药物相关基因检测和临床用药研究课题 ppt
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药物基因检测 ppt课件
哮喘、糖尿病、抑郁症 <60%
丙肝、骨质疏松、风湿 节炎 <50%
抗肿瘤药物
<24%
药物治疗的个体差异现象无法用传统药动学和药效学解
药物基因检测 ppt课件
药物基因组学
药物基因组学是“药物反应”的基因组学，以药物遗传多态性为基 整体角度研究药物与遗传的关系，主要以药物效应和安全性为目 基因突变与药效与安全性之间的关系，其目的是建立基于评价疾 择药物治疗方案的个体化患者特征的遗传变异标志。
......
药物基因检测 ppt课件
检测操作 分子个诊体断化药学基因检测主要步骤
检测样本：
1、血液样本
2、组织样本
血液样本：2～3ml静脉全血（EDTA抗凝紫管）
耀金保
白细胞富集
耀金分 测序反应
药物基因检测 ppt课件
条件支持
该项目污染小，实验室要求为通风通水的普通实验室条件 即可，不需要PCR认证实验室。
药代动力学：研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄规律（确 间隔时间的依据)。
药效动力学：研究药物对机体的作用、作用规律和作用机制。
精准治疗：从基因组出发，研究药物与基因组结构之间的关系，
达到个体化治疗目标。
药物基因检测 ppt课件
基因检测
基因变异 (单核苷酸多态性-SNP ）
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
个体化药物基因检测应用
药物基因检测 ppt课件
目录
1 药物基因组学的概念 2 北京精准医学服务平台 3 药物基因检测应用示例 4 总结
药物基因检测 ppt课件
1 药物基因组学的概念
药物基因检测 ppt课件
药物治疗效果的差异性
相同病症 相同治疗药物 相同剂量
肿瘤个体化用药基因检测的临床应用PPT课件
所占比例
~90%
对吉非替尼敏感性
敏感
2
~7%
敏感，数据有限
3
~3%
不敏感
Mok et al., 2008 Kim et al., 2008 Hirsch et al., 2006 AZ In-House Data - Unpublished
9
EGFR突变类型与吉非替尼治疗敏感性
10
EGFR突变检测的应用
截至2014年12月, 全国共有110家医院建立了院内EGFR基因突变检测平台
Data form AstraZeneca China internal
送检率的省市差异
90% 80% 70% 60% 送 50% 检 率 40% 30% 20% 10%
广东 78% 67%65% 62% 56% 50% 47%46%46% 40% 37%37%37% 34%34%33% 31%29%29% 28% 23%21% 20% 15%14% 10%
福建
四川
黑龙江
新疆
陕西
河南
天津
河北
北京
上海
江苏
山东
山西
浙江
湖南
内蒙
云南
湖北
辽宁
吉林
重庆
广西
甘肃
安徽
EGFR送检率也呈现出地域性差异, 一线城市送检率相对较高, 而偏远省市则较低; 全国整体呈增长的趋势, 原因为: 已有平台医院的送检率持续上升和新平台的建立; 检测入医保是推动送检率的加速剂, 成功案例: 广东、新疆.
11
EGFR突变检测现状
中国院内EGFR基因突变检测中心
2013年院内检测中心 2014年新建的院内检测中心 检测率
药物相关基因检测与临床药物治疗治疗42页PPT
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
Thank you
药物相关基因检测与临床药物治疗治疗
1、合法而稳定的权力在使用得当时很 少遇到 抵抗。 ——塞 ·约翰 逊 2、权力会使人渐渐失去温厚善良的美 德。— —伯克
3、最大限度地行使权力总是令人反感 ；权力 不易确 定之处 始终存 在着危 险。— —塞·约翰逊 4、权力会奴化一切。——塔西佗
5、虽然权力是一头固执的熊，可是金 子可以 拉着它 的鼻子 走。— —莎士 比
(教育)个药基因检测PPT-阿司匹林培训讲学
1
CC：阿司匹林抵抗风险高
0
得分1-2.5：为阿司匹林低应答者，参见下述“阿司匹林存在禁忌”时推荐用法。 得分3-5：为阿司匹林中间应答者，可按指南推荐剂量使用阿司匹林，但应密切随访 ，一旦患者再发心脑血管事件，可按下述不同情况更换抗血小板方案。 得分5-7：为阿司匹林高应答者，可按指南推荐给予阿司匹林。
A
5
Q
T
杂交后，探针打开，淬灭
基团远离荧光素，发出荧
G
光
02 基因检测技术原理
出现污染的高风险环节
低风险环节
采集标本
探针杂交
显色/扫描
基因芯片
提取基因组 DNA/RNA
电泳检测
焦磷酸测序 焦磷酸测序
RT-PCR PCR扩增
纯化PCR产 物
双脱氧标记
实时荧光PCR
避开PCR环节，前处理简单
双脱氧测序
ADP ADP
