精细有机合成单元反应_10缩合反应

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10.3 羧酸及其衍生物的缩合
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活泼的亚甲基化合物有：氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、丙二 酸、氰乙酰胺、丙二酸单酯酰胺或丙二氰等。 常用的催化剂有：吡啶、哌啶、乙酸-哌啶、乙二胺等有机碱，以及氨 和乙酸铵等。这类弱碱的特点是：它们只能使含有强活泼亚甲基的化 合物脱质子变成碳负离子，而对于亚甲基不够活泼的醛或酮，则不易 使它们脱质子变为碳负离子，因此可以避免Aldol缩合等副反应。 为了除去水，可以用苯、甲苯、环己烷等溶剂共沸蒸水。但是有时可 以不用蒸出水，甚至可不用催化剂，如：
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10.2 醛醇缩合反应
•
如果醛分子中含有两个以上活泼α -氢，而且缩合反应温度较高，催化剂的碱 性较强，则β -羟基醛可以进一步发生消除反应，脱去一分子水而生成不饱和 醛，如：
OH CH3 CH
3-羟基丁醛
O CH2 C H
加热；或酸催化 消除脱水
O CH3 CH CH C H + H2O
• •
CHO + (CH3CO)2O
Perkin反应 CH3COONa
CH CHCOOH + CH3COOH
肉桂酸
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10.3 羧酸及其衍生物的缩合
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Perkin反应收率与芳醛上的取代基的性质有关，环上带有吸电子基时， 亲核加成反应较易进行，收率较高。反之，芳环上有供电子基时，亲 核加成反应较难进行，收率低。 芳环上有强供电子基时，Perkin反应较难进行，此时可改用 Knoevenagel-Doebner反应来制备肉桂酸衍生物。
1．对称酮的自身缩合
含α-氢的对称酮自身缩合的产物比较单一，只生成一种β-羟基酮。如：
O CH3 C CH3 O + CH3 C CH3
碱催化
OH CH3 C CH3
O CH2 C CH3
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工业上所用催化剂是固体NaOH，Ca(OH)2或阴离子交换树脂。为避免 进一步交叉缩合，或消除脱水等副反应，缩合温度一般为-10~20℃。
CHO + CH3CHO OH CH CH CHO + H2O
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4．甲醛与其他醛的交叉缩合 甲醛分子中没有α -氢，易与其他含活泼α -氢的脂醛反应生成β -羟甲基醛。 如甲醛与异丁醛缩合，生成2,2-二甲基-3-羟基丙醛，将后者进行加氢还原得 2,2-二甲基1,3-丙二醇（新戊二醇），收率为98.0%（以甲醛计）：
O CH3 O CH3
碱催化
CH3 O HOCH2 C CH3 C H
H C H + CH C H
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10.2 醛醇缩合反应
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利用甲醛向醛（酮）分子中羰基α -碳原子上引入一个或多个羟甲基的 反应叫作羟甲基化。利用这个反应可制备多羟基化合物。如
O O
碱催化
HO CH2 O HO CH2 C C H HO CH2
(亲核试剂)
CH2 C O + CH2 C O C R O O R O
CH2 R
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10.3 羧酸及其衍生物的缩合
H Ar C + O H
+H
H CH R C CH C O C O O CH2 R CH2 R R CH2 C OH O
消除脱水 亲核加成
Ar
C O
CH R C R
C O C O O
CH2 R CH2 R
H C H + CH3 C H
HO CH2 O HO CH2 C HO CH2
O
(Cannizzaro反应)
HO CH2 C CH2 OH + HCOONa HO CH2
季戊四醇
C H + H C H + NaOH
HO CH2
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7.2 醛醇缩合反应 10.2 醛醇缩合反应
• •
5．醛的歧化 (Cannizzaro反应)
10.1.1 脂链上亚甲基和甲
基上的氢的酸性
脂链中亚甲基和甲基上有较 强的吸电子基时，这个亚甲 基或甲基上的氢一般都表现
O C CH2
O C OC2H5
出一定的酸性，pKa越小， 表明酸性越强。
O CH3 C NH2
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10.1 概 述
•
各种吸电子基的吸电子能力越强，则 α - 甲基上氢的酸性越强。 吸电子基对α -甲基上氢的酸性活化顺序为：
