清洁验证(中文)
清洁验证可接受限度(中英文版)(PDA TR 49内容节选3)
清洁验证可接受限度（中英文版）（PDA TR 49内容节选3）4.0 Acceptance Limits Cleaningvalidation is performed to demonstrate the effectiveness and consistency of a cleaningprocedure. The rationale for selecting limits for product residues, cleaning agents and microbialcontamination, as well as any other process components, should be logically based on the materials thatimpact the manufacturing process and the safety and purity of the product. The acceptable limits forcleaning manufacturing systems and component s should be “practical, achievable and verifiable.” (8)Limits for cleaning validation generally contain some measure related to the active protein (or othermajor component of interest), some measure related to the cleaning agent, some measure related tobioburden levels, some measure related to endotoxin levels, and a requirement that the equipment bevisually clean. In addition, if there are any specific toxicity concerns related to the active protein or otherprocess components (for example, cytotoxicity, al lergenicity, or reproductive hazards), the manufacturer’stoxicology or pharmacology groups may determine if a modification of limits is required, or whether theuse of dedicated equipment is needed.In the discussion that follows, issues for limits are considered based on the nature of the residue and onthe stage of manufacturing (e.g., bulk active vs. formulation/fill). Manufacturing stages include bulk activemanufacturing (all steps resulting in the bulk active drug substance) and formulation/ fill (formulation ofthe bulk active into a finished drug product and primary packaging of that drug product). Bulkmanufacturing is further divided into upstream process steps (all process steps through harvesting) anddownstream process steps (purification and following steps).4.0 可接受限度清洁验证的目的是为了证明清洁程序的高效性与一致性。
FDA清洁验证检查指南(中英文对照)
FDA清洁验证检查指南（中英文对嬉）清洗过程验证检查指南GUIDE TOINSPECTIONS VALIDATION OF CLEANINGPROCESSES请注意：本指南是检查官和其他FDA人员的参考材料。
本指南不受FDA约束,并没有赋予任何人任何权利、特权、收益或豁免权。
I•介绍L INTRODUCTION自从机构文件，包括原料药化学制剂检查指南和生物制剂检查指南，大体上提到该清洗问题以来，就出现了关于清洗过程验证的大量讨论。
这些机构文件清晰的建立了要验证的清洗过程需要达到的要求。
本指南是为了通过讨论实际操作是可接受的（或不可接受的），来建立检查要求的一致性和统一性。
同时，对清洗验证需要了解的是，像其他过程验证一样，可能有不止一种方法来对过程进行验证。
最后，任何验证过程的测试就是指科学数据是否显示出系统与要求相符和产生的结果是否符合预先定义的参数指标。
本指南只适用于化学残留物的设备清洗。
II•背景对于FDA来说,要求设备在使用前进行清洗并不新奇o1963GMP 法规倍B分133.4）中指出"设备S应该按照清洁和有序的方式进行维K在1978 CGMP法规中也包含了非常相似的有关设备清洗的护***o童节（211.6刀。
当然,清洁设备的主要理由是防止药品被污染或掺假。
在历史上，FDA检查官寻找由于对设备不当的清洗和维护和/或不良的灰尘控制系统而带来的总体不卫生情况。
而且，从历史上来说，FDA对非青霉素药品中的青霉素污染或药品中的活性激素或荷尔蒙交叉污染更加关注。
有很多药品在过去十年中被撤回就是因为实际的或潜在的青霉素的交叉污染。
导致FDA对由于不满足要求的过程导致交叉污染的可能性的进—步关注的案例是，1988年对成品药消胆胺树脂USP的撤回。
用于生产成品的原料药被生产农用杀虫剂中产生的中间体和降解物污染。
本案例中的交叉污染被认为是由于回收溶剂的重新使用。
回收溶剂由于缺乏对溶剂桶的重新使用的控制而被污染。
2020年度WHO清洁验证指南
2020年度WHO清洁验证指南（中文版）附录3 清洁验证世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。
日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号）1.原则2.范围3.概述4.清洁验证方案和报告5.人员6.设备7.清洁剂8.微生物9.取样10.分析方法11.确定可接受标准（1）原则1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。
1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。
润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。
洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。
1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。
清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。
1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。