Activation
COX TXA 2
< 30sec
TXB2
Collagen & thromb2 in TXA
2、阿司匹林的个体化给药
阿司匹林的个体化给药
精准医学临床研究证据，揭示了阿司匹林的药效与不良反 应，除了受上述病理、生理、环境因素影响外，也受患者 自身的基因特征影响。将患者基因特征纳入，让我们得以 更全面、更准确地把握影响阿司匹林药效和不良反应的因 素，并能根据明确的指征实施精准治疗。
TT：对阿司匹林应答好
1
120 GPIIIaPlA1/A2
CT：对阿司匹林应答中等
0.5
CC：对阿司匹林应答较差
0
GG：对阿司匹林应答好，心梗风险较低
2
AG：对阿司匹林应答中等，有一定心血管事件发生风险
药物基因组学与临床用药PPT课件
更加个性化的用药方案。
根据患者的基因型选择合适的药 物和剂量，有助于提高药物的疗 效、减少不良反应和降低医疗成
本。
03
药物基因组学与药物作用 靶点
药物作用靶点的定义与分类
药物作用靶点是指药物在体内直接作用或调控的生物学分子，是药物发挥药效的物质基础。根据作用机制，药物作用靶点可 以分为酶、受体、离子通道、转运体等类型。
通过检测患者的基因变异等位基因， 预测患者对特定药物可能产生的不良 反应，降低用药风险。
新药研发与筛选
通过研究基因变异与药物反应的关系， 发现新的药物作用靶点，用于新药的 研发和筛选。
02
药物基因组学与药物代谢
药物代谢酶基因多态性
药物代谢酶基因多态性是指药物代谢酶的基因序列存在多种变异形式，导致酶的活 性、表达水平和功能存在差异。
需要更多的临床验证
虽然药物基因组学在理论上具有指导临床用药的潜力，但仍需要更 多的临床验证和实践经验来证明其实际效果和应用价值。
05
新药研发与药物基因组学
新药研发的流程与挑战
流程
药物发现、临床前研究、临床试 验、上市审批。
挑战
高风险、高投入、长周期、低成 功率。
药物基因组学在新药研发中的应用
药物靶点筛选与验证
优化联合用药方案
通过药物基因组学的研究，可以了解不同药物之间的相互 作用及其对个体基因表达的影响，优化联合用药方案，提 高治疗效果并减少不良反应。
药物基因组学在临床用药中的实践与挑战
临床应用的局限性
目前药物基因组学在临床应用方面仍处于发展阶段，其应用范围 和效果仍有限制和挑战。
缺乏标准化和规范化
目前药物基因组学的研究和应用缺乏标准化和规范化，不同实验室 和研究机构之间的研究方法和结果可能存在差异。
根据患者的基因型选择合适的药 物和剂量，有助于提高药物的疗 效、减少不良反应和降低医疗成
本。
03
药物基因组学与药物作用 靶点
药物作用靶点的定义与分类
药物作用靶点是指药物在体内直接作用或调控的生物学分子，是药物发挥药效的物质基础。根据作用机制，药物作用靶点可 以分为酶、受体、离子通道、转运体等类型。
通过检测患者的基因变异等位基因， 预测患者对特定药物可能产生的不良 反应，降低用药风险。
新药研发与筛选
通过研究基因变异与药物反应的关系， 发现新的药物作用靶点，用于新药的 研发和筛选。
02
药物基因组学与药物代谢
药物代谢酶基因多态性
药物代谢酶基因多态性是指药物代谢酶的基因序列存在多种变异形式，导致酶的活 性、表达水平和功能存在差异。
需要更多的临床验证
虽然药物基因组学在理论上具有指导临床用药的潜力，但仍需要更 多的临床验证和实践经验来证明其实际效果和应用价值。
05
新药研发与药物基因组学
新药研发的流程与挑战
流程
药物发现、临床前研究、临床试 验、上市审批。
挑战
高风险、高投入、长周期、低成 功率。
药物基因组学在新药研发中的应用
药物靶点筛选与验证
优化联合用药方案
通过药物基因组学的研究，可以了解不同药物之间的相互 作用及其对个体基因表达的影响，优化联合用药方案，提 高治疗效果并减少不良反应。
药物基因组学在临床用药中的实践与挑战
临床应用的局限性
目前药物基因组学在临床应用方面仍处于发展阶段，其应用范围 和效果仍有限制和挑战。
缺乏标准化和规范化
目前药物基因组学的研究和应用缺乏标准化和规范化，不同实验室 和研究机构之间的研究方法和结果可能存在差异。
临床药理学PPT课件 药物基因组学与个体化用药
(%)
(μM)
Vmax (pmol·min-1·mg1pro)
Clint (μl·min-1·mg-1pro)
CYP3A4*1G(20230G>A)
*1A/*1A
65 61.9
1.75 (0.44~8.39)
747.7 (69.4~5035.0) 473.9 (8.27~1673.5)
检测 1 1
1 1 2 2 2 2* 2 2 2 2 2 2
药物或代表药 马拉维若(抗逆转录病毒药) Panitumab （EGFR单抗）、吉非 替尼（大肠癌） 西妥昔单抗 达沙替尼 华法林 硫唑嘌呤 伊立替康 卡马西平 丙戊酸 华法林 华法林 阿托伐他汀 拉布立酶 阿巴卡韦
6
15 C-KIT 表达
CYP3A5：多种突变
参与临床上约50%药物的代谢
CYP3A
