血栓性微血管病的诊治
血栓性微血管病的诊疗进展
血栓性微血管病的诊疗进展血栓性微血管病以微血管病性溶血性贫血，血小板减少以及由于微循环中血小板血栓造成的器官受累为主要表现。
临床分为两大类：溶血性尿毒症综合征和血栓性血小板减少性紫癜。
溶血性尿毒症综合征以儿童为主，肾功能损伤更为明显，血栓性血小板减少性紫癜主要发生于成人，神经系统症状突出。
多种病因可以导致血栓性微血管病的发生，如感染（大肠埃希杆菌O157:H7、人类免疫缺陷病毒多见）、药物、妊娠、自身免疫性疾病、H因子和ADAMTSl3缺乏、其他疾病（恶性高血压、肿瘤、造血干细胞移植术后等）。
虽然病理上血栓性微血管病的病变一致，但病因多种多样，其发病机制也不尽相同。
下面就近年来血栓性微血管病的诊治进展作一介绍。
一、血栓性微血管病临床特征血栓性微血管病主要为微血管病性溶血性贫血，血小板减少，肾脏及中枢神经系统损害。
末梢血涂片有破碎红细胞，血清乳酸脱氢酶水平升高。
90%以上的溶血性尿毒症综合征发生急性肾衰竭，常表现为持续少尿或无尿；而血栓性血小板减少性紫癜肾脏损伤较轻，80%——90%的血栓性血小板减少性紫癜仅表现为尿检异常和轻度肾功能不全。
典型溶血性尿毒症综合征出现神经症状相对较少，而血栓性血小板减少性紫癜多见。
约98%血栓性血小板减少性紫癜可出现发热，溶血性尿毒症综合征发热则少见。
溶血性尿毒症综合征分为典型和非典型两类，典型的溶血性尿毒症综合征主要与大肠埃希杆菌O157:H7感染有关，常见于婴儿和儿童。
非典型溶血性尿毒症综合征与调控肾脏内皮细胞的补体系统缺陷有关，即因子H、因子I和膜辅助因子缺乏或存在自身抗体。
血栓性微血管病的诊断主要依赖典型临床表现及实验室检查，检测ADAMTSl3活性有利于鉴别诊断。
血栓性微血管病的定义起始于1952年尸检后发现的广泛弥漫的微血管血栓。
内皮细胞受损以及血栓形成使微血管的剪切力异常增加，导致血小板积聚和红细胞破裂。
由于这种溶血过程是非免疫介导的，因此Coombs试验阴性。
血栓性微血管病TMA
TMA的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素，致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等，且病因不同其发病机制也不尽相同。
血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。
临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。
TMA主要包括溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等，涉及的临床科室非常广泛，且目前临床误漏诊严重，亟需国内外广大临床医师关注。
下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。
血栓性微血管病的病因与发病机制细菌感染．大肠杆菌（产志贺毒素）腹泻相关HUS（D+HUS）由产志贺毒素（STx）的细菌引起（主要是大肠杆菌0157:H7,占60%）。
细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。
细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。
由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高，故此类患者肾脏受累较突出，同时，患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少，因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。
由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。
侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF抗原的暴露。
在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。
血栓性微血管病最新诊疗进展
在二价金属离子条件下一种金属蛋白酶切割vWF， 其缺乏可造成超大vWF 多聚体形成，这种金属蛋白酶即 vWFCP，vWFCP 基因定位于 9q34 (C9ORF8)，全长 37kb , 有 29 个外显子，编码 1427 个氨基酸残基的蛋白。
研究表白该蛋白为具有凝血酶敏感蛋白 1 基序的裂解 素和金属蛋白酶家族新组员（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif,ADAMT 并被命名为ADAMTS13。ADAMTS13 构造缺陷与遗传性 TTP 亲密有关，而后天取得性ADAMTS13 本身抗体则会造成 取得性TTP。取得性TTP 的发病率成人远高于小朋友，危 险原因涉及年龄、种族和性别。
◆临床体现和诊疗 进食被志贺毒素污染的食物数天后可出现剧烈腹痛、
腹泻，腹泻常为血性。胃肠道症状缓解后患者可出现血小 板降低和肾功能衰竭。急性结肠炎期可经过大便培养诊疗 志贺毒素感染，但当出现ST-HUS 时，大便培养可阴性。
◆治疗 ST-HUS 的治疗目前依然是对症支持治疗，早期主动的
水化治疗可起到保护肾脏的作用，多数ST-HUS 患者一般 需要透析。血浆置换和抗补体治疗在本病治疗中的作用还 不明确。急性期过后患者仍会出现高血压和神经系统症状， 极少数患者会出现终末期肾脏病。
◆治疗
肠胃羟钴胺是治疗婴儿钴胺C 病的主要药 物。具有上述临床体现的成年患者，假如抗补 体治疗无效，应怀疑患者细胞内代谢维生素 B12 存在缺陷，可完善某些常规检验，假如患 者有同型半胱氨酸血症、血浆蛋氨酸水平的下 降、甲基丙二酸尿症、维生素B12 水平正常应 考虑钴胺C 病，治疗上可予羟钴胺、甜菜碱和 亚叶酸治疗。
◆临床体现和诊疗
血栓性微血管病
.