1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤之间的清洗。
1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。
2.范围2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。
2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。
3.概述3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。
清洗程序应该经过验证。
3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。
APIC_清洁验证指南_201609 中英文
ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC)GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATIONIN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS原料药工厂中清洁验证指南Revision September 2016Table of Contents 目录1.0 FOREWORD 前言This guidance document was updated in 2014 by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC.本指南文件于2014年由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。
The Task Force members are:- 以下是工作组的成员―Annick Bonneure, APIC, Belgium―Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands―Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK―Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium―Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany.―Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal―Filip Quintiens, Genzyme, Belgium―Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium―Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands―Stefan Wienken, BASF, Germany.With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员―Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium―Anthony Storey, Pfizer, U.K.―Rainer Fendt, BASF, Germany.A further revision of the guidance document has now been done in 2016 to bring it in line with the European Medicines Agency Guidance on use of Health Based data to set acceptance criteria for cleaning. The main changes were introduced in Chapter 4, Acceptance Criteria.本指南文件进一步修订已于2016年完成，使其与EMA使用基于健康数据设定清洁可接受标准的指南保持一致。
关于清洁验证
清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。
2 范围包括所用能够直接接触到产品、或接触产品的介质的设备以及部件的清洁。
新产品、新工艺、新设备在投入使用前清洁验证必须合格。
3 职责R&D：负责提供可选择的清洁剂种类及清洁后残留物（活性成分、有机溶剂、微生物、清洁剂、缓冲剂、润滑剂和设备磨损等）的检测方法和残留限度。
生产车间：负责制定清洁SOP，执行清洁操作以及对操作人员的培训和考核。
质量保证部：负责制定取样方法和执行取样，并对清洁验证的结果进行评价。
质量控制室：负责对R&D提供的检测方法进行分析方法的验证并制定检验规程，按照检验规程对样品进行检验和结果评价。
6 规程6.1 验证前的准备取样回收率试验及清洁剂的选择，要求取样回收率大于80%，取样回收率RSD﹤20%。
清洁剂的选择要考虑到是否对设备产生污染，最好的清洁剂是水、乙醇、异丙醇。
建立清洁验证的分析方法，并对分析方法进行验证。
6.2 验证方案内容验证方案内容包括：清洁方法，用于清洁的设备，清洁过程、次数，采用清洁剂的种类、浓度、用量，清洗顺序和时间，取样方法，取样部位图示，残留物测定的方法和限度，确定已清洁设备的存放条件和存放时限等，设备清洁后可存放的最长时间和存放条件应要求写在设备清洁程序中。
验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。
6.3 可接受标准：1．概述根据清洗过程中的清洗时间，清洗部位，清洗程序，清洗液用量，洗涤剂各类数据及清洁结果对“清洁规程”的清洁效果进行验证。
3．验证使用的文件文件名称存放地点ZSL-A-3KW型真空上料机的标准清洁规程生产设备部档案柜存放1份4．验证范围：本设备清洁验证方案范围为：真空上料机、粉碎各岗位设备的清洁。
5 验证条件5.1 设备条件：能正常使用的完好设备。
5.2 清洁剂条件：为清洁规程中规定的清洁剂。
清洁验证之取样方法(PDA TR 49内容节选5 中英文版)
清洁验证之取样方法（PDA TR 49内容节选5 中英文版）5.0 Sampling Methods 取样方法It is essential to a cleaning validation program that the appropriate sampling techniques are utilized.Sampling must be conducted with techniques appropriate for the equipment surfaces and for the natureof the study, including the analytical methods used. This section discusses types of sampling methods,sampling recovery validation studies, and the training and qualification of samplers.在清洁消毒验证中采用适当的取样技术是必要的。
取样过程中涉及的技术方法应与设备表面和研究本质相适应，包括使用的分析方法。
这一部分讨论了取样方法的类型，验证取样回收研究以及取样人员的培训及资质。