The effect of gene polymorphism on Km, Vmax, and CLint of CYP3A isoforms in HLMs (n=105, median,
range)
Genotype
n Frequency Km
Eradication rate (%)
p = 0.0005 p = 0.042
p = 0.031
100
90
80
70 60
60.0%
50
40
28.6%
30
20
10
0
EM
IM
n=28
n=25
100.0%
PM n=9
Furuta T, et al. Ann Intern Med 1998; 129:1027-30
生物标记
医学药物基因检测专题PPT培训课件
药物基因检测
目录
1 药物基因组学的概念 2 北京精准医学服务平台 3 药物基因检测应用示例 4 总结
1 药物基因组学的概念
药物治疗效果的差异性
相同病症 相同治疗药物 相同剂量
毒副反应 治疗作用 不起药效
常见临床药物治 有效率
哮喘、糖尿病、抑郁症 <60%
丙肝、骨质疏松、风湿 节炎 <50%
抗肿瘤药物
临床基因检测技术对比
出现污染的高风险环节
低风险环节
采集标本
探针杂交
显色/扫描
基因芯
提取基因组 DNA/RNA
RT-PCR PCR扩增
电泳检测
纯化PCR产 物
焦磷酸测序 焦磷酸 双脱氧标记
实时荧光PCR
血液标本
白细胞
避开PCR环节，前处理简单
毛细管电泳 双脱
染色体核型分析
或杂交测序 （系统自动完成）
数字荧光分子杂 杂交测序
荧光分子杂交独特优势
1.不怕污染:少量的异源DNA污染的信号很低，不会影响测序
500拷贝的异源DNA污染，在PCR扩增中绝对是灾难级的，但 异源信号的强度不到总信号强度的10%，则可以作为本底信号
2.简便：杂交测序没有繁琐的标本DNA提取和PCR扩增产物提
床标本简单处理即可进行杂交测序，因此测序速度非常快，从 算起，约3小时即由检测仪自动报告测序结果。
1、荧光分析仪 3、冰箱
5、移液枪*3
2、离心机3000R/M 4、普通PC机 6、打印机
开展此项新技术、新项目所需新购置的试剂
1、耀金分
（耀金宝等 为赠送）
检测操作
1、血液样本：2-3ml静脉全血(不需空腹)，使用一次性真 （EDTA抗凝紫帽管）采集，于4℃低温保存，保存时间不 24h。 2、使用预处理液NH4CL裂解红细胞，离心，获得白细胞 2、将白细胞溶解到耀金宝中，再取1.5微升，加入耀金分 3、将加入了白细胞裂解液的耀金分试剂，放置入荧光检测 4、荧光检测仪自动完成染色体核型分析和基因序列测定。 5、荧光检测仪在2.5小时内自动报告基因型结果。 6、药师解读报告，给出个体化用药建议。
目录
1 药物基因组学的概念 2 北京精准医学服务平台 3 药物基因检测应用示例 4 总结
1 药物基因组学的概念
药物治疗效果的差异性
相同病症 相同治疗药物 相同剂量
毒副反应 治疗作用 不起药效
常见临床药物治 有效率
哮喘、糖尿病、抑郁症 <60%
丙肝、骨质疏松、风湿 节炎 <50%
抗肿瘤药物
临床基因检测技术对比
出现污染的高风险环节
低风险环节
采集标本
探针杂交
显色/扫描
基因芯
提取基因组 DNA/RNA
RT-PCR PCR扩增
电泳检测
纯化PCR产 物
焦磷酸测序 焦磷酸 双脱氧标记
实时荧光PCR
血液标本
白细胞
避开PCR环节，前处理简单
毛细管电泳 双脱
染色体核型分析
或杂交测序 （系统自动完成）
数字荧光分子杂 杂交测序
荧光分子杂交独特优势
1.不怕污染:少量的异源DNA污染的信号很低，不会影响测序
500拷贝的异源DNA污染，在PCR扩增中绝对是灾难级的，但 异源信号的强度不到总信号强度的10%，则可以作为本底信号
2.简便：杂交测序没有繁琐的标本DNA提取和PCR扩增产物提
床标本简单处理即可进行杂交测序，因此测序速度非常快，从 算起，约3小时即由检测仪自动报告测序结果。
1、荧光分析仪 3、冰箱
5、移液枪*3
2、离心机3000R/M 4、普通PC机 6、打印机
开展此项新技术、新项目所需新购置的试剂
1、耀金分
（耀金宝等 为赠送）
检测操作
1、血液样本：2-3ml静脉全血(不需空腹)，使用一次性真 （EDTA抗凝紫帽管）采集，于4℃低温保存，保存时间不 24h。 2、使用预处理液NH4CL裂解红细胞，离心，获得白细胞 2、将白细胞溶解到耀金宝中，再取1.5微升，加入耀金分 3、将加入了白细胞裂解液的耀金分试剂，放置入荧光检测 4、荧光检测仪自动完成染色体核型分析和基因序列测定。 5、荧光检测仪在2.5小时内自动报告基因型结果。 6、药师解读报告，给出个体化用药建议。
药物基因检测与个体化用药ppt课件
❖MTHFR C677T基因 ❖野生型纯合子（CC型）， ❖杂合子（CT型） ❖突变纯合子（TT型） ❖变异后，体内血浆叶酸及红细胞叶酸明显
降低，而同型半胱氨酸明显升高， ❖监测MTHFR C677T基因多态性可以确定哪些
人应该补服叶酸及补服剂量。
34
.
