药物分子设计(郭宗儒著)思维导图
药物分子设计的策略_药理活性与成药性
药物分子设计的策略: 药理活性与成药性郭宗儒*(中国医学科学院药物研究所, 北京 100050)摘要: 化合物的内在活性和成药性是创新药物的两个基本要素, 活性是药物的基础和核心, 成药性是辅佐活性发挥药效的必要条件, 两者互为依存。
药物在体内的药剂相、药代动力相和药效相可概括为活性和成药性的展示过程。
成药性是药物除活性外的其他所有性质, 包括物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和毒副作用, 这是在不同层次上表征药物的性质和行为, 但又相互关联与制约。
活性与成药性由化学结构所决定,体现在微观结构与宏观性质的结合上, 寓于分子的结构之中。
先导物的优化是对活性、物化、生化、药代和安全性等性质的多维空间的分子操作, 因而具有丰富的药物化学内涵。
关键词: 分子设计; 内在活性; 成药性; 先导物优化中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2010) 05-0539-09Strategy of molecular drug design: activity and druggabilityGUO Zong-ru*(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China)Abstract: Intrinsic activity and druggability represent two essences of innovative drugs. Activity is the fundamental and core virtue of a drug, whereas druggability is essential to translate activity to therapeutic usefulness. Activity and druggability are interconnected natures residing in molecular structure. The pharma-ceutical, pharmacokinetic and pharmacodynamic phases in vivo can be conceived as an overall exhibition of activity and druggability. Druggability actually involves all properties, except for intrinsic activity, of a drug.It embraces physico-chemical, bio-chemical, pharmacokinetic and toxicological characteristics, which are inter-twined properties determining the attributes and behaviors of a drug in different aspects. Activity and drugga-bility of a drug are endowed in the chemical structure and reflected in the microscopic structure and macroscopic property of a drug molecule. The lead optimization implicates molecular manipulation in multidimensional space covering activity, physicochemistry, biochemistry, pharmacokinetics and safety, and embodies abundant contents of medicinal chemistry.Key words: drug design; intrinsic activity; druggability; lead optimization研发有机小分子药物的药物化学模式, 大都是针对某药物靶标发现苗头化合物 (hit), 将苗头物演化成先导物 (hit-to-lead) 以确定先导物 (lead discovery), 经优化 (lead optimization) 确定候选药物 (drug candidate), 最终达到临床应用的目的。