5.1 Sampling Method Selection取样方法选择Selection of a sampling method depends on the nature of the equipment and the nature of the residue being measured. Sampling methods discussed here are direct surface sampling, swabbing, rinse watersampling and placebo sampling. It should be noted that while regulatory documents refer to swabbing as“direct” sampling and to rinse water sampling as “indirect” sampling, it is preferable and more descriptiveto refer to those sampling methods as “swab sampling” and “rinse sampling,” and reserve the term“direct sampling” for techniques such as the use of visual inspection.取样方法的选择取决于设备性质以及检测残留物的性质。
01 APIC清洗验证指南(APIC,中文)
活性药物成分清洁验证指南APIC(Active Pharmaceutical Ingredients Committee)2000.12目录1.0 前言 (1)2.0 目标 (1)3.0 范围 (1)4.0 可接受标准 (1)4.1 简介 (1)4.2 可接受标准的计算方法 (1)4.2.1 基于治疗日剂量 (1)4.2.2 基于毒性数据 (3)4.2.3 一般限度 (4)4.2.4 擦拭限度 (5)4.2.5 淋洗限度 (11)5.0 清洁水平 (12)5.1 简介 (12)5.2 程序 (12)6.0 分类和最坏情况评估（WCR） (14)6.1 简介 (14)6.2 分类程序 (15)6.3 清洁程序 (17)6.4 调查及最坏情况评估 (18)6.5 最坏情况评估 (21)7.0 残留量确定 (24)7.1 简介 (24)7.2 验证要求 (24)7.3 取样方法 (29)7.4 分析方法 (31)8.0 清洁验证方案 (32)8.1 背景 (33)8.2 目的 (33)8.3 范围 (33)8.4 职责 (34)8.5 取样程序 (34)8.6 检测程序 (34)8.7 可接受标准 (35)8.8 与方案的偏差 (37)9.0 验证相关的问题 (37)10.0 参考书目 (40)11.0 术语 (40)12.0 版权和声明 (43)1.0 前言本指南由CEFIC的原料药委员会(APIC)清洁验证特别工作组所编写。
近年来，原料药厂的清洁验证这个主题受到了药政官员、公司与顾客的众多关注。
重要的是，对制剂生产公司的要求没有反馈到原料药制造企业的工艺中，而没有考虑在本阶段不同的工艺。
本文件的主要内容是原料药委员会的成员公司关于如何满足清洁要求以及如何在日常操作中执行清洁验证的讨论结果。
本文件应当与原料药委员会发布的名为“Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Manufacturing Plants”的文件一道阅读。
清洁验证（超全面）
清洁验证（超全⾯）在制药企业中，同⼀设备可能会⽤于多种产品的⽣产，在药品⽣产结束后，对⽣产⽤到的相关设备进⾏有效的清洁，是防⽌药品污染和交叉污染的必要⼿段。
在GMP条款中⼀直强调关于清洁、防⽌交叉污染的的条款，早在1963年美国颁布GMP条例（133.4）中就写到“⽣产设备必须保持洁净有序的状态”。
为了达到相关法规规范的要求，药品⽣产企业应保证产品的残留可以通过⼀定的清洁程序从设备表⾯清除，并提供书⾯证据证明各种污染和交叉污染已被有效防⽌。
设备的清洁程序取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗的⽅法，对于确定的设备和产品，清洁效果取决于清洗的⽅法，书⾯的、确定的清洁⽅法即所谓的清洁规程。
清洁⼯艺的运⾏参数包括清洁剂种类、浓度、接触时间、温度等各种参数。
在制药⼯业中，清洁的概念是指设备中各种残留物（包括微⽣物及其代谢产物）的总量低⾄不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。
通过有效的清洗，可将上批⽣产残留在⽣产设备中的物质减少到不会影响下批产品的疗效、质量和安全性的程度。
清洁验证即对清洁规程的效⼒进⾏确认，通过科学的⽅法采集⾜够的证据，以证实按规定的⽅法清洁后的设备，能始终如⼀的达到预定的清洁标准。
通常的做法是将清洁验证分为四个阶段，⽅法开发阶段、⽅案准备阶段、⽅案实施阶段、验证状态维护阶段，图1将各个阶段进⾏流程化，以下分别对其进⾏阐述。
1.开发阶段根据产品性质、设备特点、⽣产⼯艺及所使⽤的原辅料等因素进⾏实验室模拟，拟定清洁⽅法并制定清洁规程，对清洁⼈员进⾏操作培训。
2.⽅案准备阶段⾸先应该准备清洁验证计划，列出清洁验证的设计与策略，对⽣产设备进⾏详细考察，确定有代表性的，难清洁的部位作为取样点；计算设备内表⾯积，根据产品的相关性质选定某种物质作为参照物质，确定清洁后允许的最⼤残留量为合格标准，验证中通过检验其含量确定设备清洁的程度，必要时还要考察清洁剂的残留量；根据验证共同要求制订并批准验证⽅案，开发验证有关的取样⽅法和检验⽅法，以保证数据的准确性，在验证开始前需要对有关⼈员进⾏培训。
清洁验证概述
需要的文件
解释公司采用的清洁方法后的概念 有书面的清洁验证方针和如何验证清洁工艺的基本程序 有详细描述用于各种设备的清洁工艺的书面的操作规程(SOP’s) 有如何进行取样的书面规定 有所用方法的分析验证，包括检出限和回收率 有详细说明谁负责实施和批准验证，可接受标准以及要求再验证时间的 书面程序。
缺点
我们需要在开始清洁之前很好地理解产品的特性 当我们增加了更复杂的具有一系列其他如颜色或气味等特性的产品 时，这个概念会变的更加复杂 当我们寻找微生物污染时，并没有真正起作用 需要做大量的工作来证明在产品允许最大残留量之内的残留物是合 理的
C、取样方法（验证）、取 样计划确定
取样方法：棉签擦拭法、最终淋洗水法、接触碟法（用于区域取样）
称量配料间屋顶的取 样点
每台设备的取样点数 ：工艺设备至少取四个点，器具至少取 两个点。 取样点的类型 工艺设备、器具：容易清洁部位取至少两个点。 工艺设备：难清洁部位及外表面至少取两个点。 区域： 每个区域的取样点数 ：至少取六个点。 取样点的类型：以每台工艺设备安装位置为中心，直径 100cm范围内至少取两个点；在区域墙角和墙面高度为80cm 处至少取两个点；操作间的屋顶和送风口至少取两个点。 微生物：接触碟法，在每个房间（区域）墙面高度为5080cm区域至少取三个点。
➢ 如果我们生产布洛芬和扑热息痛，情况 会怎么样呢？
两种都可溶于水 两种都是止痛剂 如果发生意外的交叉污染，两种都可被认为是 低级风险 两种产品采用类似的设备 这会对我们有什么帮助呢？
矩阵法
扑热息痛和布洛芬相比，扑热息痛毒性更强、溶解性更差，因此 我们可以将扑热息痛列为最糟糕情况
◦ 因此，如果我们能清洁扑热息痛，那 么我们就能清洁布洛芬！
残留限度的计算和可接受的标准：
清洁验证(中文)
清洁验证的实施
4. 建立残渣取样方法 5. 建立残渣回收方法
通用的残渣取样方法为浸液式和擦拭式。
▪ 在某些情况下也会使用提取法。
对设备的安装场所进行验证并针对该场所选择一种合适的取样 方法。
对表面的目测是所有的清洁验证工作的基础。
清洁验证的实施
6. 确定残渣的限量值
➢ 第二个公式是基于推荐的限量进行的计算。计算结果得出的ARL 值为不超过10ppm的一种产品存在于另一种产品中。