亚甲基四氢叶酸还原酶---MTHFR C677T基因
遗基传因结构型
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异
病程
合并症
器官功能
20130816
影响药物临床反应的因素
药物的两重性
治疗作用
不良反应
6
.
We wouldn’t think of buying shoes in a single size
我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋
❖
求补服叶酸即可。
❖ 突变纯合子基因型：为变异基因型，应在
❖
正常补服剂量的基础上增加约一倍，杂合
❖
子基因型在正常剂量基础上增加约50%。
36
.
❖
突发性耳聋，法洛四联症、儿童孤独症、
❖
脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压综
❖
合症风险增高。
35
.
亚甲基四氢叶酸还原酶---MTHFR C677T基因
杂合子（CT）---处于野生纯合子与突变纯
合子之间，也可能产生突变纯合子引
起的一些疾病。
❖ 应对措施：
❖ 野生纯合子基因型：为正常基因型，人体
❖
叶酸及同型半胱氨酸水平正常，按照要
24
.
基因与华法林分型
❖检测基因位点：CYP2C9*3(A＞C)、
降低，而同型半胱氨酸明显升高， ❖监测MTHFR C677T基因多态性可以确定哪些
人应该补服叶酸及补服剂量。
34
.
亚甲基四氢叶酸还原酶---MTHFR C677T基因
遗基传因结构型
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异
病程
合并症
器官功能
20130816
影响药物临床反应的因素
药物的两重性
治疗作用
不良反应
6
.
We wouldn’t think of buying shoes in a single size
我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋
❖
求补服叶酸即可。
❖ 突变纯合子基因型：为变异基因型，应在
❖
正常补服剂量的基础上增加约一倍，杂合
❖
子基因型在正常剂量基础上增加约50%。
36
.
❖
突发性耳聋，法洛四联症、儿童孤独症、
❖
脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压综
❖
合症风险增高。
35
.
亚甲基四氢叶酸还原酶---MTHFR C677T基因
杂合子（CT）---处于野生纯合子与突变纯
合子之间，也可能产生突变纯合子引
起的一些疾病。
❖ 应对措施：
❖ 野生纯合子基因型：为正常基因型，人体
❖
叶酸及同型半胱氨酸水平正常，按照要
24
.