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TMA肾损害的诊断
微血管溶血性贫血：HGB<100g/L，网织红 细胞升高，外周红细胞碎片阳性，抗人球 蛋白试验（Coombs’ test）阴性，乳酸脱 氢酶升高（>250U/L）
病程中有血小板减少，最低<20×109/L
出现肾损害：血尿、蛋白尿和（或）急性 肾衰竭
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）多见于成 人，除“三联征”外，多伴神经系统损害和发 热；预后较HUS差
.
5
1.溶血性尿毒症综合征（HUS）临床表现 分两型 典型或腹泻后（post-diarrheal，D+）型 非典型或无腹泻（non-diarrheal，D-）型 前者占90%，后者占10%
因此，表现为“三 联征”：溶血性贫 血、血小板减少、 急性肾损伤
.
肾小球和小动脉内皮 细胞损伤
血小板在肾小球毛细 血管袢、出入球小动 脉、小叶间动脉聚集
局部大量微血栓形成
急性肾 脏损伤
消耗性 血小板
减少
红细胞 机械性
破碎 4
病因和原发病不同，TMA肾损害的治疗和 预后截然不同
溶血性尿毒症综合征（HUS）在儿童和成 人均可发病，但多见于儿童；儿童预后较 好，成人较差
.
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1.HUS诊断要点
肾脏病理：
小动脉内膜水肿、炎症细胞浸润，血管内膜细 胞增生，管壁增厚、坏死，以及管腔狭窄、闭 塞、微血栓形成
免疫荧光：纤维蛋白原/纤维蛋白，IgM和补 体C3在毛细血管壁、内皮下、系膜区和血管壁 沉积
电镜：毛细血管内皮细胞增生、肿胀并从基膜 脱落，内皮下见颗粒状电子致密物沉积，管腔 内可见红细胞碎片、血小板、凝聚的纤维素等
血栓性微血管病Thrombotic microangiopathy
分泌shiga toxin
经白细胞转运进入血流
粘附在高亲和力的酰 基鞘鞍醇三己糖-3受 体
内皮细胞损伤
激活血小板、白细胞 和凝血反应
酰基鞘鞍醇三己糖-3受体 在肾小球内皮细胞高表达
aHUS 的常见基因突变
Autoimmune forms of thrombotic micorangiopathy and membranoproliferative glomerulonephritis: Indications for a disease spectrum and common pathogenic principles
• Complement dysregulation
• Genetic • Acquired
• ADAMTS13 protease deficiency
• Genetic • Acquired (including ticlopidine噻氯匹啶)
• Defective cobalamin (B12) metabolism • Quinine奎宁
Nephrol Dial Transplant (2012) 27: 2673–2685
TMA相关的药物和其它外源性物质
抗肿瘤药 • 丝裂霉素C • 贝伐单抗 • 5-氟尿嘧啶 • 阿糖胞苷 • 氯脲菌素 • 顺铂 • 柔红霉素 • 脱氧柯福霉素 • 2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷 • 羟基脲
免疫抑制剂 • 环孢霉素
不确定
遗传性 获得性（抗CFH）（少 见）
奎宁接触史
HIV感染、SLE/APLAS 妊娠、恶性肿瘤、药物
多因素 特发性 ADAMTS13缺乏
不确定
遗传性 获得性
BMT HIV感染、SLE、妊娠
5、血栓性微血管病治疗指南解读
血栓性微血管病治疗指南解读(2012)血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)是一组急性临床病理综合征,主要表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、微循环中血小板血栓造成器官受累。
常见的疾病为溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome, HUS) 及血栓性血小板减少性紫癜 (thrombotic thrombocytopic purpura, TTP)。
其它少见疾病恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠、移植、HIV相关的血栓性微血管病等。
本文对2012年英国血液病学会发布有关TTP以及相应的其它TMA治疗指南进行解读。
1.发病机制TTP罕见发生,发病率为6/百万人,未治疗患者死亡率为90%,在英国半数死亡在发病24小时内死亡,近15年来对于发病机理的研究有了突破性进展,先天性TTP 是由于遗传性血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)缺乏,后天获得性TTP是由于抗ADAMTS13抗体产生,导致超大血友病因子多聚体(vWF)产生,形成大量vWF富集型血栓,引起血小板减少、溶血性贫血,心、脑、肾缺血性改变。