在这个计算中，假设污染是由一种产品均匀地向下一种产品残留造 成的。
清洁验证培训
Nick Almeida April 21, 2007
课程内容
➢ 适用规程的来源及回顾 ➢ 清洁程序的主要步骤 ➢ 清洁程序的组成部分 ➢ 通用清洁程序 ➢ 清洁验证的实施 ➢ 目前以及未来的焦点---什么是规程中要求的或未
要求的 ➢ 实施清洁验证的必要性:对一些引用规程的回顾 ➢ 自动在位清洗(CIP)的设计 ➢ 在位清洗系统---概述及通用CIP程序
清洁程序的主要步骤清洁程序的主要步骤确定合适的取样和分析方法确定合适的取样和分析方法确定检测限lod和最低检测量loq确定检测限lod和最低检测量loq包括对表面和或清洗用水回收的分析包括对表面和或清洗用水回收的分析确定清洁方式确定清洁方式自动半自动手工自动半自动手工清洁方式通常由设备的构造决定清洁方式通常由设备的构造决定通常会几种清洁方式结合使用通常会几种清洁方式结合使用对于不是按照在位清洗进行设计的设备是很难完全实施全自动清洗的对于不是按照在位清洗进行设计的设备是很难完全实施全自动清洗的考虑将设备移动到半自动清洗机中进行清洗考虑将设备移动到半自动清洗机中进行清洗在其它清洗方法都不适合的情况下使用手工清洗方式在其它清洗方法都不适合的情况下使用手工清洗方式定义清洁方式定义清洁方式在设计清洁程序时应始终考虑到清洁验证在设计清洁程序时应始终考虑到清洁验证清洁程序必须是有效的并且可重复操作的清洁程序必须是有效的并且可重复操作的清洁程序必须能保证持续性满足清洁验证标准清洁程序必须能保证持续性满足清洁验证标准优化清洁程序在验证之前进行优化清洁程序在验证之前进行清洁程序的组成部分清洁程序的组成部分化学性浓度?选择合适的化学性浓度对设备排放的限制chemistryconcentrationtemperaturetimeaction场地表面清洁剂通用清洁程序概念及方法通用清洁程序概念及方法传统的清洁方法可分为三种传统的清洁方法可分为三种
清洁验证之分析方法-上(中英文版)(PDA TR 49内容节选6 )
清洁验证之分析方法-上(中英文版)（PDA TR 49内容节选6）6.0 Analytical Methods分析方法It is essential to a cleaning validation program that the appropriate analytical methods are utilized.一个清洁验证程序使用适当的分析方法是非常必要的。
Analytical methods must be appropriate in that they can adequately detect the residue(s) of concern.分析方法必须适当，能充分检测到相关残留物。
It is also important to understand what can be concluded from the analytical result (e.g., was the productnot removed or was the cleaning agent not removed?).对能从分析结果中推断出什么的理解也是非常重要的（比如：产品没有被去除或清洗剂没有被去除？）。
The results of testing will determine if the cleaning validation cycle is acceptable or if it needs to beredeveloped.检测结果将决定清洁验证周期是否接受或者是否需要重新开发。
Thus, it is important to have confidence in the results.因此，对结果的信任是非常重要的。
This section discusses how to select the appropriate assay methods, detailed information on theapplicability and use of nonspecific assays and microbial test methods,and assay method validation.本部分讨论怎样选择合适的分析方法及其适用性的详细信息，非特定分析和微生物测试方法的使用，和分析方法验证。
《APIC 原料药工厂中清洁验证指南(2016版)》中英文(APIC Cleaning Validation Guide 2016)
ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC)GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATIONIN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS原料药工厂中清洁验证指南Revision September 2016Table of Contents 目录1.0 FOREWORD 前言This guidance document was updated in 2014 by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC.本指南文件于2014年由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。
The Task Force members are:- 以下是工作组的成员―Annick Bonneure, APIC, Belgium―Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands―Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK―Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium―Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany.―Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal―Filip Quintiens, Genzyme, Belgium―Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium―Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands―Stefan Wienken, BASF, Germany.With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员―Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium―Anthony Storey, Pfizer, U.K.―Rainer Fendt, BASF, Germany.A further revision of the guidance document has now been done in 2016 to bring it in line with the European Medicines Agency Guidance on use of Health Based data to set acceptance criteria for cleaning. The main changes were introduced in Chapter 4, Acceptance Criteria.本指南文件进一步修订已于2016年完成，使其与EMA使用基于健康数据设定清洁可接受标准的指南保持一致。