药物分子设计的策略_双靶标药物设计_郭宗儒
领域后, 新药创制模式发生了巨大变化, 在 20 世纪 80 年代以前, 研制新药和评价化合物的活性, 主要 是以动物模型、离体器官或组织以及细胞的生理学或 表型变化为指标, 观察生物体的宏观现象作为新药 的评价体系。1980 年后, 以研究正常组织与病理状
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药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2009, 44 (3): 209−218
Strategy of molecular drug design: dual-target drug design
GUO Zong-ru*
(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China)
同时干扰两个或多个环节可提高治疗的效果，例 如多数中枢神经系统和心脑血管的药物都是作用于 多种受体靶标。奥氮平（olanzapine，1）对至少 10 个受体亚型的拮抗作用达纳摩尔水平，最初被贬为 “赖药” (dirty drug)，却是世界销量的抗精神病药 物。非甾体抗炎药阿司匹林、降血糖药二甲双胍以及 抗白血病药物伊马替尼（imatinib，2）等都是作用于 多靶标的药物。多种药物组合治疗效果优于单一药物 的治疗，也说明了多靶标作用的优势。在不少情况下, 作用于双靶标的药物要比高选择性的作用于单一靶 标的药物更优胜[3]。
剂型中协调
2．用分子设计方法发现双靶
3．可能发生药物-药物相互作 标作用的先导物难，度
4．要向药政部门论证合用的 大，一个分子需要满足每个靶
根据，须进行一系列对照试 标的药效和药代性质的要求
基于片断的药物设计
高通量筛选的不足
发现苗头的概率很低。理论计算，含有 个 、 、 发现苗头的概率很低。理论计算，含有30个C、N、 O、S原子的化合物有 60种，而高通量筛选的化 原子的化合物有10 、 原子的化合物有 合物数即使以百万计(10 ，筛选也只占很少部分。 合物数即使以百万计 6)，筛选也只占很少部分。 化合物分子量比较大，亲脂性强， 化合物分子量比较大，亲脂性强，优化成药的难 度大。组合化学库尤甚。 度大。组合化学库尤甚。 分子量<160的含上述院子化合物数为 7，筛选 的含上述院子化合物数为10 分子量 的含上述院子化合物数为 发现苗头的几率高。 的分子为103~104 个。发现苗头的几率高。 的分子为 公司之间的化合物的结构类型相似， 公司之间的化合物的结构类型相似，筛选靶标相 易有知识产权之纠葛。 同，易有知识产权之纠葛。
LE scale 0.7204 0.6972 0.6685 0.6367 0.6091 0.5809 0.5545 0.5300 0.5072 0.4877 0.4672 0.4494 0.4331 0.4179 0.4039 0.3908 0.3787 0.3674 0.3568 0.3471 0.3378
Andrews P et al. Med. Chem.1984, 27, 1648
FBDD的背景 的背景2 的背景
Kuntz等分析了 等分析了150个含有 个含有1~67个原子构成的离子或化 等分析了 个含有 个原子构成的离子或化 合物与受体的结合常数， 合物与受体的结合常数，按照下式计算了结合常数与系 统自由能变化的关系， 统自由能变化的关系，进而推定出每个原子对结合的贡 献。 G结合 = G复合物 －G参比态 = －RTlnK 当非氢原子数在15个以内， 当非氢原子数在 个以内，结合能随原子数的增加而线 个以内 性增高，平均每个原子的贡献为1.5 kcal/mol；超过 性增高，平均每个原子的贡献为 ；超过15 个原子后结合能的变化趋于不变，成为非线性变化， 个原子后结合能的变化趋于不变，成为非线性变化，这 种现象归因为非热力学因素。 种现象归因为非热力学因素。 Andrews和Kuntz的研究为配体效率概念奠定了基础 的研究为配体效率概念奠定了基础。 和 的研究为配体效率概念奠定了基础
毒性风险与药物分子设计_郭宗儒 2012年
檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪殏殏殏殏专家论坛毒性风险与药物分子设计郭宗儒（中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京100050）［摘要］药物在体内代谢的后果之一是生成有反应活性的产物，其往往为亲电性物质，可与蛋白发生共价结合，对机体产生特质性不良反应，导致药物在临床研究后期终止开发甚至上市后被撤市或严格限用。