2.TTP的诊断TTP的诊断较为困难,可能有其它重叠诊断出现, TTP其特征为经典的五联征,即血小板减少、微血管性溶血性贫血(MAHA)、神经系统症状、肾脏损害和发热。
然而约有35% TTP患者不出现神经症状或体征,肾脏损害和发热并非TTP的主要指标。
修订的标准必须包括血小板减少、微血管性溶血性贫血(MAHA)单独存在,因此临床上出现不明原因的MAHA和血小板减少时也可诊断为TTP。
3.TTP的分类3.1先天性TTP先天性TTP比较罕见,可能是低估了其发病率,临床表型各异,各年龄段皆可出现,发病年龄小者相对较重。
3.1.1新生儿型TTP,患儿可以出现严重的新生儿黄疸,血中出现破碎红细胞,红细胞大小不一。
3.1.2.婴幼儿型TTP,确诊时间偏晚,典型临床表现有血小板减少,MAHA,黄疸,明显的LDH升高,少数儿童可能只有孤立性的血小板减少征。
血栓性微血管病(TMA).
TMA的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素，致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等，且病因不同其发病机制也不尽相同。
血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。
临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。
TMA主要包括溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等，涉及的临床科室非常广泛，且目前临床误漏诊严重，亟需国内外广大临床医师关注。
下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA 的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。
血栓性微血管病的病因与发病机制细菌感染大肠杆菌（产志贺毒素）腹泻相关HUS（D+HUS）由产志贺毒素（STx）的细菌引起（主要是大肠杆菌O157:H7，占60%）。
细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。
细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。
由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高，故此类患者肾脏受累较突出，同时，患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少，因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。
由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。
侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF 抗原的暴露。
在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。
血栓性微血管病(TMA)
TMA的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素，致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等，且病因不同其发病机制也不尽相同。
血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。
临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。
TMA主要包括溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等，涉及的临床科室非常广泛，且目前临床误漏诊严重，亟需国内外广大临床医师关注。
下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA 的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。
血栓性微血管病的病因与发病机制细菌感染大肠杆菌（产志贺毒素）腹泻相关HUS（D+HUS）由产志贺毒素（STx）的细菌引起（主要是大肠杆菌O157:H7，占60%）。
细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。
细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。
由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高，故此类患者肾脏受累较突出，同时，患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少，因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。