生物制品清洁验证考虑要点(中英文版)(PDA TR49 节选1)
生物制品清洁验证考虑要点（中英文版）(PDA TR49 节选1) 1.0 Introduction 介绍Cleaning validation plays an important role in reducing the possibility of product contamination from biopharmaceutical m a n u f a c t ur i n g equipment. It demonstrates that the cleaning process adequately and consistently removes product residues, process residues and environmental contaminants f r o m the cleaned eq u i p m e n t / s y s t e m , so that this eq u i p m e n t / s y s t e m can be safely used for t h e m a n u f a c t ur e of defined subsequent products (which may be the same or a different product). As used in this Technical Report, “product” may be a drug product, bulk active, intermediate, o r another type of f o rmu l a t i on .If “drug product” is intended, that terminology will be utilized. While cleaning validation for biotechnology m a n u f a c t ur i n g has many of the same elements as for o t h e r pharmaceutical manufacturing, there are enough differences such that a separate Technical Report focusing on biotechnology cleaning validation is appropriate.清洁验证在生物制药生产设备降低产品污染方面扮演了一个重要的角色。
清洁验证的检验方法验证
清洁验证的检验方法验证我们首先回顾一下，为什么要进行清洁？清洁是为了除去产品残留、工艺残留和环境污染（removesproduct residues, process residues and environmental contaminants ）。
清洁验证是为了证明清洁工艺（清洁SOP）能达到预期的清洁目的。
证明的办法就是检查（检验）产品残留、工艺残留和环境污染带来的影响是否降低到足够低。
（并不需要最低）清洁验证要保证“设备/系统可以安全地生产后续产品（相同或不同产品）”，相当于对清洁工艺的安全性评估。
因此，清洁验证中所使用的检验方法十分重要，需要进行适当的验证。
（举一个不太适当的例子，如果把清洁验证比作是一个产品，那么检验方法就是一把尺，而对检验方法的验证是就对尺的计量。
）检验方法的建立1、清洁验证的检验往往都需要建立专门的检验方法，这是因为：A、检验的内容是残留物，因此检验的限度值、线性范围，都与产品的检验有很大的区别。
B、如果是外来污染物（如清洁剂），需要开发专门的检验手段。
C、如果活性成分在清洁过程中发生降解，那么原有的方法可能就不再适用。
2、检验方法的建立时需要一些必要的前提A、首先要确定清洁方法，包括具体的清洁工艺或清洁SOP。
B、要有确定取样方法，因为不同的取样方式会对检测结果造成干扰。
C、最重要的一点，要确定残留物及限度标准，要围绕着残留物的性质和残留限度的大小来选择合适的检验方法。
3、选择检验方法建议应考虑的一些因素A、分析方法的选择会受到实际情况的限制，选择的出发点是该方法能够满足预期的目的。
B、开发新的分析方法时，应该考虑开发新的方法需要时间、人力、仪器成本。
建议首先选用公司现有的分析方法，或对现有方法的限度值进行调整。
比如：药典，公司的内控方法。
C、要考虑到清洁工艺的干扰，如使用清洁剂，要包括对特定成份残留的检测，尤其是当清洁剂的pH值变化较大的，还要考虑到清洁剂对活性成份的影响。
FDA清洁验证检查指南(中英文对照)
FDA清洁验证检查指南（中英文对照）清洗过程验证检查指南GUIDE TOINSPECTIONS VALIDATION OF CLEANINGPROCESSES请注意：本指南是检查官和其他FDA人员的参考材料。
本指南不受FDA约束，并没有赋予任何人任何权利、特权、收益或豁免权。
I．介绍I. INTRODUCTION自从机构文件，包括原料药化学制剂检查指南和生物制剂检查指南，大体上提到该清洗问题以来，就出现了关于清洗过程验证的大量讨论。
这些机构文件清晰的建立了要验证的清洗过程需要达到的要求。
本指南是为了通过讨论实际操作是可接受的(或不可接受的)，来建立检查要求的一致性和统一性。
同时，对清洗验证需要了解的是，像其他过程验证一样，可能有不止一种方法来对过程进行验证。
最后，任何验证过程的测试就是指科学数据是否显示出系统与要求相符和产生的结果是否符合预先定义的参数指标。
本指南只适用于化学残留物的设备清洗。
II．背景对于FDA来说，要求设备在使用前进行清洗并不新奇。
1963GMP 法规(部分133.4)中指出“设备***应该按照清洁和有序的方式进行维护***。
”在1978 CGMP法规中也包含了非常相似的有关设备清洗的章节(211.67)。
当然，清洁设备的主要理由是防止药品被污染或掺假。
在历史上，FDA检查官寻找由于对设备不当的清洗和维护和/或不良的灰尘控制系统而带来的总体不卫生情况。
而且，从历史上来说，FDA对非青霉素药品中的青霉素污染或药品中的活性激素或荷尔蒙交叉污染更加关注。
有很多药品在过去十年中被撤回就是因为实际的或潜在的青霉素的交叉污染。
导致FDA对由于不满足要求的过程导致交叉污染的可能性的进一步关注的案例是，1988年对成品药消胆胺树脂USP的撤回。
用于生产成品的原料药被生产农用杀虫剂中产生的中间体和降解物污染。
本案例中的交叉污染被认为是由于回收溶剂的重新使用。
回收溶剂由于缺乏对溶剂桶的重新使用的控制而被污染。
清洁验证-FDA 中英文
Validation of Cleaning Processes (7/93) 清洁工艺验证GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES清洁工艺验证检查指南Note: This document is reference material for investigators and other FDA personnel. The document does not bind FDA, and does no confer any rights, privileges, benefits, or immunities for or on any person(s).注：此指南是FDA 检查官和其工作人员的参考资料。
此文件不约束FDA，也不赋予任何人任何权利，特权，利益或豁免权。