安全性是成药性需关注的一个重要内容，因此，在分子结构中避免警戒结构发生活化，是在早期药物分子设计中须注意的一个方面。
以实例说明药物中某些化学结构可能造成的毒性风险和规避方法。
［关键词］代谢活化；警戒结构；特质性药物毒性；毒性风险；药物分子设计［中图分类号］R 918［文献标志码］A［文章编号］1001－5094（2012）01－0001－13Toxicity Risks and Drug DesignGUO Zong-ru(Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Medical Sciences ＆Peking Union Medical College，Bei-jing 100050，China)［Abstract］Metabolic activation is one of the outcomes for drug metabolism.This process produces reac-tive metabolites，which usually possess electrophilic properties and form covalent bond with proteins of the body.The reactive metabolites induce idiosyncratic adverse drug reactions，leading to the discontinuation，withdrawal from the market or the strict limitation of their usage of drug candidates during the late clinical trials or after marketing.Drug safety constitutes a critical factor in druggability，thus avoiding alert struc-tures from being transformed into reactive metabolites is one of the important aspects in drug design.The structural features which lead to the toxicity risks and the obviation of those risks in drug design were illustrated in this review.［Key words］metabolic activation;alert structure;idiosyncratic drug toxicity;toxicity risk;drug design成药性在新药创制中占有重要地位，其中首要的是安全性这一用药前提。
药物化学复习思维导图
炎
COX-2选择性抑制剂：塞来昔布、罗非昔布
药
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IA类：奎尼丁、奎宁、普鲁卡因胺
钠离子通道阻断剂 IB类：利多卡因
心
离子通道阻断剂
IC类：普罗帕酮、氟卡尼
钾离子通道阻断剂：胺碘酮、乙酰卡尼、索他洛尔
血 抗心律失常药
钙通道阻滞剂
管
β受体拮抗剂
系 统 药 抗心绞痛药 物
NO供体药物：硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、吗多明
二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平
选择性钙通道阻滞剂 芳烷基胺类：维拉帕米
钙通道阻滞剂
苯并硫氮卓类：地尔硫卓
非选择性钙通道阻滞剂
二苯基哌嗪类：桂利嗪 其他：普尼拉明
①非选择性β-受体拮抗剂：普萘洛尔 β-受体拮抗剂 ②β1-受体拮抗剂：美托洛尔、比索洛尔
③混合型α/β-受体拮抗剂：拉贝洛尔
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金刚烷胺类：金刚乙胺
抑制病毒复制初始时期的药物 干扰素及干扰素诱导剂：替洛隆
流感病毒神经氨酸酶抑制剂：扎那米韦、奥司他韦
抗
抗病毒
病
核苷类 嘧啶核苷类：曲氟尿苷、阿糖胞苷 嘌呤核苷类：阿糖腺苷、阿昔洛韦、西多福韦
毒
干扰病毒核酸复制的药物 非核苷类：利巴韦林、膦甲酸
及