基因与华法林分型
❖检测基因位点：CYP2C9*3(A＞C)、
药物基因组学的研究及应用进展ppt课件
目前已被制成相应的生物芯片， 即将投入临床应用。
24
CYP2C9：介导S-华法林消除
临床用华法林（5mg/日）治疗深静脉血栓 患者
一例：治疗一周后，发生颅内出血。
患者使用的华法林为消旋体，它的活性对 映体S-华法林的消除依赖于CYP2C9，几乎只限 于CYP2C9的氧化作用。
CYP2C9的变异削弱其催化能力，仅极少数 变异体的纯合子个体表现为S-华法林血浓度的 明显升高，因此，在标准剂量下 CYP2C9变异 的个体，通常表现为华法林抗凝作用的显著增 强。
子作用部位但出现不同的药物疗效。 反映了药物取得疗效的靶分子功能
的差异，或是各种药物与分子靶位间的 相互作用存在的广泛病理生理上的差异。
15
基于目前的认识，药物相关的基因大 致可分为四类编码基因：
1）药物代谢相关的酶 2）药物结合相关的受体 3）药物转运相关的膜通道 4）信号传导相关的蛋白质
16
1. 药物代谢酶相关基因
20
CYP2D6：异喹胍(debrisoquine)羟化酶，研 究很多，参与大量药物的代谢，如异喹胍 （抗高血压）、三环类抗抑郁药、镇痛药 (可待因、右美沙芬)、抗心律失常药。奎 尼丁和选择性5－羟色胺 为抑制剂 CYP2E1（二甲基亚硝胺、N－去甲基酶）： 负责许多挥发性麻醉药（如七氟醚、安氟 醚、甲氧氟烷、异氟醚、乙醚、三氯乙烯 和氯仿、乙醇及芳香类化合物，如苯、扑 热息痛及亚硝基二甲胺）的代谢 CYP3A4酶：参与多种麻醉药物的代谢
奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑等质子泵 抑制剂（抗酸及抗溃疡药）由P450酶代谢， 主要由S-美芬妥英羟化酶（S-mephenytoin 4’-hydroxylase, CYP2C19）,部分由CYP3A4 代谢。
24
CYP2C9：介导S-华法林消除
临床用华法林（5mg/日）治疗深静脉血栓 患者
一例：治疗一周后，发生颅内出血。
患者使用的华法林为消旋体，它的活性对 映体S-华法林的消除依赖于CYP2C9，几乎只限 于CYP2C9的氧化作用。
CYP2C9的变异削弱其催化能力，仅极少数 变异体的纯合子个体表现为S-华法林血浓度的 明显升高，因此，在标准剂量下 CYP2C9变异 的个体，通常表现为华法林抗凝作用的显著增 强。
子作用部位但出现不同的药物疗效。 反映了药物取得疗效的靶分子功能
的差异，或是各种药物与分子靶位间的 相互作用存在的广泛病理生理上的差异。
15
基于目前的认识，药物相关的基因大 致可分为四类编码基因：
1）药物代谢相关的酶 2）药物结合相关的受体 3）药物转运相关的膜通道 4）信号传导相关的蛋白质
16
1. 药物代谢酶相关基因
20
CYP2D6：异喹胍(debrisoquine)羟化酶，研 究很多，参与大量药物的代谢，如异喹胍 （抗高血压）、三环类抗抑郁药、镇痛药 (可待因、右美沙芬)、抗心律失常药。奎 尼丁和选择性5－羟色胺 为抑制剂 CYP2E1（二甲基亚硝胺、N－去甲基酶）： 负责许多挥发性麻醉药（如七氟醚、安氟 醚、甲氧氟烷、异氟醚、乙醚、三氯乙烯 和氯仿、乙醇及芳香类化合物，如苯、扑 热息痛及亚硝基二甲胺）的代谢 CYP3A4酶：参与多种麻醉药物的代谢
奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑等质子泵 抑制剂（抗酸及抗溃疡药）由P450酶代谢， 主要由S-美芬妥英羟化酶（S-mephenytoin 4’-hydroxylase, CYP2C19）,部分由CYP3A4 代谢。
临床药理研究所治疗药物监测与临床用药培训讲稿课件
制剂因素药物的相互作用
影响血药浓度的因素
1. 药物因素2. 机体因素
12
小儿与成人药物半衰期(h)的比较
药物
婴儿
儿童
成人
庆大霉素 3~6 1~3 1~2.5
地高辛
35~88
/
30~60
茶碱
23~36
2.3~4.5
4.1~7.0
扑热息痛
TDM的分析方法简介
34
分析药物浓度方法：
35
样本采集方法:
36
1. 原形药物2. 游离药物3. 活性代谢物4. 对映体5. 作用部位药物浓度
测定什么(内容)
37
用药剂量的调整方法稳态一点法连续给药，血药浓度达稳态时，测定一次血药浓度 (峰时、谷时均可)
D1-所求剂量， D2-预试量； 1-预期血浓， 2-实测血浓
Eur J Clin Pharmcol 2006; 60(2):107
bP>0.05, cP<0.001 vs the EMs group