I. Introduction 介绍Validation of cleaning procedures has generated considerable discussion since agency documents, including the Inspection Guide for Bulk Pharmaceutical Chemicals and the Biotechnology Inspection Guide, have briefly addressed this issue. These Agency documents clearly establish the expectation that cleaning procedures (processes) be validated.自从FDA的各文件，包括化学原料药检查指南和生物技术检查指南简单地提出了清洁验证这个话题之后，关于清洁工艺的验证已经引发了相当多的讨论。
这些官方的文件，都清楚地确定了对于清洁工艺需要被验证的期望。
WHO清洁指南中英文
WHO 最新清洁验证指南中英文A p p en di x3C l e a ni n gva l i da t i on清洁验证T h et ex t o f t hi s a ppe n di x w as p r ev i o us l y p u bl i sh e d a s:本附录的文本以前以下列形式发表:■■A pp en di x3: C l e a n i n g va l i da t i on. In:W HO Ex pe r t C om m i t t e e o nS p ec i f i c at i on sf o r P h a rm a c e ut i c al P r epa r a t i on s, f o rt i et h re p o rt.G e n e va: W or l d H e al t h O r ga ni z at i on; 2006:An nex4 (W H OT e c hn i ca l R e po rtS e ri es,No. 937;附录3:清洁验证。
在:世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第四十次报告。
日内瓦,世界卫生组织;2006:附件4(世卫组织技术报告系列，第937号;h t t ps://ww w.w ho.i nt/m ed i c i n e s/a re a s/qu a l i t y_s a f e t y/q u a l i t y_a s s u ra n c e/S u ppl e m e nt a ryG M P V a l i d a t i o n TR S937A nn ex4.p d f?ua=1).1.P ri n ci p l e原则1382.S c op e范围1383.G en e r al概述1394.C l e a ni n g v al i d at i o n p ro t o c ol s an d r ep o rt s清洁验证方案和报告1395.P e rs on n el人员1426.Eq ui p m ent设备1427.D et e r gen t s清洗剂1428.M i cr ob i ol o g y 微生物1439.S am pl i n g取样14310.A n al yt i c a l m et ho ds分析方法14511.E st abl i s hi n g a c ce p t abl e l i m i t s确定可接受标准1461.P ri n ci p l e原则1.1T he obj e ct i v es of go od m a nu f a ct u ri n g p r a ct i c es(G M P) i n cl ud e t h e pr e v en t i o n o f po s s i bl e c ont a m i n a t i o n a nd c ro ss-co nt am i n at i o n o f p h a rm a ce ut i c a l s t a rt i n g m a t e r i a l s a nd p ro du c t s.药品生产质量管理规范(GMP)的目标包括防止可能的污染和药物原料和产品的交叉污染。
清洁验证简介
清洁验证简介清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。
包括所用能够直接接触到产品或接触产品的介质的设备以及部件的清洁。
新产品、新工艺、新设备在投入使用前应评估是否做清洁验证。
对接触产品的房间、设备、容器具做清洁有效期验证，确定清洁后存放周期。
允许残留浓度（ARL，Allowable Residual Limit）：指某一设备清洗后，其表面残留药物（或清洗剂）的最大允许量。
活性成分（API，Active PharmaceuticalIngredient；或ADS，Active Drug Substance）：指在某一药物中代表效用的物质。
这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。
活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。
对设备清洁验证来说，API包括中间体及成品。
清洁剂：能有效溶解清洗物体表面残留物，与污垢结合或融解，不腐蚀设备，而且本身易被清除。
清洁方法的制定在产品开发阶段，由技术部根据产品的性质、设备的特点、生产工艺等因素确定清洁剂、清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行操作培训。
确定清洁参照目标,对于单一有限成分的产品，被清洁对象应为该药品的有效成分物质；对于有多个活性成分的药品（如多组分药品、复方制剂），以最难溶解的活性成分作为清洁验证的参照目标。
清洁剂的选择清洁剂应能够有效溶解残留物，不腐蚀设备、并本身易于被清除，最好的清洁剂是水、乙醇、异丙醇，或采取一些自行配制的成分简单确切的清洁剂，如一定浓度的碱、酸溶液等。
同时应制定足够灵敏的方法来检测清洁剂的残留，以及回收或无害化处理方法。
确定清洁方法清洁方法的确定应全面考虑设备的材料、结构、产品的性质、设备的用途及清洁方式能够达到的效果等各个方面。
如果设备体积庞大而且内表面光滑无死角，生产使用的物料和产品易溶于水或一定的清洁剂，可采用自动或半自动的在线清洗方式，清洁剂和清洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经待清洗设备的表面或管道，或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备的内表面从而达到清洗的目的。
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• 静态vs动态喷淋清洗装置 • 一致性来确保清洁的有效性
• 化学性／浓度 •选择合适的化学性／浓度
• 中和／安全性
• 温度
• 合适的温度——高温并不代表效果好 • 对设备／排放的限制
通用清洁程序概念及方法
➢ 传统的清洁方法可分为三种:
手工 半自动 全自动
➢ WHO GMP补充指导: 验证(2003)
http://www.who.int/medicines/services/en/ http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/Validation_
QAS_055_Rev2combined.pdf#search='WHO%20supplementary%20guidelines% 20on%20GMP‘
在可能的情况下,应对这些部位进行改进,使其容易清洁和检验.