雄激素生物合成抑制剂：非那雄胺
相
黄体酮的衍生物：黄体酮、甲地孕酮
关
孕激素及相关药物 17α孕甾化合物：炔孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮
药
孕激素受体拮抗剂:米非司酮
物 肾上腺皮质激素及相关药物内源性糖皮质激素结构改造药物:氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松
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20111022药物设计与成药性
溶解性的重要意义
➢是吸收的前提。 ➢最低的溶解性保障活性的呈现。 ➢体外筛选的准确性、重现性和构效关系。 ➢体内活性的量效关系。 ➢影响剂型的设计和制备。
影响溶解性的因素
➢高分子量的化合物溶解性低。 ➢物理形态：结晶状态或无定形。晶格能影
响动力学溶解性。熔点与溶解度关系。 ➢分子的平面性。 ➢分子间氢键。 ➢亲脂性和疏水性不利于溶解。
药物设计的三个层次
服用方式
药品形式
物质根底
剂量设计
OO
S H 3C
CH3
剂型设剂计型设计
N
O
分子设计
CH3
药物的化学构造决定物理化学和生物学性质
药物分子的和谐性表达在物理、 化学和生物学性质的良好整合
➢诸属性寓于药物的 化学构造之中
➢成功的药物整合了 易得性 优良的上述属性
平安性
OO
S H 3C
换 影 响 整 体
()
维 度 调 整
次 忌 顾 此 失
彼
平 安 性
选 择 性
理想的候选物
衡 难求最正确但希平动物效果与人体差异
先导物的优化内容
化学构造 物化性质 药代性质 平安性 药效性质
分子量
溶解性
氢键给体 溶出速率
氢键承受体 脂溶性
极性外表积 pKa
可旋转性键 离解性
环-链兼顾 化学稳定性
过膜性 口服利用度 血浆稳定性 代谢稳定性 血浆结合率 去除速率 外排作用
药物：成药性与活性的匹配
平安 新颖 物化 生化 药代
强度 选择性
内在活性是核心，成药性是载体，两者互为 依存，和谐统一于分子构造之中。
化学构造是本质，是基源
➢ 分子量：分子大小 ➢ 分子形状：范德华作用 ➢ pKa：静电性，溶解性，上市药物62.5%含有电荷 ➢ 氢键给体：静电性 ➢ 氢键承受体：静电性 ➢ 极性外表积：静电性 ➢ 可旋转键：柔性与刚性 ➢ 化学反响性
第三章药物分子设计的基本原理和方法 ppt课件
（2）电性参数
电性参数可用Hammett常数σ（芳香化合物的
取代基的诱导和共轭效应之和）Taft常数σ*（脂
肪族化合物的取代基的诱导和共轭效应）或诱导效 应参数或共轭效应参数表达，可通过相关手册查到。 另外也可用分子的偶极距、解离常数或IR、UV、 NMR、MS等谱学数据作为电性参数。
ppt课件 6
二 先导化合物的优化方法 1 分子中环的改造—开环 可卡因—普鲁卡因。吗啡—左啡诺—非那左辛、 喷他佐辛。阿托品—哌替啶（杜冷丁）--美沙酮
N O H2N COOMe O O O N
可卡因
普鲁卡因
HO HO
HO
A B
O
A B E
N
A B E
N Me Me
D C
E
N
R
C
HO
诺氟沙星
OH
左氟沙星
O O H N
OH
bata受体阻滞剂
HN O
色满卡林 K离子通道开放剂 降低血压
NC N
OH O
ppt课件
8
3 分子中链状部分的改造 将药物分子中的碳链增长或缩短，可以改变活 性，甚至改变活性类型 胡椒碱（抗癫痫）--桂皮酰胺化合物（增强了 抗癫痫活性，减少了合成的难度。 去甲肾上腺素，R基团改变，活性发生变化 。 O
O N
O O
H N
血脑屏障
O O O N + HO O O O O HO H N N H2
多巴胺
ppt课件
20
（4）提高水溶性 青蒿素口服生物利用度低，经琥珀酸 酯化，制成钠盐，增大了水溶性，可注射 给药。 Me
Me
O
O O O
药理学思维导图
药理学思维导图药理学第六章胆碱受体激动药M胆碱受体激动药胆碱酯类乙酰胆碱醋甲胆碱卡巴胆碱贝胆碱生物碱类毛果芸香碱（匹鲁卡品，pilocarpine）毒蕈碱（muscarine）N胆碱受体激动药烟碱（Nicotine，尼古丁）第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE）假性胆碱酯酶（pseudocholinesterase,丁酰胆碱酯酶）抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（neostimine）毒扁豆碱（physostigmine,依色林,eserine）难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）M样症状N样症状AchE复活药碘解磷定（PAM，派姆）第八章胆碱受体阻断药（Ⅰ）—Ｍ胆碱受体阻断药阿托品和阿托品类生物碱颠茄生物碱的合成、半合成代用品合成扩瞳药后马托品 