细胞信号转导

霍乱毒素：抑制s亚基GTP酶活
性
百日咳毒素:抑制i亚基结合GTP
Gq-mediated Signal Transduction
L-R R-Gq
GDP-q q-GTP
PLC
双信使系统
PIP2 — IP3 IP3/Ca2+ -CaMKⅡ信号通路
DG DG/Ca2+ - PKC信号通路
（2）受体与酶偶联
➢ 受体本身无酶活性 ➢ 与胞浆酪氨酸蛋白激酶相偶联
酶偶联型受体
4、胞内受体(intracellular receptors)：
位于胞内或核内，大多位于细胞核内所以又称核受 体(nuclear receptors）
Structure of Nuclear Receptors
➢ 转录因子型受体 ➢ 单链蛋白 ➢ 3个结构区：
1 、离子通道型受体 (ion channel linked receptors)
• Voltage-gated（电压门控性离子通道） 因膜电位变化而打开或关闭者，称为电压依赖性(门控性)
离子通道，它对膜电位变化很敏感。通常按最易通过的离子 命名，例如：钠通道、钾通道、钙通道、氯通道等。
• Ligand-gated（配体门控性离子通道） 配体与膜受体结合后打开的通道，称为配体门控性或化
二、研究意义
➢ 生理活动及基因表达调控作用 ➢ 疾病发病机制 ➢ 为治疗疾病提供药物作用的靶点
三、研究范围
➢ 信使(messenger) ➢ 信号转导通路(signal transduction pathway) ➢ 信号网络(signal network) ➢ 生物效应(biological effect, cell response)
①基因激活区 ②DNA结合区 ③激素结合区
第二节 生长因子及其受体
➢ 生长因子 ➢ 生长因子受体
（一一、）生生长长因因子子的(g概ro念wth factor)
➢ 生长因子：一类由细胞分泌的具有调节细胞生长、增殖与分化作用 的化学物质。多数为肽类（蛋白质）也有类固醇。
1、生长因子具有以下特点: ① 活细胞产生的微量活性物质,本身不是营养成分; ② 一般是分子质量为5 ~80kD 的多肽,易受各种理化因素影响而变性; ③ 大多需通过靶细胞质膜上特异的受体介导生物学作用; ④ 生物学作用是双向的,即包括细胞生长促进因子和细胞生长抑制因子。 ⑤ 分泌作用模式的多样性：内分泌、旁分泌、自分泌和胞内分泌。
➢ 跨膜结构域也有两个功能: 一、是使受体锚定于细胞膜上, 二、是使受体在细胞膜上运 动,便于配体与受体的相互 作用和活化。
③C 端为受体胞内区,是受体信号转导的关键部位。 ➢ 大多数生长因子受体为催化性受体,其胞内结构域有蛋白激酶活性
（主要为 酪氨酸蛋白激酶PTK、少数为丝/苏氨酸蛋白激酶PSTK ）。 ➢一些胞内区无蛋白激酶活性，被活化后通过第二信使发挥作用 ➢ 还有一些为胞内受体（核受体）：为转录因子，生长因子与其结合
Gs-mediated Signal Transduction
L-R R-Gs(i)
(-)
百日咳毒素
GDP-s(i) s(i)-GTP
▲▼
(-) 霍乱毒素
AC
(+) forskolin(毛喉素)
ATP — cAMP() cAMP-PKA信号通路
AC(adenylate cyclase): 腺苷酸环化酶
（二）胞内通讯的信号分子 ––––第二信使 (second messenger)
第二信使：在细胞内传递信息的小分子化合物包括：
➢ cAMP, cGMP ➢ IP3, DG ➢ Ca2+
➢ 气体分子：NO、CO（既是胞间又是胞内信号）
（三） 核内通讯的信号分子 ––––第三信使(third messenger)
被活化转入核内发挥作用，如甲状腺素等。
3、生长因子与其受体的作用机制
① 生长因子与效应细胞的膜受体特异结合，使受体胞内结构域的酪氨 酸蛋白激酶或丝/ 苏氨酸蛋白激酶活化，催化自身及细胞内一系列 底物蛋白的磷酸化，产生生物效应；
② 或激活其他信号通路，如PI3K-Akt途径发挥作用。 ③ 生长因子在细胞内或进入细胞内与相应胞内受体结合，转入细胞核，