对将要进行验证的每道清洁工序都应建立一份设备表面的取样 计划.此计划应包括具有代表性的”难以清洁”的部位.
包括设备图示以及标明所有冲洗工序、擦洗部位和取样点的选 择的图解.
清洁验证的实施
3. 清洁工序验证
对于将对目标设备实施的清洁过程进行验证，并且在验 证中应包括下列方面:
▪ 如果可能存在多种最复杂的清洁状况，需要对产品进行评估 ▪ 在评估一种新产品时，实验室的清洁度研究结果是很重要的
清洁验证的实施
2. 设备验证
需特别注意与产品直接接触的设备表面
▪ 对参与制造过程的,特别是有可能造成交叉污染的设备表面进 行细致验证. 不可忽视对一些附加配件,特别是可能聚集产品 或清洁剂的部件的验证。
清洁验证的实施
1. 产品验证
对所制造的产品进行验证（假设此设备是可以制造多 种产品的）并确定设备是否存在一个最复杂的清洁区 域。
分析半成品、药用辅料、产品和清洗剂的毒性、效能、 可溶性和／或化学反应。
▪ 因残渣有可能会改变后续产品的颜色，所以对所使用的染料 ／着色剂应特别注意。
分析长期以来难以去除残渣的情况。
清洁验证的实施
6. 确定残渣的限量值
➢ 第二个公式是基于推荐的限量进行的计算。计算结果得出的ARL 值为不超过10ppm的一种产品存在于另一种产品中。
在这个计算中，假设污染是由一种产品均匀地向下一种产品残留造 成的。
➢ 非在位清洁 (COP)
将要被清洁的设备是首次被拆卸 拆卸的设备配件可进行手工清洁或在自动／半自动循环清洗机中进行清
洁
➢ 在位清洁 (CIP)
不需要经过拆卸，清洁溶剂可在整个工艺流程中对设备进行循环清洁 通常为自动程序，不需人工参与
手工清洁
➢由操作工人持刷子、抹布、海绵、纱布、高压清洗装置进行的清洁 方法 ➢手工方法仍然是目前流行的清洁方法 ➢从定义可知，手工清洁方式是依靠操作者来完成的 • 一个正确的、被全面记录的清洁程序，如果是被合格的和经过正规 培训的人员来操作应该是具有可重复操作性的。
➢使用不会造成污染的清洁工具
刷子上的刷毛不会轻易脱落 抹布上的纤维不会轻易脱落 对清洁工具使用适当的清洁方法➢Βιβλιοθήκη 清洁工具的选择应确保最低的可变动性。
自动在位清洁 (CIP)
不需要经过拆卸，清洁溶剂可在整个工艺流程中对设 备进行循环清洁。
➢ 优点
可重复操作性增强
• 与手工方式相比，具有更强的可重复操作性。
确定每台设备与产品接触的不同表面（构造材料）。
需特别注意与产品接触的主要设备表面的验证计划。 对设备附件制订合理的验证
▪ 例如，垫圈和O形圈的表面与那些和产品直接接触的表面相 比，就不够重要，所以目测其清洁度就是适当的。
▪ 对于更换件或其它难以进行清洁的部件的清洁工作应根据具 体的制造产品来决定。
• 清洁程序必须是有效的并且可重复操作的 • 清洁程序必须能保证持续性满足清洁验证标准
➢ 优化清洁程序（在验证之前进行）
清洁程序的组成部分——见饼图
Time
Action
Chemistry / Concentration
Temperature
清洁剂
场地
表面
• 时间 • 在清洁程序开始之前消耗的时间
• 清洁过程中消耗的时间 • 在设备被重新启用之前消耗的时间
其中:
• ADI = 产品A（正在进行清洁的产品）的每日容许食用量mg/天 • MDD = 产品B的每日最大剂量 • SB = 产品B的最小批规模，以每批中的剂数单位（或重量）表示。
所使用的单位必须于MDD一致。 • SSA = 二种产品对设备的共占表面，单位 cm2 • 试验面积 = 擦拭面积 (通常 25cm2) • 回收系数 = 擦拭试验中的回收百分率
3. 选择合适的清洁剂
➢ 根据清洁形式（手工、在位清洗、非在位清洗）来进行选择 ➢ 在进行选择时需考虑以下因素
• 已知成份、兼容性、安全／低毒性、稳定性、免洗性、低泡性（特 别是使用喷雾类产品时），成本、连贯性、批追溯性以及符合环境 要求性。
清洁程序的主要步骤
4. 确定合适的取样和分析方法
➢ 确定检测限（ＬＯＤ）和最低检测量（ＬＯＱ） ➢ 包括对表面和／或清洗用水回收的分析
➢ 加拿大HPFB 清洁验证指导 (2001)
http://www.hc-sc.gc.ca/index_e.html http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/compli-conform/gmp-bpf/validation/cleaning-