18
1. 药物安全范围大，不必剂量个体化，如青霉 素类抗生素；2. 药物效应强度在临床上能定量者，可以药效 作为剂量个体化标准，如降压药、降血糖药；3. 血药浓度与药理效应无相关性，如细胞毒类 抗癌药；
3
1. 临床合理用药2. 控制药品质量3. 新药研制，老药改进4. 提供法律依据
TDM的意义
4
吸收的完全程度表观分布容积身材与体质药物在体内的分布与无活性部位结合清除速率(代谢、排泄)
药物剂量、血浓度和药理效应强度的关系
功能状态 病理干扰 产生耐受性 合并用药
作用部位药物浓度
药物效应强度
结 果 解 释
27
影响血药浓度的因素
1. 药物因素2. 机体因素
12
小儿与成人药物半衰期(h)的比较
药物
婴儿
儿童
成人
庆大霉素 3~6 1~3 1~2.5
地高辛
35~88
/
30~60
茶碱
23~36
2.3~4.5
4.1~7.0
扑热息痛
TDM的分析方法简介
34
分析药物浓度方法：
35
样本采集方法:
36
1. 原形药物2. 游离药物3. 活性代谢物4. 对映体5. 作用部位药物浓度
测定什么(内容)
37
用药剂量的调整方法稳态一点法连续给药，血药浓度达稳态时，测定一次血药浓度 (峰时、谷时均可)
D1-所求剂量， D2-预试量； 1-预期血浓， 2-实测血浓
Eur J Clin Pharmcol 2006; 60(2):107
bP>0.05, cP<0.001 vs the EMs group
18
1. 药物安全范围大，不必剂量个体化，如青霉 素类抗生素；2. 药物效应强度在临床上能定量者，可以药效 作为剂量个体化标准，如降压药、降血糖药；3. 血药浓度与药理效应无相关性，如细胞毒类 抗癌药；
3
1. 临床合理用药2. 控制药品质量3. 新药研制，老药改进4. 提供法律依据
TDM的意义
4
吸收的完全程度表观分布容积身材与体质药物在体内的分布与无活性部位结合清除速率(代谢、排泄)
药物剂量、血浓度和药理效应强度的关系
功能状态 病理干扰 产生耐受性 合并用药
作用部位药物浓度
药物效应强度
结 果 解 释
27
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130% 110% 120% 110% 110%13
代谢酶/ 受体
药 物 代 谢 酶
CYP2D6在药物治疗中的作用
基因型
表
相应 基因
型
型诊 断
酶
IM 活
性 下 降
药物名称 美托洛尔 普罗帕酮
阿米替林
氯丙米嗪
临床用药建议
常规剂量（mg）
25mg/次,2次/日 100mg/ 次 ,3 次 / 日 25 mg/ 次 ,3 次 / 日
CYP2D6在药物治疗中的作用
基因型
表 相应基
因型诊
型
断
药物名称
临床用药建议 常规剂量（mg）
PM
美托洛尔 25mg/次，2次/日
普罗帕酮
100mg/次，3次/日
阿咪替林 25mg/次，3次/日
酶
抑 郁 症 25mg/ 次 ， 3
无 正
氯丙咪嗪
次/日 强迫症75mg/次，3
常
次/日
活
曲匹西隆
性
10mg /日
◆抗结核药异烟肼，对慢代谢型病人血药浓度维持 时间长，易蓄积而发生外周神经炎；
◆ β2受体阻滞药普萘洛尔，不同个体的血药浓度 最多可相差20 倍。
-
8
药物相关基因
临床上遇到的这种现象, 与个体药物相关 的基因突变相关。
通过药物相关基因的测序（或将基因制成基因 芯片），以药物相关的基因检测结果为基础， 制定临床药物治疗方案，将改变现行的医疗模 式；
-
5
吸收 -慢 -快
受体 - 缺失 - 丰富代谢 - 慢速 - 中等 - 快 Nhomakorabea - 超快速
排泄 - 缓慢 - 正常
-
药物体内过程) 吸收 药物代谢 酶 药物转运 分布 药物转运 代谢 药物代谢 酶 排泄 药物转运
6
药物相关基因
• 目前研究最广泛、最深入的药物代谢酶是细胞 色素P450 (CYP-450) 酶系。
推荐剂量 （%）
高敏 感性
美托洛尔 阿替洛尔
25mg/次,2次/日 50mg/次,1日/次
100% 100%
比索洛尔 5mg/次,1日/次
100%
Arg389 /Gly389 杂合子
Gly389 纯合子
中度 敏感
性
美托洛尔 25mg/次,2次/日 阿替洛尔 50mg/次,1日/次
150% 150%
低敏 感性
Disease Process
Concomitant Disease
-
Sex
10
药物相关基因检测和临床个体化用药
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G...