由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。
侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF 抗原的暴露。
在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。
血栓性微血管病之介绍(ppt文档)
补体成分活性下降
基因突变 自身抗体
sFLT-1 其它抗体及免疫复合物 药物
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补体异常与aHUS
Complement mutations
Heterozygotes (haploinsufficienct)（杂合体） Reduced expression Expressed but dysfunctional 10% combined
PLT：2-10万/mm3 Hb＜100g/L
LDH↑、网织↑、间胆↑、游离Hb↑、结合珠蛋白↓
破碎RBC Coombs test：阴性
S. Pneumoniae相关HUS例外
D+HUS：WBC↑、核左移
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50
临床表现
Verotoxin相关的典型HUS 不典型HUS TTP
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抗体及免疫复合物
抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤
同种异体器官移植的急性排异 自身免疫性疾病如SLE 肿瘤诱发的HUS
抗内皮细胞抗体？
儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型 可以固定补体
抗VEGF抗体 抗血小板抗体
38
药物
抗肿瘤药物
Mitomycin（MMC）： 2%-10% Bleomycin Cisplatin
血小板粘附 白细胞粘附 消耗补体
Von Willebrand Factor （vWF）异常
异常释放：超大分子 降解片段异常
剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点 异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成
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一、致病微生物：产神经氨酸酶 （neuraminidase）肺炎链球菌
血栓性微血管病诊治进展
血栓性微血管病诊治进展【摘要】血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)是一组急性临床病理综合征。
经典的血栓性微血管病主要指溶血尿毒综合征(hemolytic uremic，HUS)及血栓性血小板减少性紫瘫(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP) 。
虽然血栓性微血管病在病理学上表现类似，但其发病机制复杂，诊断和治疗手段上也不尽一致。
近年来随着对其发病机制的深入研究和理解，其治疗方案也有了日新月异的进步，预后人为改善。
本文拟就血栓性微血管病的诊断和治疗的最新进展作一综述。
血栓性微血管病(thromhotic microangiopathy TMA)是一组急性临床病理综合征，主要表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、微循环中血小板血栓造成器官受累。
经典的血栓性微血管病主要指溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome HUS)及血栓性血小板减少性紫瘫( thromhotic thromhocy-topenic purpura} TTP)。
其它常见的血栓性微血管病，还包括恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关、移植相关、免疫缺陷病毒( HIV)相关的肾脏损害及药物相关的血栓性微血管病等。
病理学上主要表现为内皮细胞肿胀、内皮下无定形绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。
虽然血栓性微血管病在病理学上表现类似，但其病因复杂多样，发病机制各异，故诊断和治疗方案上也并不一致。
木文就目前血栓性微血管病的发病机制、诊断和治疗的进展作一综述。
1 HUSHUS在临床上主要表现为微血管病性溶血性贫血，血小板减少以及急性肾衰竭三联征。
根据病因学及临床特征等的不同，HUS包括典型HUS，也称腹泻相关型HUS ( diarrhea HUS，D+HUS)，及无腹泻的HUS ( diarrhea negative HUS，D-HUS)，也称不典型HUS (atypical HUS，aHUS)，近年来随着现代遗传学及免疫学技术的发展，在aHUS中又进一步分出一个新的亚类称为DEAP-HUS。