O NO2 ＞ C R ＞ O C OR ＞ C N ＞ O C NH2
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在亚甲基上连有两个吸电基时，亚甲基上的氢原子的酸性明显增 加。
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10.2 醛醇缩合反应
• • •
含有活泼氢的醛或酮在碱或酸的催化下生成β -羟基酮的反应称为Aldol缩合反 应，即醛醇缩合反应，包括醛-醛缩合、酮-酮缩合、醛-酮交叉缩合三大类。 10.2.1催化剂 一般采用碱催化剂。最常用的碱催化剂是NaOH水溶液，有时也用KOH、K2CO3、 Ba(OH)2、Ca(OH)2以及醇钠和醇铝等。
Ar
C O C O O
Ar
CH
C O C O O
OH R
水解
Ar CH
C R
C OH + O
β-芳基-2-烃基-丙烯酸
羧酸酐是α -氢活性较弱的亚甲基化合物，而羧酸盐催化剂又是弱碱， 所以要求较高的反应温度(150～200℃)。催化剂一般用无水羧羧钠， 但有时钾盐的效果比钠盐好，反应温度快，收率也较高。例如，
Claisen缩合
O
第十章 缩合反应
10.1 概 述
10.2 醛醇缩合反应 10.3 羧酸及其衍生物的缩合
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10.1 概 述
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定义：凡是两个分子互相作 用失去一个小分子，生成一 个较大分子的反应，以及两
化合物类型
CH3 Y
pKa 10
化合物类型
X CH2 Y
pKa 9 9 10. 7 11 13
CH3 NO2
17
O N C CH2 C OC2H5
但是有时也可以质子酸催化，如：
O CH3CH2 OH CH3CH C CH3
HCl催化 烯醇化
OH CH3CH C CH3 O C CH3
脱水缩合
O
CH3
C CH3 + H C
CH3CH
C CH3
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10.3 羧酸及其衍生物的缩合
•
一个酯基对α -氢的活化作用比一个酮基或一个醛基对α -氢的活化作 用低。但是，若亚甲基上除了连一个酯基外，还连另一个吸电子基时， 则亚甲基上的氢的酸性明显增强，在碱性条件下，这个α -氢比酮基或 醛基的α -氢更易脱质子形成碳负离子，然后再与酮、醛、羧酸酯、羧 酰胺、腈或卤烷等发生缩合反应。
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10.3 羧酸及其衍生物的缩合
• •
10.3.4 酮酯Claisen缩合 若酯没有α-氢，或者酯α-氢比酮的α-氢的酸性低，则强碱性催化剂优先 使酮脱质子形成碳负离子，然后与酯的羰基碳原子发生亲核加成反应 和脱烷氧基负离子反应而生成β-二羰基化合物。如：
O O O CH3 C CH3 + C2H5O C C OC2H5 CH3ONa
碱催化
OH CH3 C CH3
O CH2 C O CH2CH3
CH3 C CH3
CH C
CH2CH3
催化加氢
CH3 CH CH3
CH2 C
CH2CH3
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7.2 醛醇缩合反应 10.2 醛醇缩合反应
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10.2.5 醛酮缩合 醛酮交叉缩合既可以得到β -羟基醛，又可以得到β -羟基酮，不易得 到单一产物，因此主产物的收率都不太高，如：
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10.3.1 Perkin反应
Perkin反应是指脂肪族的酸酐在相应的脂肪酸的碱金属盐的催化作用 下与芳醛（或不含α -氢的脂醛）进行缩合生成β -芳基丙烯酸类化合
物的反应。这也是一个亲核加成反应，其反应历程如下：
CH2 C ONa R O
CH2 R
氢转移
离解
CH2 C O R
R
+ Na
O
CH2 C OH + O CH R C O C O O
无α -氢的醛，如甲醛、2,2-二甲基丙醛、苯甲醛和呋喃醛等，在碱的 催化下，可以发生歧化反应，生成等摩尔的羧酸和醇。其反应历程是 一分子醛作为氢供给体，被氧化成羧酸，另一分子醛则作为氢受体， 被还原成醇，如甲醛与甲醛分子间：
O R C H + OH
δ 亲核加成
OH R C H O
OH
O
R C H + R C H δ + O
H 脱水缩合 C O + C H H C OCH3 乙酸-哌啶催化 O
乙酰乙酸乙酯
•
O C CH3
O C CH3 CH C Cl Cl C OCH3 O
Cl Cl
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10.3 羧酸及其衍生物的缩合
•
丙二酸在吡啶介质中在哌啶催化下与醛脱水缩合时，还同时发生脱羧 反应生成β -取代丙烯酸。如：
CH3O CH3O C O + H H H C C OC2H5 O O C OC2H5