nettoyage_tc-tm_e.html
灭菌以避免对安全性、一致性、强度、质量和药 产品的纯度造成的影响的故障或污染现象发生。
清洁程序的主要步骤
1. 对安装场地的分析
➢ 场地化学性、化学成份、溶解性、稳定性、土壤等级、场地状况 ➢ 实验室的研究结果对选择清洁剂和/或评定清洁度是至关重要的。
2. 对设备进行分析
➢ 设备结构、构造材料、表面精度、最复杂的清洁区域（主要是产 品的直接接触表面和可能的接触表面）、难以检查的部位以及在 清洁之间要求进行的拆卸工作。
对产品的残渣进行限量的确定应建立在所使用的材料和治疗剂 量的基础上进行。此限量应是具体的、可行的并经过检验的。
限量的设定步骤为:
• 对所有的产品进行特定的清洁验证 • 对产品进行分类并选择出“最难清洁”的产品 • 对风险进行分级（如易溶产品、高毒性产品和难以检测的产品）
对于高效的或具毒性的产品，测得的限量值（ARL‘s）会比实验 室得出的定量限值要低，所以必需考虑使用专用设备。
5. 确定清洁方式
➢ 自动、半自动、手工
• 清洁方式通常由设备的构造决定 • 通常会几种清洁方式结合使用 • 对于不是按照在位清洗进行设计的设备是很难完全实施全自动清洗的 • 考虑将设备移动到半自动清洗机中进行清洗 • 在其它清洗方法都不适合的情况下，使用手工清洗方式
6. 定义清洁方式
➢ 在设计清洁程序时应始终考虑到清洁验证
▪ 每道工序中所使用的清洁剂和水质 ▪ 清洁剂的浓度 ▪ 在位清洁的使用和系统自动化方法 ▪ 清洁循环的方式（如单向 ，循环） ▪ 参数（温度、压力、流速、接触时间），清洗和漂洗的技术要
求以及次数。 ▪ 清洗频率 ▪ 制造结束和清洁开始之间的停顿时间（未清洁设备的等待时
间）。 ▪ 清洁结束和制造恢复之间的停顿时间（清洁设备的等待时间）。
清洁验证的实施
3. 清洁工序验证
在验证之前对清洁工序进行优化设计。 简化清洁工序。固定的清洁工序将会使验证结果更具
专一性。 确保清洁工序被明确定义并且有可重复操作性。 手工清洁工序应配备详细的书面文件能有效的记录工
序参数以关键工序的完成情况。 验证后续的清洁程序以及设备的存储状况，并确保这
关于清洁验证的一些不完善的/陈旧的定义
➢ 加拿大HPFB清洁验证指导（2001） • 清洁验证的目标是对清洁程序去除产品残留物、
降解产物、防腐剂、药用辅料和/或清洗剂的有效 性进行确认以使得在整个操作过程中只需要最少 数量的监测，并且还需确保不会对活性成份产生 交叉污染。
➢ FDA (21 CFR 211.67) • 设备和器具应该按一定的周期进行清洁、维护和
对重要表面的复原程度应进行分析
清洁验证的实施
2. 设备验证
对于难以清洁的部件，特别是用于制造多种产品的设备部件应 特别注意
例如, 复杂的过滤器元件 ▪ 取决于所要制造的产品 ▪ 对于经过存储或与溶剂一起进行过试验的专用过滤器应做特别 的清洁考虑。
在验证中应对设备上难以清洁的和容易聚集残渣的部件进行辨 认
➢ PIC/S PI-006-2建议 (2004)
/indexnoflash.php
有关清洁验证的一些全新定义
➢ WHO
有书面的记录以确保清洁工序可根据不同的批规模、 给料量、毒物学以及设备尺寸消除所有残留物并达到 预定的接收等级
➢ PIC/S
清洁验证是对一种经批准的清洁程序可提供符合医药 产品及药活性成份(APIs)加工的设备的进行的书面证明。
VGDL 3.10 包括两个ARL‘S的计算公式
清洁验证的实施
6. 确定残渣的限量值
➢ 第一个公式进行的是基于健康的计算。计算结果得出 的ARL值表示正被清洗的产品的不超过每日容许食用 量出现在所制造的下个产品的每日最大剂量中的量
ARL (mg/擦拭) = ADI x SB x 擦拭表面 x 回收系数 MDD x SSA
需要建立有效的残渣回收方法来对表面上所存在的残渣数量进 行精确测量。
▪ 回收方法应具备从进行取样的设备表面提取较多残渣的能力。
可使用回收率系数来弥补由于达不到100%回收率对接收标准所 做适当的调整。
▪ 还可使用回收率系数来调整实际的分析结果，来替代对ARL值的调 节。