血栓性微血管病诊治PPT课件
03 血栓性微血管病的治疗
一般治疗
休息与护理
保证充足的休息，提供良 好的护理环境，以缓解症 状和促进康复。
饮食调整
根据病情制定合理的饮食 计划，保证营养均衡，避 免过度摄入高脂肪、高糖 食物。
控制危险因素
积极控制高血压、高血脂、 糖尿病等危险因素，降低 血栓形成的风险。
药物治疗
抗凝治疗
使用抗凝药物，如肝素、华法林 等，以抑制血栓形成和扩展。
血栓性微血管病的症状和体征因个体差异而异，常见的临床 表现包括发热、全身乏力、血尿、肾功能不全、意识障碍等 。
诊断标准
根据临床表现、实验室检查和病理学诊断，可以对血栓性微 血管病进行诊断。其中，实验室检查包括血常规、凝血功能 、生化指标等；病理学诊断需要进行组织活检。
02 血栓性微血管病的实验室 检查
常规检查
01
02
03
血常规检查
观察白细胞、红细胞和血 小板数量，判断是否存在 感染、贫血或出血倾向。
尿常规检查
检测尿液中是否有蛋白质、 糖、红细胞或白细胞，以 评估肾脏功能和泌尿系统 状况。
粪便常规检查
观察粪便颜色、性状和显 微镜检查，了解消化道是 否有出血或感染。
生化检查
肝功能检查
评估肝脏功能，检测转氨酶、胆 红素等指标，判断是否存在肝脏
04 血栓性微血管病的预防与 康复
预防措施
定期进行体检
控制基础疾病
通过常规体检，可以及时发现潜在的 血栓形成风险，如高血脂、高血压、 糖尿病等。
对于已经存在的基础疾病，如高血压、 糖尿病等，应积极进行治疗和控制， 以降低血栓形成的风险。
调整生活方式
保持健康的生活方式，包括戒烟、限 酒、合理饮食、适量运动等，有助于 降低血栓形成的风险。
肾移植相关血栓性微血管病的诊断及治疗进展
第14卷 第1期2023年1月Vol. 14 No.1Jan. 2023器官移植Organ Transplantation 【摘要】 血栓性微血管病（TMA ）是肾移植术后较为严重的并发症，以血小板减少、微血管溶血性贫血和急性肾损伤为主要特征，可导致移植肾失功甚至受者死亡。
随着我国实体器官移植数量的不断增加，以及对TMA 认识的提高，其相关研究也在逐步深入。
肾移植相关TMA 病因多样，临床表现各异，缺乏特异性的无创检测手段。
多数TMA 的确诊依赖于肾穿刺活组织检查，但由于TMA 多伴随有血小板明显降低，肾穿刺风险较大，明确诊断存在一定困难。
针对肾移植相关TMA ，目前通常使用血浆置换、静脉注射免疫球蛋白以及停用潜在风险药物等综合治疗方式，但总体预后不佳。
本文现就肾移植术后TMA 的分类、肾移植相关TMA 的诊断及治疗做一综述，以期为临床肾移植相关TMA 的诊断和治疗提供参考。
【关键词】 肾移植；血栓性微血管病；非典型溶血尿毒综合征；血栓性血小板减少性紫癜；免疫抑制药；感染；抗体介导的排斥反应；依库珠单抗【中图分类号】 R617，R543 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2023）01-0009-07【Abstract 】 Thrombotic microangiopathy (TMA) is a severe complication after kidney transplantation, mainly characterized by thrombocytopenia, microvascular hemolytic anemia and acute kidney injury, which may lead to kidney allograft failure or even death of the recipients. With the increasing quantity of solid organ transplantation in China and deeper understanding of TMA, relevant in-depth studies have been gradually carried out. Kidney transplantation-associated TMA is characterized with different causes and clinical manifestations. Non-invasive specific detection approach is still lacking. The diagnosis of TMA mainly depends on renal biopsy. However, most TMA patients are complicated with significant thrombocytopenia. Hence, renal puncture is a risky procedure. It is difficult to make a definite diagnosis. For kidney transplantation-associated TMA, plasma exchange, intravenous