2、生长因子受体的结构和功能
生长因子受体大多是跨膜蛋白,一般可分为3 个结构域: ①N-端位于胞外为配体结合结构域,大小近整个受体蛋白的一半,富含半胱
氨酸残基, 并有糖基化位点。 ➢ 胞外区行使两大功能:一是以高度亲和力与配体结合,二是参与受体变构
和信号 跨膜传导。
②受体的跨膜结构域由20 ~25 个疏水氨基酸残基组成， 以Leu、Val、Ile、 Ala、Gly 占优势。
是一种鸟苷三磷酸(GTP)结合蛋白，一般是指位于细胞膜内侧与细胞 表面受体偶联的异三聚体G蛋白。 小G蛋白：Ras蛋白（单链）
1、G蛋白的结构与活化
（1）结构 亚基--GTP酶活性 亚基
2、G蛋白的活化
GDP- 非活化型
GTP-+ 活化型
3、G蛋白的种类
（二）跨膜信号转导的机制
配体－受体－G蛋白－效应酶－第二信使 ➢ Gs(i)的作用机制 ➢ Gq的作用机制
四、本章主要内容
➢ 细胞信号和受体 ➢ 生长因子及其受体* ➢ 跨膜信号转导及其下游胞内信号转导 ➢ 细胞核内信号转导 ➢ *细胞信号转导网络 ➢ 细胞信号转导与医学 ➢ 癌基因与抑癌基因*
第一节 细胞信号和受体 (Cell Signaling and Receptor)
➢ 细胞间通讯类型 ➢ 化学信号的种类 ➢ 受体
调节基因表达发挥生物效应。 具体机制见后续信号转导通路
第三节 跨膜信号转导及其 下游胞内信号转导
一、 G蛋白偶联型受体的信号转导
Signal Transduction by G protein Linked Receptors
➢ G蛋白 ➢ 跨膜信号转导的机制 ➢ 胞内信号转导通路
（一）G蛋白 (GTP binding proteins)
第一信使：细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质。 ➢ 主要类型 ➢ 作用方式
主要类型
➢ 神经递质：乙酰胆碱、谷氨酸、多巴胺等。 ➢ 激素：胰岛素、类固醇激素、甲状腺素等。 ➢ 生长因子、细胞因子等。
作用方式
➢ 自分泌(autocrine) ➢ 旁分泌(paracrine) ➢ 内分泌(endocrine) ➢ 突触传递(synaptic transmission)
一、细胞间通讯类型
➢细胞通讯：指信号细胞发出的信息传递到 靶细胞产生相应的反应
➢细胞间通讯类型包括三种
1、通过质膜结合分子的直接接触型
2、通过间隙连接的直接联系型
3、通过分泌化学信号分子的间接联系型
二、化学信号的种类
➢ 胞间通讯的信号分子 ➢ 胞内通讯的信号分子 ➢ 核内通讯的信号分子
（一）胞间通讯的信号分子 ––––第一信使 (first messenger)
学门控性离子通道。例： nAChR ：烟碱型乙酰胆碱受体
配体门控离子通道 (ligand-gated ion channel): 烟碱型乙酰胆碱受体（Na+ ）
➢多亚基组成的筒状寡聚体结构 ➢胞外有配体结合位点 ➢介导快速突触信号传递
2、G蛋白偶联型受体 (G protein linked receptors) ——七跨膜的单一肽链
3、生长因子的作用机制
一般是通过与受体介导的信号转导作用产生生物学效应， •具体作用见P380，表18-2
（二） 生长因子受体
1、生长因子受体： 是细胞表面或细胞内的蛋白质,可以特异识别、结合其配体 ——生长因子,并将生长因子信号导入胞内,从而 激活或启动 一系列胞内信号转导通路,产生生物学效应。
➢第二类：受体本身无酶活性，但其胞内区与一个有酶活性 的蛋白相偶联
（1）催化型受体(catalytic receptors) 具有跨膜结构的酶蛋白
催化型受体的结构：
➢ 胞外配体结合区 ➢ 一次跨膜疏水结构区 ➢ 胞内酶活性结构区