两者对药物的 G>A 反应就可能存
在本质的差别。
本课题的目的就是通过研究这种相关基因差 别，为患者提供个体化药物治疗理论和试验依据。
-
11
目前在做的抗高血压药物相关基因检测项目
-
12
代谢酶 /受体
药 物 代 谢 酶
CYP2D6在药物治疗中的作用
基因 型
表 型
相应基 因型诊
断
药物名称 美托洛尔 普罗帕酮
临床用药建议 常规剂量（mg） 25mg/次，2次/日 100mg/次，3次/日
断
受体下 调正常
-
9
药物相关基因检测和临床个体化用药
Height
Genotype
Weight
Age elderly children neonates
Interindividual Variability in Drug
Response
Environmental Factors
diet / smoking / comedications
• 约40 %～50 %的药物降解需要它的参与,其活 性决定了药物在体内的半衰期和血药浓度。
• CYP-450 基因多态性导致临床上的个体差异,根 据药物代谢速度可以将人群分为“快速代谢者” “中速代谢者”和“慢速代谢者” 。
-
7
药物相关基因
➢ 例如：
◆抗高血压药异喹胍，由于基因变异会导致慢代谢， 在一项临床治疗中，使用异喹胍治疗高血压时引 起病人死亡，其后发现这个病人对这种药物几乎 不能代谢。
-
1
---药物相关基因与临床个体化药物治疗； ---药物相关基因与药物不良反应个体的 相关性研究； ---药物相关基因与药物代谢动力学的研 究。 该项目属于治疗药物监测项目，是对 治疗药物监测的进一步延伸和充实。
-
2
项目总的目是为临床提供科学的，精 确的药物相关基因检测结果，为临床 科学合理制定个体化给药方案提供实 验室及理论依据；
氟哌啶醇
5mg /日
珠氯噻醇
25mg/日
卡维地洛 25mg/次，1次/日
氟卡尼
-
200mg/日
推荐剂量 （%）
30%
40% 50%
50%
30% 80% 60% 80% 80%
15
受体
药 物 代 谢 酶
β2受体相关基因在药物治疗中的作用
基因型
Arg389 纯合子
表
相应 基因
型
型诊 断
临床用药建议 药物名称 常规剂量（mg）
研究药物相关基因与药物代谢动力学 和产生药物不良反应个体的相关性， 建立中国人药物相关基因多态型与药 物代谢、药物不良反应的数据库。
-
3
研究的具体内容 采用的技术路线和方法 开展项目已具备的条件 目前可经行的内容
-
4
药物相关基因
药物进入体内在吸收、代谢、产生 疗效等生物学过程中，涉及到很多代谢 酶、药物受体，转运体蛋白等。这些都 严重影响着药物代谢动力学和药效动力 学过程，编码这些蛋白的基因称为药物 相关基因。
比索洛尔 美托洛尔 阿替洛尔 比索洛尔
-
5mg/次,1日/次 25mg/次,2次/日 50mg/次,1日/次 5mg/次,1日/次
150%
建议改用其他 药物
建议改用其他 药物
建议改用其他 药物
16
受体
药 物 代 谢 酶 和 受 体
β2受体相关基因在药物治疗中的作用
基因型
Gly49 纯合子
表型
相应基 因型诊
阿咪替林
25 mg/次，3次/日
酶
EM 活
性 正 常
氯丙咪嗪
曲匹西隆 氟哌啶醇 珠氯噻醇 卡维地洛
氟卡尼
-
抑郁症 25mg/次，3次/日
强迫症 75 mg/次，3次/日
10mg/日 5 mg/日 25 mg/日 25 mg/次，1次/日 200mg/日
推荐剂量(%)
140% 130%
120%
120%
抑郁症 25mg/次,3次/日
强迫症 75mg/次,3次/日
曲匹西隆
5mg /日
氟哌啶醇
5mg /日
珠氯噻醇
卡维地洛
氟卡尼
-
25 mg/日
25 mg/ 次 ,1 次 / 日
200mg/日
推荐剂 量(%) 60% 80% 90%
90%
80% 90% 80% 100% 90%
14
代谢酶 /受体
药 物 代 谢 酶
代谢酶/ 受体
药 物 代 谢 酶
CYP2D6在药物治疗中的作用
基因型
表
相应 基因
型
型诊 断
酶
IM 活
性 下 降
药物名称 美托洛尔 普罗帕酮
阿米替林
氯丙米嗪
临床用药建议
常规剂量（mg）
25mg/次,2次/日 100mg/ 次 ,3 次 / 日 25 mg/ 次 ,3 次 / 日
CYP2D6在药物治疗中的作用
基因型
表 相应基
因型诊
型
断
药物名称
临床用药建议 常规剂量（mg）
PM
美托洛尔 25mg/次，2次/日
普罗帕酮
100mg/次，3次/日
阿咪替林 25mg/次，3次/日
酶
抑 郁 症 25mg/ 次 ， 3
无 正
氯丙咪嗪
次/日 强迫症75mg/次，3
常
次/日
活
曲匹西隆
性
10mg /日
◆抗结核药异烟肼，对慢代谢型病人血药浓度维持 时间长，易蓄积而发生外周神经炎；
◆ β2受体阻滞药普萘洛尔，不同个体的血药浓度 最多可相差20 倍。
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药物相关基因
临床上遇到的这种现象, 与个体药物相关 的基因突变相关。
通过药物相关基因的测序（或将基因制成基因 芯片），以药物相关的基因检测结果为基础， 制定临床药物治疗方案，将改变现行的医疗模 式；
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5
吸收 -慢 -快
受体 - 缺失 - 丰富代谢 - 慢速 - 中等 - 快 Nhomakorabea - 超快速
排泄 - 缓慢 - 正常
-
药物体内过程) 吸收 药物代谢 酶 药物转运 分布 药物转运 代谢 药物代谢 酶 排泄 药物转运
6
药物相关基因
• 目前研究最广泛、最深入的药物代谢酶是细胞 色素P450 (CYP-450) 酶系。
推荐剂量 （%）
高敏 感性
美托洛尔 阿替洛尔
25mg/次,2次/日 50mg/次,1日/次
100% 100%
比索洛尔 5mg/次,1日/次
100%
Arg389 /Gly389 杂合子
Gly389 纯合子
中度 敏感
性
美托洛尔 25mg/次,2次/日 阿替洛尔 50mg/次,1日/次
150% 150%
低敏 感性
Disease Process
Concomitant Disease
-
Sex
10
药物相关基因检测和临床个体化用药
...C C G T T G A C... …G G C A A C T G...