immunoglobulin and withdrawal of potential risk drugs are commonly employed. Nevertheless, the overall prognosis is poor. In this article, the classification of TMA after kidney transplantation, diagnosis and treatment of kidney transplantation-associated TMA were reviewed, aiming to provide reference for clinical diagnosis and treatment of kidney transplantation-associated TMA.【Key words 】 Kidney transplantation; Thrombotic microangiopathy; Atypical hemolytic uremic syndrome; Thrombotic thrombocytopenic purpura; Immunosuppressant; Infection; Antibody-mediated rejection; Ecurizumab肾移植相关血栓性微血管病的诊断及治疗进展李大伟 张明Progress on diagnosis and treatment of kidney transplantation-associated thrombotic microangiopathy Li Dawei, Zhang Ming. Department of Urology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200120, China Correspondingauthor:ZhangMing,Email:*******************DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2023.01.009基金项目：国家自然科学基金（81800657）；中国器官移植发展基金会器官移植专项扶持“菁英计划”（2019JYJH14）作者单位：200120 上海，上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科作者简介：李大伟，博士，主治医师，研究方向为移植免疫，Email ：*******************通信作者：张明，Email ：*******************·专家论坛·李大伟等．肾移植相关血栓性微血管病的诊断及治疗进展第1期·69·血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是一组以微血管血栓形成、溶血性贫血、血小板减少及靶器官功能损伤为主要特征的临床病理综合征，可累及多个器官[1]。
血栓性微血管病诊疗进展
• 乏力、胃肠道症状、过敏性紫癜和局灶性神经功能 异常，但大约三分之一的患者无神经系统症状，多 数患者肌酐可轻度升高
治疗 支持治疗和避免服用此类药物
血浆置换
5.药物介导的 TMA（药物毒性反应）
病因——原因多
如环孢霉素和他克莫司可能导致内皮功能障碍、增加 血小板聚集，可能通过抑制前列腺素的分泌来损伤肾 脏。
临床表现
肾脏功能的逐渐丧失以及高血压，静脉使用大剂量的 吗啡可导致严重的 TMA 发生。
血栓性微血管病诊疗进展
海南省人民医院 呼吸内科 董文
血栓性微血管病概述
急性临床病理综合征 遗传性和获得性 共同病理特征——微血管系统异常
内皮细胞肿胀脱落 内皮下绒毛状物质沉积 血管腔内血小板聚集形成微血栓、血 管腔内栓塞 红细胞碎裂
血栓性微血管病概述
临床上主要表现
血小板减少 溶血性贫血 微循环中血小板血栓造成的器官受累 其临床表现与 TMA 的病变范围和累及 不同器官造成的功能障碍有关
1.TTP
诊断、 ADAMDTS13 缺乏以及 ADAMDTS13 自身抗体抑 制剂的缺失可以诊断遗传性 TTP，确诊需要有 ADAMDTS13 基因的突变 需要排除其他类型的 TMA ，ADAMDTS13 水平 低于正常的 10% 有助于诊断获得性 TTP 治疗 首选治疗方法为血浆置换 。 糖皮质激素也是 TTP 的标准治疗方法 利妥昔单抗和免疫抑制剂
临床血栓性微血管病定义、临床特征、发病机制、诊断、治疗策略及要点总结
临床血栓性微血管病定义、临床特征、发病机制、诊断、治疗策略及要点总结TMA定义血栓性微血管病(TMA)是一种病理性改变，肾脏是TMA最常见受累器官，其他脏器包括中枢神经、心血管、呼吸及消化系统。
TMA的临床特征微血管病性溶血性贫血(MAHA)：非免疫性血管内溶血，急骤起病、Hb 下降、1.DH升高、间接胆红素升高、血涂片较多破碎红细胞Coombs,阴性；血小板减少；微血栓形成：缺血引起的相关器官功能损伤。
TMA的病理特征毛细血管内微小血栓形成一小动脉和毛细血管狭窄内皮细胞损伤、内皮增厚、基质扩张一红细胞机械性破碎TMA临床分类TMA：血栓性微血管病；HUS：溶血尿毒综合征；TTP：血栓性血小板减少性紫瘢；CHF：补体H因子；ADAMTS13：金属蛋白酶域蛋白家族13号成员。