homatropine托吡卡胺 tropicamide合成解痉药季胺类解痉药：丙胺太林(普鲁本辛)叔胺类解痉药：贝那替秦（胃复康）选择性M1受体阻断药：哌仑西平第九章胆碱受体阻断药（Ⅱ）—N胆碱受体阻断药NN胆碱受体阻断药─神经节阻断药NM胆碱受体阻断药─骨骼肌松弛药除极化型肌松药琥珀胆碱suxamethonium又名司可林非除极化型肌松药筒箭毒碱d-tubocurain药理学第十章肾上腺素受体激动药α肾上腺素受体激动药去甲肾上腺素(noradrenaline，NA，norepinephrine，NE) 间羟胺(metaraminol;阿拉明,aramine)去氧肾上腺素(Phenylephrine，新福林)甲氧明(methoxamine)α、β肾上腺素受体激动药肾上腺素（adrenaline，AD，epinaphrine）多巴胺(dopamine)麻黄碱（ephedrine）β受体激动药异丙肾上腺素（isoprenaline）多巴酚丁胺（dobutamine）第十一章肾上腺素受体阻断药α肾上腺受体阻断药非选择性α受体阻断药酚妥拉明(phetolamine)和妥拉唑啉酚苄明（phenoxybenzamine）选择性α1受体阻断药坦洛新tamsulosin选择性α2受体阻断药育亨宾yohimbineβ肾上腺素受体阻断药非选择性β受体阻断药（β1、β2受体阻断药）普萘洛尔选择性β1受体阻断药阿替洛尔和美托洛尔醋丁洛尔α、β受体阻断药拉贝洛尔(柳胺苄心定）阿罗洛尔 arotinolo第十五章镇静催眠药苯二氮卓类地西泮巴比妥类长效类：苯巴比妥、巴比妥,维持6-8 h中效类：戊巴比妥、异戊巴比妥,3-6h短效类：司可巴比妥、海索比妥,2-3h超短效类：硫喷妥钠, <1/4 h其他镇静催眠药水合氯醛甲丙氨酯丁螺环酮唑吡坦佐匹克隆扎来普隆第十八章抗精神失常药抗精神病药吩噻嗪类氯丙嗪硫杂蒽类泰尔登（氯普噻吨Chlorprothixene)丁酰苯类氟哌啶醇(Haloperidol)氟哌利多(Droperidol)匹莫齐特pimozide其他非典型抗精神病药五氟利多（Penfluridol）舒必利（Sulpiride):氯氮平（Clozapine):利培酮抗躁狂症药碳酸锂抗抑郁药物三环类抗抑郁症药——非选择性抑制NA、5-HT再摄取抑制药米帕明（丙咪嗪，Imipramine)选择性抑制NA再摄取抑制药地昔帕明(Desipramine)选择性5-HT再摄取抑制药氟西汀(Fluoxetine)其他抗抑郁药曲唑酮米安舍林米氮平第十九章镇痛药阿片生物碱类镇痛药吗啡（morphine）可待因（codeine,甲基吗啡）人工合成镇痛药哌替啶（pethidine，度冷丁）美沙酮（Methadone）芬太尼（Fentanyl）阿片受体部分激动药喷他佐辛（pentazocine，镇痛新）其他曲马朵（Tramadol）延胡索乙素及罗通定阿片受体拮抗剂纳洛酮（Naloxone）纳曲酮（Naltrexone）第二十章解热镇痛抗炎药非选择性环氧酶抑制药水杨酸类（salicylates)阿司匹林（aspirin）（乙酰水杨酸）苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛）吲哚衍生物及类似物吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）舒林酸丙酸类布洛芬（ibuprofen）萘普生、酮洛芬其他解热镇痛抗炎药保泰松（phenylbutazone）双氯芬酸美洛昔康（meloxicam）、吡罗昔康（piroxicam）选择性还氧酶-2抑制剂塞来昔布（celecoxib，1998）罗非昔布（rofecoxib，1999）尼美舒利（nimesulide）利尿药(diuretics)高效利尿药（袢利尿药）呋塞米（furosemide，呋喃苯胺酸，速尿）、布美他尼、依他尼酸（利尿酸）、托拉塞米中效利尿药——噻嗪类（thiazides）氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide,双氢克尿噻）罗非昔布（rofecoxib，1999）尼美舒利（nimesulide）低效利尿药留钾利尿药（potassium-sparing