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10.2.2反应历程
以乙醛为例：
O CH3 C H + OH
δ 脱质子 (快)
O CH2 C H + H2O
碳负离子
O
O
CH3 C H + CH2 C H
δ +
亲核加成 (慢)
加质子
O CH3 CH
OH CH3 CH
3-羟基丁醛
O CH2 C H
O CH2 C H + OH
O CH3 CH
O CH2 C H + H2O
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7.2 醛醇缩合反应 10.2 醛醇缩合反应
• •
2．不对称酮的交叉缩合 含有α -氢的不对称酮，特别是两个不同结构的不对称酮在碱性催化剂 存在下可发生交叉缩合反应，它可能生成四种产物，但是通过可逆平 衡可以主要生成一种产物。如：
O CH3 C CH3
消除脱水
O + CH3 C O CH2CH3
O CH3 C H + CH3
O
消除脱水
O CH2 C H CH2
H2/Ni
OH CH3
O CH3 CH2 CH C H CH3 CH2
O CH2
CH3 CH CH C H
CH3 CH C C H CH3 CH2
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10.2 醛醇缩合反应
• •
3．芳醛与脂醛的交叉缩合 芳醛本身没有α -氢，不能生成碳负离子，它不能自身缩合，但可与含α -氢的 脂醛发生交叉缩合，如苯甲醛与乙醛作用可生成肉桂醛——一种合成香料：
10.2.3 醛醛缩合
1．同种醛分子的自身缩合
O O 2 CH3 C H
O CH3 CH2 CH2 C H +
H2/Ni
+ OH
O CH3
CH2 O CH2 C H
20%NaOH催化 80~130。 C
CH3 CH3
CH
CH C H
CH2 CH2 C H OH CH2 CH2 CH2
O CH2 CH2 CH C CH3 CH2 C H
O O CH2 O C OC2H5
C N
个分子通过加成作用生成一 个较大分子的反应都称为缩 合反应。
O CH3 C H O CH3 C C6H5 O CH3 C CH3 O CH3 C OC2H5
CH3 C N
约25 约25
C2H5O
19 20 约24
百度文库
CH3 O CH3
N
C
C
CH3
• •
C CH2
C CH2
CH3
CH3
OH CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 CH3 CH2
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10.2 醛醇缩合反应
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2．不同种醛分子间的交叉缩合
不同种醛分子间在碱催化下的交叉缩合，一般是α -碳原子上含活性氢 较少(即取代基较多)的醛生成碳负离子，然后与α -碳原子上含氢较多 的醛的羰基碳原子发生亲核加成反应。如丁醛和乙醛通过交叉缩合、 消除脱水、加氢还原主要得到2-乙基丁醛：
CH3 CH3 CH CH2 CH3
消除脱水
O
O CH3 O CH CH C CH3
CH3
碱催化
OH CH
O CH C CH3 O CH3
C H + CH3 C
CH3 CH CH2 CH3
CH3 CH CH2
催化加氢
CH3 CH CH2 CH2 CH2 C
•
•
碱催化时，醛酮交叉缩合是先按亲核加成反应历程生成β -羟基酮，然 后再发生分子内的消除脱水反应而生成α ,β -烯醛或α ,β -烯酮。
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• •
10.3.2 Knoevenagel反应
是指含有强活泼亚甲基的化合物在碱的催化作用下，脱质子以碳负离 子亲核试剂的形式与醛或酮羰基碳原子发生亲核加成-消除脱水反应， 生成α,β-不饱和化合物的反应。
R1 R
2
C O+
H H C
X Y
脱水缩合 碱催化
R1 R
2
X C C Y + H2O
•
R1代表烷基或芳基，R2代表烷基、芳基或氢；X，Y代表吸电子基。
氢转移,亲核加成
OH O
H O
ONa O
H OH
R C + R C H
R C + R C H
•
Cannizzaro反应也可发生在两个不同的没有α-氢的醛分子间，当其中之 一为甲醛时，总是甲醛被氧化，而另一醛被还原成醇。
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7.2 醛醇缩合反应 10.2 醛醇缩合反应
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10.2.4 酮酮缩合
CH3O
脱水缩合脱羧 哌啶催化
CH3O Cl Cl
CH
CH COOH
+ H2O + CO2
乙酰乙酸乙酯
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该反应称为Knoevenagel-Doebner反应。用该反应制备取代肉桂酸的优 点是：可适用于与有各种取代基的芳醛或脂醛的缩合，反应条件温和、 时间短、收率高、产品质量好。但丙二酸价格比乙酐贵得多。