各种类型TMA的比较TTP发病机制内皮细胞异常释放的超大分子VWF（U1.-VWF）；血管性血友病因子（VwF）裂解酶（ADAMTS13）活性缺乏；其它：补体异常活化、血小板异常活化等。
HUS的发病机制毒素损伤血管内皮细胞、肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞等。
aHUS的发病机制主要由补体替代途径的调节基因（CFH、CFI、CD46）及补体固有成分（B因子、C3）突变或CFH自身抗体所致。
TMA诊断诊断流程•an½HCFl.CFB.MCP.CFHR1-5.C3.THBD1DGKE1P1.GaHUS •1慵认»CH50AH50.«CFHi*tW•,HMS白：CFBCFH.CFI.CS.MCPMMT.C3c,C3dBb*CSb∙9TMA临床表现（1）出血：以皮肤、黏膜为主，严重者可有内脏或颅内出血（2）MAHA：多为轻、中度贫血，可伴黄疸（3）神经精神症状：意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍澹妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等，缺乏典型表现，以发作性、多变性为特点（4）肾脏损害：蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酊升高（5）发热：>37.5℃（6）胸痛、腹痛、乏力、关节痛、肌肉痛等其他器官损伤TTP的诊断（1）疑似TTP患者可根据P1.ASMIC评分进行发病危险度评估。
血栓性微血管病的诊断及治疗
本课件首先对血栓性微血管病的发病机制进行了详细阐述，然后分别介绍了不同类型血栓性微血管病的临床特点，对血栓性微血管病的诊断与治疗进行系统描述，课件紧密结合最新研究进展，内容丰富新颖，层次分明。
学员通过本课件的学习，可以很好地掌握血栓性微血管病的诊断与治疗。
试述产神经氨酸酶肺炎链球菌引起HUS的机制。
一、概述（一）背景1925 年，首次报道血栓性微血管病，一位16 岁女孩临床表现为贫血、紫癜、发热伴肾脏受累，检查发现急性溶血性贫血，病理检查发现伴有小动脉及毛细血管血栓形成。
1936 年，发现类似疾病，临床表现除贫血和血小板减少性紫癜外，还有血栓- 血小板聚集。
1947 年，singe 发现一类疾病临床表现除发热、紫癜、肾脏受累外还有出血倾向，定义为血栓性血小板减少性紫癫（TTP ）。
1952 年，svmmers 根据该类疾病的临床表现，进一步定义为血栓性微血管病，即TMA 。
1955 年，Gasser 发现疾病的临床症状包括血小板减少、溶血性贫血和肾衰竭，命名为溶血性综合征（HUS ）。
（二）定义血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy ，TMA ）是一组急性临床病理综合征，主要特征有：(1) 微血管病性溶血性贫血、血小板下降以及微血管内血栓形成。
(2) 肾脏受累时多引起急性肾衰竭。
(3) 经典的TMA ：溶血尿毒综合征, 血栓性血小板减少性紫癜（TTP ）。
(4) 其它类型TMA ：恶性高血压、硬皮病肾危相、妊娠相关肾病等。
(5) 尽管病因和发病机制多样，最终均可导致微血管内皮细胞损伤，诱发微血栓形成。
（三）发病机制（1 ）病因未明。
（2 ）微血管内皮细胞损伤是血栓性微血管病发生的关键。
与该疾病相关的致病因素包括细菌、外毒素和内毒素抗体、免疫复合物、药物、病毒等。
（3 ）病因不同，其发病机制也不完全一致，但都涉及到内皮细胞损伤的机制和遗传异感因素。
（4 ）一般认为：易感人群中内皮细胞的损伤可以引起一系列变化而造成广泛的微血管血栓形成。
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神经氨酸酶
RBC
PLT
内皮细胞病
HUS
vWF因子异常
vWF具有介导血小板粘附于血管壁的功能，内皮细胞损伤 后vWF释放入外周血
HUS患者急性期血浆中完整的vWF亚基大量减少，vWF的 异常结构片段增加，而vWF巨大多聚体则减少。
vWF和血小板上的受体结合，激活血小板，从而促进微血 管内血栓的形成
治疗
按ARF处理，有明显的尿毒症症状或无尿患者应早期行透析或血 液滤过治疗
避免输血小板，除非有活动性出血或外科手术需要；如血红蛋 白低于6g/dl，可输新鲜的红细胞
胃肠道休息，抗菌素不能改善Stx有关的HUS，严重的缺血性肠 病和肠穿孔需外科手术治疗
Verotoxin相关的典型HUS（D+HUS）
循环和呼吸系统：有些患者出现循环系统病变，如心肌炎、心源性休 克、往往与微血栓形成有关，部分患者可有成人呼吸窘迫综合征
诊断与鉴别诊断
临床上具备急性微血管性溶血性贫血，血小板减少和急性肾衰三 联征，具有腹泻前驱症状即可诊断典型D+HUS
HUS和TTP在临床表现和病因方面有相似之处，在许多方面HUS 和TTP是一个疾病谱的连续性表现
血浆治疗：不必要 抗肠动力剂→中毒性巨结肠 抗菌素治疗VTEC感染
使严重HUS的危险增加17倍
HUS病因