diuretics)螺内酯（spironolactone,安体舒通）氨苯喋啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)碳酸酐酶抑制剂——乙酰唑胺第二十五章抗高血压药常用抗高血压药（一线）利尿降压药噻嗪类（氢氯噻嗪）吲哒帕胺（indapamide)呋塞米钙通道阻滞药硝苯地平（nifedipine，心痛定）氨氯地平（amlodipine）β受体阻断药非选择性β受体阻断药-----普萘洛尔，propranolol选择性β1受体阻断药-----美托洛尔（metoprolol）比索洛尔（bisoprolol ）阿替洛尔（atenolol）有α受体阻断作用的β受体阻断药----拉贝洛尔（labetalol，柳胺苄心定）----卡维地洛血管紧张素转化酶抑制剂短效类：卡托普利（captopril） 6-12h 长效类：依那普利（enalapril） 12-24hAngⅡ受体阻断药（AT1阻断药）二苯四咪唑类，氯沙坦为代表非二苯四咪唑类，以Eprosartan(依普沙坦）为代表非杂环类，以Valsartan(缬沙坦)为代表其他抗高血压药中枢性抗高血压药可乐定、甲基多巴、莫索尼定α受体阻滞剂哌唑嗪（prazosion）扩张血管药硝普钠（sodium nitroprusside）抗去甲肾上腺素能神经末梢药利舍平胍乙啶神经节阻断药美加明、樟磺咪芬钾通道开放药（钾外流促进药）米诺地尔、吡那地尔第二十六章治疗心力衰竭的药物正性肌力作用药强心苷类地高辛（digoxin）洋地黄毒苷（digitoxin）花苷C（lanatoside C）毒毛花苷K（strophanthin K）非苷类正性肌力药β受体激动药磷酸二酯酶抑制药减轻心脏负荷的药利尿药螺内酯（spironolactone)抗醛固酮药血管扩张药β受体阻断药卡维地洛（carvedilol)、美托洛尔(metoprolol)第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀（美降脂），辛伐他汀（舒降脂）普伐他汀（普拉固），氟伐他丁（来适可）胆汁酸结合树脂考来烯胺（消胆胺，Cholestyramine）考来替泊（降胆宁，Colestpol）苯氧酸类氯贝丁酯（氯贝特、安妥明、Clofibrate Atromides）新型贝特类吉非贝齐（诺衡、Gemfibrozil）苯扎贝特（必降脂、Bezafibrate）非诺贝特（力平脂、Fenofibrate）烟酸（nicotinic acid）抗氧化剂普罗布考多烯脂肪酸n-3型多烯脂肪酸二十五碳五烯酸（EPA）二十二碳六烯酸（DHA）n-6型多烯脂肪酸亚油酸（LA )和γ-亚麻酸（γ-LNA）动脉内皮保护药硫酸多糖肝素（heparin）硫酸软骨素A（chondroitin）硫酸葡聚糖（dextran sulfate）第二十八章抗心绞痛药硝酸酯类硝酸甘油硝酸异山梨醇酯β–R阻断药普萘洛尔钙通道阻滞药硝苯地平第二十九章影响血液及造血系统的药物抗凝血药（anticoagulants)凝血酶间接抑制药肝素（heparin）低分子量肝素（LMWHs）依诺肝素、替地肝素凝血酶抑制药香豆素类华法林（warfarin）双香豆素（dicoumor）醋硝香豆素（新抗凝）抗纤维蛋白溶解剂氨甲苯酸氨甲环酸促凝血药维生素K（vitamin K，VitK ）抗贫血药铁剂口服铁剂：硫酸亚铁，枸橼酸铁铵注射铁剂：右旋糖酐铁叶酸类（folic acid，FA）维生素B12（ VitaminB12，VitB12 ）红细胞生成素（EPO）血容量扩充药右旋糖酐（自学）第31章作用于呼吸系统的药物平喘药抗炎平喘药糖皮质激素类药物全身用糖皮质激素：可的松、泼尼松、地塞米松吸入用糖皮质激素：倍氯米松、布的松PDE-4抑制剂罗氟司特支气管扩张药肾上腺素受体激动剂β2-R 激动剂非选择性β受体激动剂肾上腺素麻黄碱异丙肾上腺素选择性β2受体激动剂沙丁胺醇（ salbutamol, 舒喘灵）克伦特罗(clenbuterol )特布他林(terbutaline, 博利康尼）福莫特罗（formoterol）茶碱（theophylline）M胆碱受体阻断药(M-R blockers)异丙托溴胺(ipratropium bromide)白三烯修饰物 (leukotriene modifiers)zafirlukast (扎鲁司特)、montelukant (孟鲁司特)zileuton (齐留通)抗过敏平喘药色甘酸钠和萘多罗米钠(Cromolyn sodium and Nedocromil