通过对痛觉中枢的选择性抑制作用，使 疼痛减轻或消除，不干扰神经冲动的传导，不影响意识、触觉 及视觉等。
氧化物（LTA4）。在水解酶的作用下，LTA4水解成5,12-二羟基20 碳4烯酸（LTB4）；LTA4在谷胱甘肽-S-转移酶作用下，可转变成
LTC4。LTC4通过γ-谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成LTD4，
LTD4再进一步代谢失去甘氨酸后成为LTE4，LTE4还能在γ-谷氨酰 转移酶作用下与谷氨酰基结合形成 LTF4。LTC4、LTD4、LTE4 和 LTF4均为白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯（ PLTs）。
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(二)血栓素的生物合成和作用
• 花生四烯酸的代谢产物PGH2分别通过相应的酶，可合成血栓 素（TXs），血栓素也为20碳的羧酸，但有一含氧的六元环 （四氢吡喃环）。 • TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参与下，使腺 苷酸环化酶受抑制，降低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。 TXA2与血栓的相关疾病有关。
解热镇痛抗炎药临床药理学特点
• 起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等 • 不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能 迅速出现“反跳”甚至症状再现等 • 治标不治本
二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用
花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，通过环合， 形成化学上很不稳定的环内过氧化物PGG2，再经前列腺素过氧化物酶 (Peroxidase)作用降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGG2和PGH2都是 寿命很短的中间体。在不同的细胞内，PGG2分别代谢为各种前列腺素 (PGs)和血栓素(TXs)两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞 中，PGH2经谷胱甘肽-S-转移酶作用转变成PGD2；经前列腺素内过氧化 物E异构酶作用转变成PGE2；经前列腺素内过氧化物还原酶作用生成 PGF2α。PGE2在炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末梢对 缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性疼痛。
药可导致肾脏的损害，诸如急性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。 这些不良反应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有关。 • 此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合酶途径，却使较多 的花生四烯酸进入脂氧化酶的代谢途径,导致白三烯类炎症介质的 合成增加。结果使炎症进一步发展。由此可解释病人在服用阿司匹 林或其他NSAID时，常出现的支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良 反应。从现在研究的文献来看，有些NSAID，如双氯芬酸和酮洛芬，
用途：发热、头痛、神经痛和痛经。感冒复方制剂的活性成 分
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二、水杨酸类 (Salicylci Acid)
早在在公元前15世纪，Hippocrates 描述了咀嚼柳树皮可以减
少疼痛。
1838年，首次从植物中提取得到Salicylic Acid 。1860年Kolbe 首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了 一条大量且廉价合成水杨酸的途径。 1875年，Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用
液中，产生大量的化学炎症介质（如组胺、5-羟色胺、缓激肽、补体、 白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导致了无数的多形核白细胞
吞噬免疫复合体。溶酶体膜变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放
出水解酶（蛋白酶、胶原酶等），酶的作用损伤组织，造成持续的发炎 症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结缔组织和关节丧失其生理功
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三、
非甾类抗炎药的作用机理
• 非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列腺素的生物 合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用。抑制环氧合酶途径，
也能抑制血栓素的生物合成。特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板
合成TXA2。因TXA2促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防治 脑动脉和冠状动脉的栓塞。
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(一)前列腺素及相关物质的生物合成和作用
• PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性， 增强其它炎症介质（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化，
抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成PGs的同时产生各种氧
自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能 引起组织的损伤。
还有一定抑制脂氧酶的作用。发展同时具有脂氧酶抑制作用的
NSAID，被认为是提高NSAID抗炎疗效的一个方向。
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第二节
化学结构可分为：
解热镇痛药
20世纪40年代前问世的非甾体类药物，按照
苯胺类(对乙酰氨基酚/扑热息痛) 无抗
炎作用
水杨酸类(阿司匹林)
吡唑酮类(安乃近)
头疼的时候，吃一片阿司匹林就好了。 在处身孤寂无助的时候，电影啦、爱情啊，也不过是 一片阿司匹林而已。 —— 电影《阿司匹林》
芳基烷酸类
N-芳基邻氨基苯甲酸类
1,2-苯并噻嗪类
COX-2选择性抑制剂
一、3,5-吡唑烷二酮类
• PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓激肽和组胺等都
是刺激痛觉感受器所必需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药不 同，主要用于外周神经导致的钝痛。
• 致热原引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放有关。将PGE注入各种哺
乳动物的脑室均可使体温升高。抑制下丘脑体温中枢的PGE的合成，可使 体温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。
100多年的历史。
水杨酸类
发展
—水杨酸：对胃刺激大，现只供外用。
—阿司匹林：1898年上市，副作用低，广泛应用。
—阿司匹林的盐、酯或酰胺等前药。(贝诺酯、乙酰水杨
酸铝、乙氧苯酰胺、赖氨匹林)
—水杨酸的5位氟取代的氟苯柳及二氟尼柳，消炎镇痛作
用较aspirin强，胃肠道刺激小，药效持久。
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阿司匹林(aspirin)
内容提要
非甾类抗炎药的作用机理 解热镇痛抗炎药 非甾体抗炎药 改善病情的抗风湿药 痛风治疗药物
第一节 非甾体抗炎药的作用机制
一、炎症的病理
• 发炎：机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，疼痛，
发热等。
• 发病机理：抗原进入病人体内，与关节中的组织结合，激活了补体程
序，产生抗原-补体-抗体免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔
于临床。
•水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对
胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人 们关注的重点。 •1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合 成得到乙酰水杨酸，但40年后（1898年）才由Bayer公司的
Hoffmann应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin）,至今已有
对乙酰氨基酚：非那西丁的活性代谢物，较强的解热镇痛作用。
Acetanilide
Phenecetin
对乙酰氨基酚(paracetamol)
化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺 ， N-(4-hydroxyphenyl) acetamide，别名醋氨酚（Acetaminophen）扑热息痛
结构：
一、苯胺类(Anilines)
发展 —乙酰苯胺：1886年，退热效果好，但毒性大，易引起虚脱、 贫血。已停用。 —苯胺：体内代谢得到对氨基酚，毒性较大。 —非那西丁： 1887年，长期服用可致癌，已停用。 —对乙酰氨基酚：非那西丁的活性代谢物，较强的解热镇痛作 用。用于发热、头痛、神经痛和痛经等。
用较小，适合老人和儿童使用。
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三、吡唑酮类
发展 —意外获得解热镇痛药安替比林(antipyrine)。 —3-吡唑酮的结构改造 氨基比林(aminopyrine) 安乃近(metamizole) 异丙安替比林(isopropylantipyrine)
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第三节 非甾类抗炎药
20世纪40年代后问世的环氧合酶抑制剂 3,5-吡唑烷二酮类
• 由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。大多数非甾类
抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生物合成的同时，也抑制了胃壁 细胞的前列腺素的分泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副 作用。一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而被迫停药。