...C C A T T G A C... …G G T A A C T G...
两者对药物的 G>A 反应就可能存
在本质的差别。
本课题的目的就是通过研究这种相关基因差 别，为患者提供个体化药物治疗理论和试验依据。
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目前在做的抗高血压药物相关基因检测项目
-
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代谢酶 /受体
药 物 代 谢 酶
CYP2D6在药物治疗中的作用
基因 型
表 型
相应基 因型诊
断
药物名称 美托洛尔 普罗帕酮
临床用药建议 常规剂量（mg） 25mg/次，2次/日 100mg/次，3次/日
断
受体下 调正常
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药物相关基因检测和临床个体化用药
Height
Genotype
Weight
Age elderly children neonates
Interindividual Variability in Drug
Response
Environmental Factors
diet / smoking / comedications
• 约40 %～50 %的药物降解需要它的参与,其活 性决定了药物在体内的半衰期和血药浓度。
• CYP-450 基因多态性导致临床上的个体差异,根 据药物代谢速度可以将人群分为“快速代谢者” “中速代谢者”和“慢速代谢者” 。
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药物相关基因
➢ 例如：
◆抗高血压药异喹胍，由于基因变异会导致慢代谢， 在一项临床治疗中，使用异喹胍治疗高血压时引 起病人死亡，其后发现这个病人对这种药物几乎 不能代谢。
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1
---药物相关基因与临床个体化药物治疗； ---药物相关基因与药物不良反应个体的 相关性研究； ---药物相关基因与药物代谢动力学的研 究。 该项目属于治疗药物监测项目，是对 治疗药物监测的进一步延伸和充实。
-
2
项目总的目是为临床提供科学的，精 确的药物相关基因检测结果，为临床 科学合理制定个体化给药方案提供实 验室及理论依据；
氟哌啶醇
5mg /日
珠氯噻醇
25mg/日
卡维地洛 25mg/次，1次/日
氟卡尼
-
200mg/日
推荐剂量 （%）
30%
40% 50%
50%
30% 80% 60% 80% 80%
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受体
药 物 代 谢 酶
β2受体相关基因在药物治疗中的作用
基因型
Arg389 纯合子
表
相应 基因
型
型诊 断
临床用药建议 药物名称 常规剂量（mg）
研究药物相关基因与药物代谢动力学 和产生药物不良反应个体的相关性， 建立中国人药物相关基因多态型与药 物代谢、药物不良反应的数据库。
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3
研究的具体内容 采用的技术路线和方法 开展项目已具备的条件 目前可经行的内容
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药物相关基因
药物进入体内在吸收、代谢、产生 疗效等生物学过程中，涉及到很多代谢 酶、药物受体，转运体蛋白等。这些都 严重影响着药物代谢动力学和药效动力 学过程，编码这些蛋白的基因称为药物 相关基因。
比索洛尔 美托洛尔 阿替洛尔 比索洛尔
-
5mg/次,1日/次 25mg/次,2次/日 50mg/次,1日/次 5mg/次,1日/次
150%
建议改用其他 药物
建议改用其他 药物
建议改用其他 药物
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受体
药 物 代 谢 酶 和 受 体
β2受体相关基因在药物治疗中的作用
基因型
Gly49 纯合子
表型
相应基 因型诊
阿咪替林
25 mg/次，3次/日
酶
EM 活
性 正 常
氯丙咪嗪
曲匹西隆 氟哌啶醇 珠氯噻醇 卡维地洛
氟卡尼
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抑郁症 25mg/次，3次/日
强迫症 75 mg/次，3次/日
10mg/日 5 mg/日 25 mg/日 25 mg/次，1次/日 200mg/日
推荐剂量(%)
140% 130%
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抑郁症 25mg/次,3次/日
强迫症 75mg/次,3次/日
曲匹西隆
5mg /日
氟哌啶醇
5mg /日
珠氯噻醇
卡维地洛
氟卡尼
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25 mg/日
25 mg/ 次 ,1 次 / 日
200mg/日
推荐剂 量(%) 60% 80% 90%
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80% 90% 80% 100% 90%
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代谢酶 /受体
药 物 代 谢 酶