sodium)其他“治疗哮喘”药物正在研究的其他药物第32章治疗消化性溃疡的药物抗酸药抑制胃酸分泌药粘膜保护药抗幽门螺旋杆菌药消化功能调节药第33章子宫平滑肌兴奋药和抑制药子宫平滑肌兴奋药缩宫素（oxytocin，催产素）垂体后叶素麦角生物碱胺生物碱类麦角新碱肽生物碱类麦角胺前列腺素：PGE2，PGF2α子宫平滑肌松弛药选择性β2受体激动药：沙丁胺醇、利托君等硫酸镁钙通道阻滞剂：硝苯地平PG合成酶抑制剂：吲哚美辛缩宫素受体拮抗剂：阿托西班第35章肾上腺皮质激素类药物盐皮质激素醛固酮（ALD)去氧皮质酮糖皮质激素氢化可的松性激素雄激素雌激素（少量）第36、37章抗甲状腺和DM药物甲状腺激素抗甲状腺药（antithyroiddrugs）硫脲类硫氧嘧啶类丙硫氧嘧啶（PTU）甲硫氧嘧啶（MTU）咪唑类甲巯咪唑（他巴唑）卡比马唑（甲亢平）碘及碘化物小剂量大剂量放射性I131β受体阻断药胰岛素（insulin）注射剂吸入剂口服降糖药磺酰脲类甲苯磺丁脲（D860）氯磺丙脲格列本脲（glyburide，优降糖）、格列吡嗪、格列齐特（gliclazide，达美康）格列美脲（glimepiride）甲福明（metformin，二甲双胍）、苯乙福明（phenformin，苯乙双胍）胰岛素增敏药噻唑烷酮类：罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等α-糖苷酶抑制剂和餐时血糖调节剂阿卡波糖（acarbose）瑞格列奈（repaglinide）其他新型降糖药GLP-1受体激动剂：依克拉肽/利拉鲁肽胰淀粉样多肽类似物：普兰林肽第38章抗菌药物概论抗菌药物的作用机制抑制细菌细胞壁的合成青霉素类改变胞浆膜通透性1）多粘菌素E（干扰膜磷脂功能）2）抗真菌药（影响麦角固醇合成和功能）3）氨基糖苷类（离子吸附作用）抑制蛋白质的合成作用于50S亚基的药物：氯霉素、林可霉素和大环内酯类作用于30S亚基的药物：四环素和氨基糖苷类影响核酸和叶酸代谢喹诺酮类利福平第39章β-内酰胺类抗生素青霉素类窄谱青霉素G、青霉素V耐酶甲氧西林、氟氯西林、氯唑西林广谱氨苄西林、阿莫西林抗铜绿假单胞菌广谱羧苄西林、哌拉西林抗革兰氏阴性菌美西林、替莫西林、匹美西林头孢菌素类一代：头孢拉定、头孢氨苄二代：头孢呋辛、头孢克洛三代：头孢派酮、头孢噻肟、头孢克肟四代：头孢匹罗五代：头孢洛林其他β-内酰胺类碳青霉烯类：亚胺培南（亚胺硫霉素）头霉素类：头孢美唑、头孢西丁氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢单环β-内酰胺类：氨曲南（aztreonam）β-内酰胺酶抑制剂棒酸和舒巴坦类β-内酰胺类抗生素的复方制剂第40章大环内酯类、林可霉素及多肽类大环内酯类抗生素(macrolides) 按代数分类一代：红霉素二代：罗红霉素，阿奇霉素、克拉霉素三代：泰利霉素，喹红霉素按化学结构分类14元：红霉素，罗红霉素，克拉霉素，泰利霉素，喹红霉素15元：阿奇霉素16元：麦迪霉素，交沙霉素，螺旋霉素林可霉素类抗生素林可霉素（lincomycin，洁霉素，林肯霉素）克林霉素（clindamycin，氯林可霉素，氯洁霉素）多肽类抗生素万古霉素类（vancomycin）万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁多粘菌素类杆菌肽类。
郭宗儒20060423上海药物所
扩张血管
COOH CH3
AA
C O X -1
C O X -2
肾脏
构 成 性
胃肠道 肾脏
构
细胞增殖 内皮细胞
成
性
诱 导 性
酶
血小板
酶
炎症
酶
O O O
HO
O
O
COOH CH3
OH TXA2
收缩血管，诱导血栓形成
OOH PGH2
OH PGE2
COOH CH3
COOH CH3
O
COOH
CH3 HO
P G I2
郭宗儒20060423上海药物 所
应用 形式 基础
药物设计：三个层面
剂量设计 剂型设计 分子设计
设定剂量疗程，药理学
确定药品形式，药剂学
构建化学结构，药物化学 构建化学结构，以药物化学为 中心
➢ 安全、有效、稳定、可控是药物的基本属性 ➢ 四种性质寓于药物的化学结构之中
新药研究与开发的历程
新药研究与开发各个阶段的价值贡献
新药创制的内涵
➢ 结构 ➢ 性质 ➢ 功能
共性 物化性质 ADME
个性 靶标结合 细胞功能
体外性质
化学结构
小分子化合 物 小肽和肽模 拟物 天然产物 蛋白质
生物功能
药代动力学 剂型, 剂量 给药频度
药效学 药效
不良反应
新药创制是在多维空间中的分子操作
安全性／毒性 治疗窗口 潜在毒性
药效学 作用强度 选择性
O
R3
R2
S
43
O 化合物对COX2和COX1的抑制活性
2
5
N1
O
R1
SY-No.