Insulin receptor – PTK Growth factor receptors Insulin-like growth factors (IGFs) – PTK Nerve growth factor (NGF) – PTK Brain derived neurotrophic factor (BDNF) – PTK Epidermal growth factor (EGF) – PTK Platelet derived growth factor (PDGF) – PTK Transforming growth factor- (TGF-) – PSTK Atrial natriuretic peptide (ANP) – GC
➢ 受体多为糖蛋白
（二）受体的功能
➢ 识别与结合：配体 ➢ 信号转导：跨膜信号转导 ➢ 生物学效应：生理代谢反应或基因表达
（三）受体的特征
➢ 特异性 ➢ 亲和性 (Kd：解离常数) ➢ 饱和性 ➢ 可逆性 ➢ 产生特定的生理效应
（四）受体的分类与结构 ➢ 细胞表面受体 (cell-surface receptors) ➢ 胞内受体(intracellular receptors)
细胞表面受体 (cell-surface receptors)
➢ 离子通道型受体(ion channel linked receptor) ➢ G蛋白偶联型受体(G protein linked receptor) ➢ 酶偶联型受体(enzyme linked receptor)
胞内受体(intracellular receptors) 核受体 (nuclear receptors）
结构特点：
➢ 七跨膜的单一肽链 ➢ N端位于胞外，C端位于胞内 ➢ 胞外：配体结合位点； ➢ 胞内：G蛋白识别结合位点 ➢ 介导多种信号分子的细胞应答
G-protein Linked Receptors
Muscarinic acetylcholine receptor
（毒蕈碱样乙酰胆碱受体 ）
Beta-Adrenergic receptor
转录因子：AP-1、CREB等
第一信使→受体→第二信使→→(第三信使)→生物效应 跨膜信号转导 胞内(核内)信号转导
三、受体 (receptor)
➢ 含义 ➢ 功能 ➢ 特征 ➢ 分类与结构
（一）含义
受体（receptor）：是细胞膜或细胞内的一些天然分子，能 够识别和结合有生物活性的化学信号物质(配体， ligand)，从而启动一系列信号转导，最后产生相应的 生物学效应。
（β-肾上腺素受体）
Metabotropic glutamate receptor
（代谢性谷氨酸受体 ）
Dopamine Receptors
（多巴胺受体 ）
Many, many others
3、酶偶联型受体 (enzyme linked receptors,单跨膜受体)
➢ 第一类：具有跨膜结构的酶蛋白，又称催化型受体 (catalytic receptors)
第十七章 细胞信号转导
Cellular Signal TransHale Waihona Puke Baiduuction
前言(Preface)
➢含义 ➢研究意义 ➢研究范围 ➢本章主要内容
一、细胞信号转导 （cellular signal transduction）
含义： 细胞对外部环境信号的应答，启动细胞内信号转导通路， 最终调节基因表达、代谢和生理反应。
2、生长因子的多功能性
生长因子的多功能性主要表现在以下三个方面: ①一种生长因子可作用于多种靶细胞。
如：转化生长因子-β1(TGF-β1)在脑损伤时表达增加,预示它在神经 损伤过程中起重要作用,同时TGF-β1 能强烈抑制淋巴细胞合成免疫 球蛋白。 ②一种细胞可接受多种生长因子作用,产生多种效应。 如：成纤维细胞生长因子(FGF)家族有多个成员,它们由不同的细胞 合成分泌,都能促进中枢及外周神经元的存活、突触生长、损伤修复 与再生。 ③生长因子对不同环境或不同发育阶段的相同细胞作用时,可产生不同 效应甚至相反效应。 如：TGF-β 的双向调节:在转染了myc 癌基因的3T3 细胞中,有上皮 细胞生长因子(EGF)存在时,TGF-β 抑制细胞生长;而当血小板源生长 因子(PDGF)存在时,TGF-β 则促进细胞生长。