感染：大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、肺炎链球菌、假单胞菌、伤 寒杆菌，柯萨奇病毒、埃可病毒、HIV等
遗传：多为常染色体隐性遗传，预后不良，病死率高 药物：丝裂霉素（MMC，2%-3%）、顺铂、博来霉素、长春新
碱、阿糖胞苷、柔红霉素，口服避孕药物、抵克立得、噻氯匹定、 奎宁 继发性：继发于SLE、链球菌感染后肾小球肾炎、MPGN 、肿瘤、 妊娠、实体器官（肾、心脏及肝）及骨髓移植后 特发性：病因不明，病变可以复发，可有补体缺乏
血栓性微血管病的诊治
复旦大学附属肿瘤医院监护室 林琼华
背景
A 16 year old girl
anemia, petechiae, fever and renal involvement “Acute febrile, anemia with hyaline thrombosis of
terminal arterioles and capillaries”
肾脏
急性肾衰为本病的突出表现，半数病例为少尿型急性肾衰 蛋白尿，镜下血尿、管型尿，重度溶血可有血红蛋白尿 光镜下肾小球病变呈局灶性分布，毛细血管内皮细胞肿胀，内皮
细胞下间隙增宽，毛细血管壁增厚，管腔狭窄，可有微血栓形成 肾小动脉可见血管腔内血栓形成及管腔闭塞，进而引起局灶或广
泛的肾内质坏死
VTEC菌株感染
VTEC菌株产生的志贺菌毒素（Stx）可以损害肠粘膜血管， 引起出血性结肠炎
其中70%为 O157：H7 Stx可诱导内皮细胞释放vWF因子促进血栓形成
VTEC
Verotoxin
与粘膜细胞受体结合 细胞死亡 O157:H7
Verotoxin进入肠道血 循环与粒细胞结合
粘膜血管网
某些CsA相关性及家族性病例同时有HUS及TTP的表现，凭临床 表现有时很难区分
诊断与鉴别诊断
发热 血小板减少 肾功能损害 神经系统 实验室检查
HUS 较少 较轻，胃肠道出血为主 几乎100％，重要临床表现 40％ 少有vWF裂解蛋白酶活性的下降
TTP 不同程度发热 明显，皮肤和黏膜为主（颅内出血） 76％～88％，轻度 84％～92％，较重 vWF多聚体及vWF裂解蛋白酶缺乏
HUS分型
机制 年龄 起病 前驱 预后
典型D+HUS（腹泻相关)
非典型D-HUS（非腹泻相关）
VTEC感染（Verotoxin-producing E. coli ） 补体旁路途径的调节异常
多见于儿童
各年龄
急骤
隐匿
急性胃肠炎前驱症状
不伴有腹泻前驱症状
较好，不易复发
较差，易复发
发病机制
VTEC菌株感染及Stx的细胞毒作用 内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤 血小板激活、内皮损伤 vWF因子异常
血管内皮系统
腹泻
出血性结肠炎
HUS
产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌
RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF （Thomsen-Friedenreich） 抗原，被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖
神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露，造成血 细胞聚集、肾小球损伤和广泛的微血拴形成Fra bibliotek病理表现
血液系统
急性期即有溶血性贫血和血小板减少 血小板凝聚、半衰期缩短及破坏增加，致外周血血小板计数减少
(通常为30×109～100×109/L)，不成熟的血小板增加 末梢血中出现红细胞碎片、棘细胞等异形红细胞（破碎红细胞正
常<0.5%, 若0.5-2%, 高度怀疑微血管溶血） 网织红细胞、LDH及非结合胆红素增加，coomb’s试验常常阴
血栓性微血管病
H因子 HUS TTP 硬皮病 妊娠 恶性
突变
高血压
血管炎
肿瘤/化疗
其它
移植
血栓性微血管病
TMA
血栓性微血管病
溶血性尿毒症综合征 （Hemolytic Uremic Syndrome，HUS）：微血管病性溶血性
贫血，血小板减少和肾功能衰竭三联征, 主要见于婴儿和 儿童 血栓性血小板减少性紫癜 （Thrombotic thrombotytopenic purpura,TTP）： HUS三联 征并伴有NS症状和发热，主要见于成人
性 凝血功能检查如凝血酶原时间及部分凝血激酶时间通常正常
临床表现
消化系统：早期常表现为出血性结肠炎，症状持续1～2周，随后出现 典型的HUS三联征。严重病例还可出现肠粘膜下血管栓塞、伪膜形成 及肠坏疽
神经系统：许多患者可有神经系统症状，约1/3患者出现神经系统功能 异常，如局灶或全身性癫痫发作，少数患者伴有轻偏瘫、张力性体位、 木僵和昏迷等
Moschowitz Arch Intern Med 1925;36:89-9
血栓性微血管病
定义
TMA（Thrombotic microangiopathy）以微血管性溶 血性贫血，血小板减少为主要表现的一组临床症 候群。以内皮损伤为发病中心环节，以血管内皮 下间隙增宽及血小板性血栓形成为主要病理改变