药物化学 药物分子设计概论
• 概念
• 药物分子设计的策略基础
New Drugs
• 新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。按
审批管理的要求，新药分为中药和天然药物、 化学药品和生物制品（药品注册管理办法）。 • 新化学实体 NCE (new chemical entities) 新分子实体NME (new molecular entities) • 首次成为药品的新化学结构
• 药物的基本属性（安全性、有效性、 稳定性、可控性），在一定意义上， 由药物的化学结构所决定
• 药物分子设计是实现新药创制的主 要途径和手段
• 通过科学的构思和理论的规划，构建 具有预期药理活性的新化学实体的分 子操作。
Molecular drug design
• 创制新药的四要素
• 生物靶标的选择 • 检测模型的确定 • 先导化合物的发现 • 先导化合物的优化
排列 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
品种 阿托伐他汀 左旋奥美拉唑 氟替卡松/沙美特罗 氯吡格雷 氨氯地平 阿尔法达贝泊汀
奥氮平 利培酮 益赛普 文拉法辛
年销售额（亿美元） 136 67 63 58 50 50 47 46 45 40
新药研发特点
• 投资高 • 周期长 • 风险高 • 利润高
Molecular drug design
• 药物分子设计由多学科相互穿插， 交替进行
基因组学 生物信息学
数学 统计学
分子生物学 结构生物学
药物设计学
药物化学 有机合成化学
（1/7） • 竞争激烈
Introduction
• 新药研发 R&D of New Drugs
• 过程及特点
药物分子设计的策略_苗头和先导物的品质决定新药的成败
遴选苗头或先导物仅以活性强度作为指标 ,忽 视其他因素是不利于新药研发的 。相对分子质量大 的先导物与靶标的结合力强 ,活性一般高于低分子
先导化合物的质量直接影响研发的速度和成 败 ,这可由上市的新药与其先导物有很高的结构相 似性加以佐证 。例如 Proudfoot分析比较了 29个上 市新药和它们的先导物结构 ,发现多数具有结构相
似性 ,而且相对分子质量和 log P 值变化不大 [ 3 ] 。 所以 ,由苗头向先导物的过渡 ,是趋于类药的过程 。
·898·
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2008, 43 (9) : 898 - 904
药物分子设计的策略 :苗头和先导物的品质决定新药的成败
郭宗儒 3
(中国医学科学院 药物研究所 , 北京 100050)
摘要 : 苗头化合物 2先导物 2候选药物是创制新药的三个重要里程碑 ,其中候选药物的确定是新药创制的关键环 节 ,将创制过程分成研究和开发两个阶段 ,并且开发阶段所有环节都取决于候选药物的化学结构 ,所以决定了临床 前和临床研究的命运 。候选药物质量的高低又受制于先导化合物的类药性和苗头化合物的品质 ,苗头化合物演化 成先导物是将新药的研究植根于有研发前景的结构上 ,先导物的优化是将活性化合物转化成候选药物的过程 ,是在 药效 、药代 、安全性和物化性质等多维空间中的优化操作 。本文结合实例讨论了发现苗头 、确定先导物 、先导物优化 和确定候选药物的策略原则 。